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課程綱要
水皰病之病理學探討
水皰形成的致病機轉
天皰瘡
類天 皰 瘡
水皰病之病理學探討
水皰 (blister)定義: 表皮內
(intraepithelial)或表皮下
(subepithelial)充滿液體的空
腔,液體包含組織液、血漿、
和不同的發炎細胞。
空腔
空腔
水皰形成的致病機轉
1.海綿狀形成 (spongiosis)
2.脊層鬆解 (acantholysis)
3.細胞溶解 (cytolysis)
4.網狀變性 (reticular degeneration)
5.基底細胞膜區破壞 (basement
membrane zone destruction)
1. 海綿狀形成 (spongiosis)
表皮內細胞間水腫
(intercellular
edema),使細胞之
間堆積著細胞外液,
使得角質細胞
(keratinocyte) 分隔,
間僑小體
(desmosome) 分離,
形成水皰。
2. 脊層鬆解(acantholysis)
角質細胞之間的鍵結能力喪
失。
角質細胞呈圓形,細胞質濃
縮,細胞核大,染色質致密,
核仁明顯。
Early
Acantholytic cells
Single cells
Clusters
Late
3. 細胞溶解(cytolysis)
細胞本身產生之
破壞,正常的表
皮可因外在的刺
激 (如磨擦或熱
力) 而造成角質
細胞損壞 (如被
熱水燙傷)。
4. 網狀變性 (reticular degeneration)
細胞內水腫 (intracellular edema),形成
汽球樣變性 (ballooning degeneration) 。
角質細胞產生次發性裂解,
但病變細胞與正常細胞間
的間橋小體依然緊密地
連接,形成不規則的
網狀結構。
5﹒基底細胞膜區破壞 (basement
membrane zone destruction)
此區域的病變包括:
基底層角質細胞,
透明板層 (lamina
lucida),緻密板層
(lamina densa),
主要組成為第IV型
膠質纖維蛋白,及
板下緻密區
(sublamina dense
zone) 。
Desmosome
Hemidesmosome
Lamina
lucida
Lamina densa
Type IV
collagen
天 皰 瘡 (pemphigus)
嚴重的急性或慢性自體免疫水皰疾病,分
佈於世界各地,其病因不明。
組織病理特徵: 皮膚表皮棘層細胞鬆解
(acantholysis)。
不接受治療,死亡率
高達70%左右。
發生的年齡層為
40至60歲左右,
男女比例大致相同。
天 皰 瘡 (pemphigus)
五型:
(1) 尋常性天皰瘡 (pemphigus vulgaris)
/增殖性天皰瘡 (pemphigus vegetans)
(2) 葉狀天皰瘡 (pemphieus foliaceus)
/紅斑性天皰瘡(pemphigus erythematosus)
(3) 藥物引起天皰瘡 (drug-induced pemphigus)
(4) IgA天皰瘡 (IgA-pemphigus)
(5) 伴腫瘤天皰瘡 (paraneoplastic pemphigus)
1.尋常性天皰瘡 (pemphigus vulgaris)
好發部位: 臉部、頭部、
前胸及腹部。
開始為單獨少數的水皰,
呈現紅色斑塊、靡爛甚
至結痂。
常見口腔黏膜病灶,伴
隨疼痛感。
Nikolsky sign: 正常皮
膚上磨擦或加壓造成表
皮的滑脫、剝離而形。
1.尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris)
1964年Beutner & Jordon在
病人血清中發現IgG抗體附著
於上皮細胞間質,常併有其他
自體免疫疾病,相信天皰瘡是
一自體免疫疾病。
間接免疫螢光染色 (indirect
immunofluorescent
staining, IF),測出血清中的
抗體。
直接免疫螢光抗體染色 (DIF),
病人皮膚或口腔黏膜切片中發
現表皮組織內有對抗上皮細胞
間質的抗體IgG及補體C3 。
Steric
hindrance
1. 尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris)
天皰瘡抗原:
130Kd肝糖蛋白
與血小板溶素球
蛋白結合於細胞
與細胞間的胞橋
小體,分子量也
有 50,68及210
Kd等。
天皰瘡抗體: 抗細胞間質抗
體 (anti-intercellular
substance antibody)為
IgG抗體。
1. 尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris)
其他疾病: 類天皰瘡,紅色髮癬菌感
染,藥物疹,燒燙傷、紅斑性狼瘡
及重症肌無力等病人血清中也可測
到此種抗體,稱似天皰瘡抗體,可
能是受物理性或化學性傷害所激發
出的暫時現象,不具致病性。
IgG可由母體傳至胎兒,臨床上偶見
垂直感染的病例。
1. 尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris)
抗體價效高低不能預測疾病的活動性,不能作
為調劑藥物劑量的指標,更不代表治療效果與
預後的好壞。
組織病理: 表皮內棘層細胞鬆解,產生細胞間
水腫,棘細胞立即分解,細胞間橋斷裂產生間
隙,形成水皰。
表皮層
水皰上層為表皮層,
以下則為基底細胞層。
發炎反應輕微,僅見少
數嗜伊紅球及漿細胞。
基底細胞層
1. 尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris)
治療以類固醇為主,1969年後免疫抑制劑
如methotrexate、azathioprine及
cyclophosphamide等陸續被引用。
由於副作用大,又是致癌物質,祇有在緩
解期單獨使用或與類固醇併用。
1973年Penney用金劑治療,效果不錯。
自1978、1979年血漿減除術漸受重視,尤
其對類固醇反應不佳的病人頗有幫助。
1. 尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris)
死因: 水份、電解質失衡、蛋白質流失
及繼發性感染。
類固醇的使用降低了死亡率,其副作用
及繼發性感染也是死亡主因。皮膚、胸
腔或敗血症均為其感染來源,最常見的
菌種為金黃色葡萄球菌,感染與類固醇
用量及時間有關。
1. 增殖性天皰瘡(pemphigus vegetans)
尋常性天皰瘡的一種變體 (variant) (5%)。
特點: 水皰及膿皰破裂後長出一些疣狀的增
殖體。
Neumann及Hallopeau
二亞型:
前者自水皰長出,
好發部位與尋常性天皰瘡
同,為大小不一的水皰,
病程較為良性。
後者破裂痊癒形成症狀增殖物,伴隨惡臭。
1. 增殖性天皰瘡(pemphigus vegetans)
二者皆好發於口
鼻、粘膜及皮膚
皺摺部位。
可見續發性感染,
病程與尋常性天
皰瘡相近,但緩
解期較長。
1. 增殖性天皰瘡(pemphigus vegetans)
組織病理: 表皮層內有許多
嗜伊紅性白血球膿瘍及基
底細胞層上棘層鬆解。
直接免疫螢光反應: 細胞間
質抗體IgG及C3在細胞間
質沈積。
治療: 與天皰瘡相似,對類
固醇反應良好,預後佳。
2. 葉狀天皰瘡(pemphigus foliaceus)
為許多易碎的水皰聚集,乾燥後成為葉狀的落
屑或痂皮,散佈於全身各處。
Nikolsky sign: 陽性,與尋常性天皰瘡不同的
是口腔黏膜病灶較少發生。
病因: 胞橋小體是由160Kd肝糖蛋白所組成,
由於密度與分子量之差異,所以裂解平面與尋
常性天皰瘡有所不同。
抗原: 主要在軀幹上部,
少表現於口腔黏膜
、頭皮等部位。
2. 葉狀天皰瘡(pemphigus foliaceus)
組織病理: (a) 嗜伊紅性海綿層水腫,(b) 角質層下
的水皰及棘層分解角質細胞,(c) 角質層下水皰伴隨
角化不良的顆粒角質細胞。
治療: 與尋常性天皰瘡大致相同, 預後較尋常性天
皰瘡為佳。
2. 紅斑性天皰瘡(pemphigus
erythematosus)
較罕見,為葉狀天皰瘡之變體 (variant),
佔所有天皰瘡病例的7~8%。
1962年由Dr. Senear及Usher二人首先提
出,又稱Senear-Usher syndrome。
特徵: 合併天皰瘡及紅斑性狼瘡雙重病灶。
女性比例略高,年齡約在15~85歲間。
2. 紅斑性天皰瘡(pemphigus
erythematosus)
臨床: 皮膚病灶主要侵犯臉部
及軀幹上半身、四肢及頭頂
次之,偶有報告於黏膜上皮
咽喉處。
面部病灶: 似紅斑性狼瘡或脂
漏性皮膚炎,好發
於兩側臉頰或
額頭處。
2. 紅斑性天皰瘡(pemphigus
erythematosus)
軀幹病灶: 呈現鬆散
易破水皰,表皮略顯
靡爛,癒後可留色素
沉著,有少許或強烈
搔癢感。
 致病機轉:
(a)合併紅斑性狼瘡:有些紅斑性天 皰瘡病患
合併真正紅斑性狼瘡 (b)合併其他自體免疫疾
病: 如胸腺腫瘤及重症肌無力。(c)合併惡性腫
瘤: 如支氣管肺癌。
2. 紅斑性天皰瘡(pemphigus
erythematosus)
免疫學檢查: 直接免疫螢光檢查可在表皮細
胞間質發現lgG沈積,IgM沈積於表皮真皮
交界。自體抗體沈積於表皮真皮交界處之
變化則類似紅斑性狼瘡。
直接免疫螢光檢查
間接免疫螢光檢查
2. 紅斑性天皰瘡(pemphigus
erythematosus)
組織病理: 與葉狀天皰瘡變化類似,為上皮顆粒
層出現細胞鬆解剝離現象。
治療: 單獨用腎上腺類脂醇或合併免疫抑制劑等,
注意副作用(腸胃道潰瘍、血管阻塞及感染)。
2. 紅斑性天皰瘡(pemphigus
erythematosus)
3. 藥物引起天皰瘡(drug-induced
pemphigus)
某些藥物可引起棘層鬆解卻無法產生抗體,
常見有1. penicillamin及2. capatopril。
penicillamine上的sulhydryl (SH) group改
變表皮細胞間質抗原結構,產生自體抗體。
3. 藥物引起天皰瘡(drug-induced
pemphigus)
免疫螢光反應在DIF有90%呈現陽性反應。
血清間接免疫螢光: 顯示上皮細胞間質約有
70%IgG沈積。
組織病理: 早期為非特異性
,成熟的病灶與葉狀天皰瘡、
尋常性天皰瘡相似,其中
較明顯的則為
嗜伊紅性海綿層水腫。
4. IgA天皰瘡(lgA-pemphigus)
組織病理檢查:
二種型式:
(a) 一為角層下膿胞
性皮膚症疾病。
a
(b) 另一為上皮內膿
皰疹。
b
4. IgA天皰瘡(lgA-pemphigus)
發病年齡: 中年或較大年齡常見。
臨床: 與葉狀天皰瘡類似,為易碎水皰、
膿皰並具搔癢感,常見環狀排列。
4. IgA天皰瘡(lgA-pemphigus)
免疫螢光反應DIF:
於上皮細胞間質為IgA沈 積。
直接免疫螢光檢查
間接免疫螢光檢查
4. IgA天皰瘡(lgA-pemphigus)
5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic
pemphigus)
臨床:
下唇的痛感,
口腔潰瘍,可伴
隨著全身多形的
水皰
或苔癬樣丘疹。
5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic
pemphigus)
潛在的惡性疾病: 淋巴癌、胸腺腫瘤或
惡性血液疾病,表皮病灶與紅斑性狼
瘡、多形性紅斑類似,最後發展成水
皰。
病程: 不易治療,病人多死於皮膚疾病。
5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic
pemphigus)
組織病理:
(a) 基底上層棘層鬆解與尋常
性天皰瘡相似。
a
(b) 在表皮真皮界面
形成空泡狀的
類扁平苔癬樣發炎
反應。
空泡狀
扁平苔癬樣發炎
b
5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic
pemphigus)
免疫螢光反應DIF:
(a) 上皮細胞表面為
IgG陽性反應。
(b) 在上皮真皮交界
面發現補體顆粒狀
沈積,主要為IgG 。
(c) 補體呈線狀沈積,
為lgG及IgM。
a
b
c
5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus)
5 diagnostic criteria :
1. Painful mucosal ulcerations and blisters and a
polymorphous skin eruption, with papular lesions
progressing to blisters and erosive lesions affecting
the trunk, extremities, palms, and soles, in the context
of an occult or confirmed underlying neoplasm.
2. Histologic findings of vacuolar interface change,
keratinocyte necrosis, and intraepidermal acantholysis.
3. Deposition of IgG and C3 in the epidermal
intercellular spaces, and granular-linear complement
deposition along the epidermal basement membrane
zone on direct immunofluorescence
5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus)
5 diagnostic criteria (continue):
4. Serum autoantibodies that bind not only to
the cell surfaces of skin and mucosa in a
pattern typical of pemphigus, but also to
simple, columnar, and transitional epithelia.
5. Serum autoantibodies that recognize
epidermal antigens of 250, 230, 210, and 190
kd by immunochemical techniques such as
immunoprecipitation.
5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus)
Neoplasia-induced pemphigus :
Major criteria:
1. Polymorphous mucocutaneous
eruption
2. Concurrent internal neoplasia
3. Characteristic serum
immunoprecipitation findings
5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus)
Minor criteria:
1. Positive cytoplasmic staining of rat bladder
epithelium by indirect immunofluorescence
2. Intercellular and basement membrane zone
immunoreactants on direct
immunofluorescence of perilesional tissue
3. Acantholysis in biopsy specimen from at
least one anatomic site of involvement
Patients considered to have neoplasia-induced
pemphigus if all 3 major or 2 major and 2 or more
minor criteria are met.
5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus)
類天皰瘡(pemphigoid)
表皮下的水皰性皮膚/口腔黏
膜疾病,常出現在老年人。
良性黏膜類天皰瘡
(benign mucous
membrane pemphigoid,
BMMP)
Severe conjunctivitis. Medially early
corneal scarring is evident and small
keratotic scar is present lateral to iris
水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid)
免疫病理檢查: 表皮基底膜
帶(epidermal basement
membrane zone)有C3和
IgG的沈澱。
大多數病例不侵犯粘膜,少
數在口腔粘膜出現水皰或靡
爛。
水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid)
Lever: 區分此病和天皰瘡(pemphigus),
因為在當時(1953)尋常性天皰瘡
(pemphigus vulgaris)通常會致命,而類
天皰瘡有相當好的預後。
流行病學
主要是老年疾病,多發生在六十歲以上,
極少出現在孩童。無種族、人種、或性別
差異。
水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid)
致病因和病理機轉
電子顯微鏡: 水皰發生在基底細
胞膜和緻密層(lamina densa)
之間的透明層(lamina lucida),
導致錨絲(anchoring filament)
和半胞橋小體
(hemidesmosome)的喪失。
後續研究更精確顯示是
在半胞橋小體。
水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid)
免疫病理學
(a) 直接免疫螢光: 表皮基底層有免疫反應物沈澱(C3、
IgG).偶而可發現IgD、IgE、或IgA與IgG一起沈澱
在基底膜。
(b) 間接免疫螢光:
70%-80%的病例血液中
有可與正常鱗狀上皮基
底膜結合的IgG,
效價和疾病程度或
活動力 無關。
IgG
C3
Collagen
type IV
水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid)
病理生理學
(a) 抗體與類天皰瘡抗
原的結合,然後活化
補體,形成白血球趨
化性作用和肥胖細胞
(mast cell)去顆粒作
用。
(b) 肥胖細胞的產物造
成嗜伊紅性球的趨化
作用。
(c) 白血球和肥胖細胞
的蛋白質分解鋂造成
表皮與真皮的分離。
水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid)
臨床表現
(a) 皮膚表現: 大而緊的水皰
,最常出現在下腹、
大腿內側或前側,以及
前屈側,或任何皮膚部位。
(b) 水皰內多為澄清液體,但可為出血性。
水皰破裂後,表皮癒合良好,不形成瘢痕,
通常很癢。
水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid)
(c) 初期: 明顯的紅斑,可能以蕁麻疹的形式表現。
紅斑也可呈現葡行狀合併周圍水皰,範圍廣泛。
後期:從中心開始消退,伴隨色素沈著。
(d) 粘膜病灶: 10-35%的病例,
多局限在口腔,尤其是頰粘膜
,可見完整水皰,但多見靡爛
,不結疤且不廣泛,多不侵犯
唇紅緣。
(e) 病灶有時呈現局部性:
多見於小腿; 可進行為全身性,
也可持續多年之局限性。
水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid)
誘發因素
(a) 多數為散發性,無明顯誘發因素,有些
報告提到紫外線一中波紫外線或長波紫外
線合併psoralen是可能的誘發因素。
實驗室異常
(a) 約一半的病例有血清IgE升高,程度和
lgG的效價成正比,和搔癢感成正比。
(b) 約一半的病例血中嗜伊紅性球也增加,
和血清lgG的效價無關。
水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid)
相關疾病:
(a) 類天皰瘡和扁平苔癬共存,稱為lichen
planus pemphigoides。表現出這兩種疾病的臨
床、組織變化和免疫病理的表現。因扁平苔癬的
T淋巴球浸潤破壞基底膜,導致抗基底膜自體抗
體的產生。
(b) 有報告提到類天皰瘡
和一些其它自體免疫疾病
(包括天皰瘡)合併發生。
(c) 乾癬在類天皰瘡病患
的發生率有些微的增加。
T淋巴球浸潤
水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid)
病理學
(a) 早期小水皰切片檢查是最可確定診斷的步驟。
(b) 為表皮小水皰,無表皮壞死,合併淋巴球,
組織球和嗜伊紅性球組成的表淺真皮浸潤,浸潤
的程度不一,但均有嗜伊紅性球存在。
水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid)
(c) 中性球亦可在浸潤中發現,不會形成乳頭
層微小膿瘍(microabscess),也可在表皮真
皮間出現嗜伊紅性球的去顆粒作用而產生基底
細胞脫離。
(d) 嗜伊紅性球海綿
層水腫是常見的原因。
水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid)
治療和預後
(a) 不治療亦多為自限性疾病,持續數月至
數年不等。
(b) 有報告提到在使用類固醇治療前30個病
例中,有8個病例在15個月的病程(由3到38
個月不等)後自動緩解,預後良好。有8個病
例(大於65歲)是死於類天皰瘡,而小於65歲
的16個病例無一死亡。對老年人而言,類
天皰瘡可算是致命性疾病。
水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid)
(c) 一半接受治療的病例,在2年半至6年間進入
緩解,有的病程可長至10年以上。
(d) 單獨口服類固醇或合併azathioprine治療,
即使是嚴重廣泛的病情亦可見臨床緩解以及間
接免疫螢光檢查轉為陰性。
(e) 局限性類天皰瘡單獨給予局部類固醇即可。
(f) 廣泛的病例則需口服類固醇。
水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid)
(g) 老年人給予類固醇的副作用: 骨質疏鬆、
糖尿病和免疫抑制等,可能特別嚴重。
兩點極為重要:
1. 減少類固醇的治療劑量和期限。
2. 早期或儘快減量為隔日療法。免疫抑制劑,
如azathioprine (較少使用
cyclophosphamide)也常用來達到減少類固
醇用量的目標。
水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid)
(h) 靜脈注射甲基類固醇作高劑量單一注射
治療成功控制水皰的產生。
(i) Sulfone可對少數病例有效。有報告提到
dapsone或sulfayridin可控制15至44%的
病例。
(j) 少數病例有效的治療包括tetracycline和
niacinamide,chlorambucil和血漿去除
術(plasmapheresis)。

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