Fisiopatología DM2

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FISIOPATOLOGÍA
DM2
MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS
RI
FALLA DE
CÉLULA
BETA
CARGA GENÉTICA
DEFICIENCIA DE
INCRETINAS
CONTRARREGULACIÓN
PARADÓJICA
AMILOIDE
FACTOR
AMBIENTAL
1
RESISTENCIA A LA INSULINA Y
FALLA DE CÉLULA BETA
SECRECIÓN INSULÍNICA BIFÁSICA NORMAL
Secreción de insulina
Fase temprana de secreción
insulínica
Segunda fase de
secreción insulínica
Concentración
de insulina
basal
SECRECIÓN INSULÍNICA NORMAL
Basal: Las células beta
secretan pequeñas
cantidades de insulina
durante el día.
Bolo: Con las comidas, se
libera rápidamente insulina,
en respuesta al alimento.
Insulina en bolo
Insulina Basal
Alimento
Alimento
Alimento
CONCEPTO DE “RESISTENCIA” HORMONAL
Necesidad de MAYORES concentraciones de una hormona para lograr
el MISMO efecto
En términos de
farmacología
TOLERANCIA
TAQUIFILAXIA
Herencia
Diabetes mellitus
 Triglicéridos
 AGL
Sedentarismo
 Leptina
¿Resistina?
RESISTENCIA
A LA
INSULINA
Dislipidemia
 FNT- 
Disfunción endotelial
Obesidad central
Ovarios poliquísticos
ATEROESCLEROSIS
Hipertensión arterial
Resistencia a la Insulina
Riesgo Genético
Falla de célula beta = Defecto Secretor
Riesgo Genético
EFECTO DE LOS AGL EN SENSIBILIDAD
A LA INSULINA (CICLO DE RANDLE)
INSULINA
GLUCOSA
GLUT4
Glucosa
HKII
ATP
PI3
K
G6P
<
G1P
F6P
Citrato
AcCoA
IRS
1
Piruvato
FA + CoA
Glucógeno
EFECTO DE LOS AGL EN SENSIBILIDAD
A LA INSULINA (CICLO DE RANDLE)
INSULINA
GLUCOSA
GLUT4
Glucosa
HKII
ATP
PI3
K
G6P
<
G1P
F6P
Citrato
AcCoA
IRS
1
Piruvato
FA + CoA
Glucógeno
HISTORIA NATURAL
DE LA DIABETES
MELLITUS
100
75
% función
de la célula 
Hiperglucemia
50
Diabetes tipo 2
postprandial
IGT
25
DM 2 I
Fase II de
la DM 2
0
-12 -10
-6
-2
0
2
6
10
Años del Diagnóstico
Lebovitz H, Diabetes Review 1999.
14
AGOTAMIENTO DE LA CÉLULA BETA
POR QUÉ SE AGOTA LA CÉLULA BETA?
Equilibrio
APOPTOSIS
REGENERACIÓN
Endotelio Ductal
(Páncreas Exócrino)
POR QUÉ SE AGOTA LA CÉLULA BETA?
GLUCOTOXICIDAD
• Aumentos fisiológicos
CRÓNICOS en las
concentraciones de glucosa
abaten la síntesis de insulina
hasta en 75%
• In Vitro  células beta
expuestas a glucosas altas,
alteran la transcripción del gen
de la insulina
LIPOTOXICIDAD
• Exposición AGUDA a
elevaciones fisiológicas de
AGL  mejoran síntesis de
Insulina
• Exposición CRÓNICA
↑ Síntesis de Ceramidas
↑ Citocinas Inflamatorias
↑ APOPTOSIS
Secreción Insulínica (pmol/min)
PATRONES DE SECRECIÓN INSULÍNICA EN PACIENTES
DIABÉTICOS Y EN INDIVIDUOS SANOS
800
Individuos Sanos
700
Pacientes con DM
600
500
400
300
200
100
6am
10am
2pm
6pm
10pm
2am
6am
Polonsky KS y col N Eng J Med 1996; 334:777
Historia natural de la diabetes de tipo
2: una enfermedad progresiva
Normal
IGT
Diabetes de tipo 2
10–15 años
Resistencia
a la insulina
Secreción
de insulina
Glucosa
posprandial
Glucosa
en ayuno
Resistencia aumentada a la insulina
Hiperinsulinemia,
luego falla de
células 
Tolerancia anormal
a la glucosa
Hiperglucemia
Adaptado del International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.
2
DEFICIENCIA DE INCRETINAS Y
CONTRAREGULACIÓN
PARADÓJICA
EFECTO INCRETINA
1902 – 1906 Primera hipótesis comprobada en perros (Moore)
1920’s – Se introduce el término “Incretina” (Zunz & Labarre)
1964 – “Efecto Incretina” descrito en Lancet
INCRETINAS: HORMONAS GASTROINTESTINALES
QUE INCREMENTAN LA SECRECIÓN DE INSULINA
Células L
(ILEON+ colon)
Proglucagon
Células K
(yeyuno)
ProGIP
GLP-1 [7-37]
GLP-1 [7-36NH2]
GIP [1-42]
4
Saciedad
2
HIGADO
3
GLUCAGON
Retraso
vaciamiento
ESTOMAGO
gástrico
PÁNCREAS
COLON
GLP-1
GLP-1
GLP-1
CÉLULAS
L
CÉLULAS
L
CÉLULAS
L
1
INSULINA
LA CÉLULA β: SECRECIÓN DE INSULINA
GLUCOSA
GLUT 2
Glucoquinasa
Glucosa-6-fosfato
CROMOSOMA
11
Piruvato
Pre-proinsulina
NÚCLEO
90%
músculo
Sulfo-oxidación
Proinsulina
↑ ATP / ↓ ADP
MITOCONDRIA
Peptido C
Zn
10%
Hígado y
grasa
Insulina
Ca2+
ATP
K+
adenilato-ciclasa
AMPc
40-50 U / día
Proteína G
RECEPTOR
GLP-1
DPP-4
60 – 90 seg
Morimoto S. Mecanismos moleculares que intervienen en la regulación de la síntesis de insulina por glucosa. Rev Hosp. Gral Dr M Gea
Gonzalez 2000; 3(3):118-120.
PRIMEROS DATOS…….



PNAS | May 15, 1987 | vol.
84 | no. 10 | 3434-3438
Copyright © 1987 by the
National Academy of Sciences
Glucagon-Like Peptide I
Stimulates Insulin Gene
Expression and Increases
Cyclic AMP Levels in a
Rat Islet Cell Line
Daniel J. Drucker,
Jacques Philippe,
Svetlana Mojsov, William
L. Chick, and Joel F.
Habener
LAS CONCENTRACIONES POSPRANDIALES DE
GLP-1 SE VEN REDUCIDOS EN PACIENTES CON
DIABETES TIPO 2
Tolerancia Normal a la Glucosa
Tolerancia Alterada a la Glucosa
Diabetes Tipo 2
Alimento
GLP-1 (pmol/L)
20
* * * *
*
*
15
*
10
5
0
0
60
120
180
240
Tiempo (min)
Media ± EE; N = 102; *p<0,05 entre los grupos de DMT2 y TNG.
Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. Copyright 2001. The Endocrine Society ©..
3
DEPÓSITOS DE AMILOIDE
•Ehrlich 1961  depósitos
hialinos de amiloide en islotes
en DM2
•1987 se descubrió que dicho
amiolide estaba formado por
amilina ó PPAI
AMILOIDE
Pérdida de masa celular
•ALZHEIMER
•PARKINSON
•ELA
•ENCEFALOPATÍA POR PRIONES
•HUNTINGTON
Endoc Rev 2008; 29(3): 303-316
PROTEÍNAS AMIOLIDOGÉNICAS
FIBRILLAS EXTRACELULARES
OLIGÓMEROS TÓXICOS
AMILINA
Proteína de 37 aa cosecretada
con Insulina
Acción parácrina  Inhibe
secreción de insulina
HIPERINSULINEMIA
RELACIONADA A
RESISTENCIA A LA INSULINA
Su citotoxicidad depende de
su
tendencia
a
formar
oligómeros
Inducción
de
proapaptóticos
factores
SOBRECARGA DE
TRABAJO DEL RE
DM 2
•Enfermedad compleja en mecanismos fisiopatológicos
•Enfermedad multifactorial
•Enfermedad poligénica
•Demanda conocimiento de la función normal de la célula beta
•El mejor conocimiento de los procesos que llevan al desarrollo de DM2,
nos hará tomar mejores decisiones terapéuticas

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