临床试验的安全性评价 - 贵阳医学院附属医院药物临床试验机构

Report
试验步骤
总结、资料保存
质量保证
不良事件管理
药物和标本管理
文件管理
监查员访视
入组和随访
试验启动
伦理委员会审核、签订协议书
研究者会议
方案设计
前期准备
临床试验的安全性评价
贵阳医学院附属医院
药物临床试验机构办公室
何艳


医学的进步是以研究为基础的,这些研
究在一定程度上最终有赖于以人作为受
试者的试验。
——《赫尔辛基宣言》
临床试验的安全性保障,核心为受试者
的安全保障
主要内容




临床试验的安全性保障
不良事件及严重不良事件
特殊的SAE
常见问题与操作指引
临床试验安全性保障
—各方的职责
IEC
Patient
Investigator
临床试验的
安全性
Regulatory
Agency
Sponsor
CRO
临床试验安全性保障
—各方的职责

总则
- 所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔

-
辛基宣言》,即公正、尊重人格、力求使受试者最大
程度受益和尽可能避免伤害。
已有的资料足以支持该临床试验
申办者
选择合格的研究中心和研究者
及时将全球有关试验用药物的安全信息递交研究者和
伦委会
受试者损伤给予治疗费用和补偿
临床试验安全性保障
—各方的职责
研究者
-主要研究者对试验充分关注
-严格遵循试验方案
-决定是否让受试者继续留在试验中
-及时记录AE、SAE和药品不良反应,并给予恰当的处理
和随访
 受试者
-自愿签署知情同意书
-可随时、无条件退出临床试验
 伦委会履行了应尽的职责

不良事件和严重不良事件



几个重要概念
AE报告的重要性、报告要点
SAE的报告时限和要求
几个重要概念

药品不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR)
在规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害
而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。
在一种新药或药物新用途的临床试验中,其治疗
剂量尚未确定时,所有有害而非所期望的、与药
物应用有因果关系的的反应,也应视为ADR。
几个重要概念

非预期药物不良反应(Unanticipated
Adverse Drug Reaction,UADR)
指性质和严重程度与相应的试验药物资
料不一致,或者根据药物特性预料不到
的药物不良反应。
几个重要概念


不良事件(Adverse Event,AE)
病人或临床试验受试者接受一种药物后出现的
不良医学事件,但并不一定与治疗有因果关系。
AE的关键点
-不良的医学事件:“不良”、“医学事件”
-签署ICF后发生的:作为临床试验开始的标志
-不一定与试验药物有关

AE包括以下形式
-症状
-体征
-疾病
-实验室检查
不良事件——实验室检查异常

在实验室验单/报告中查找
-如异常,研究者应标明CS或者NCS
-签名,日期
-标为CS的项目应在病历中记录
讨论


判断实验室数据是从医生治病的角度给它判断
有无临床意义,还是从所做的试验判断它有无
临床意义?
举例:当血常规检查中WBC为1万,NE86%,
PLC18万,按结果看考虑有急性炎症,从临床
角度看,有临床意义;但从试验角度看,对试
验无影响,是否为无临床意义的异常?
那些异常值标为CS?




服药后发现的或基线评估时存在,并在
研究开始后加重的有临床意义的异常实
验室检查结果
伴随有临床症状
使试验药物进行了调整
需要改变伴随用药
不良事件不包括:
内、外科检查治疗过程、择期手术(如
内窥镜、拔牙、透析、阑尾切除术)
-除非导致这些检查治疗的情况是不良事件
 无加重的原有疾病或状况
 被研究之疾病或与之相关的症状、体征
(除非比预期的严重)

AE的分类(按发生的严重程度)



严重不良事件(serious adverse events,SAE)
重要不良事件(significant adverse events )
非期望不良事件(unexpected adverse events )
严重不良事件的定义
在任何剂量下导致以下情形的不良事件
 死亡
 危及生命
 入院治疗或住院时间延长
 功能障碍或致残
 受试者后代出现先天异常
 其他医疗上被认为是严重不良事件(由研究者进行
医疗判断)
严重不良事件——1
导致死亡
死亡的原因是SAE
死亡只是结果
如确实不明原因死亡,可在SAE报告以死
亡作为事件—慎用

严重不良事件—2


危及生命
指事件发生期间受试者有死亡的危险,
但不是指假设事件程度再严重一些就可
能导致死亡。
功能障碍或致残
不良事件使受试者事实上或永久地丧失
正常的生活能力
严重不良事件——3




住院治疗
导致住院的不良事件是SAE
留在住院部或急诊病房(通常指至少过夜)的
观察或治疗
例外
在医生办公室或门诊观察室的留观
择期手术
非医疗原因(如报销、福利或疗养)造成的
住院
几个重要概念


重要不良事件(Significiant Adverse Event)
在用药过程中发生的不良事件和血液学或其他
实验室检查明显异常,并且这些不良事件和血
液学或其他实验室检查明显异常必须采取针对
性的医疗措施才能恢复正常.
举例:某心血管药物临床试验中,某受试者服
药后出呕吐症状
若自行缓解——AE
若需停药、并于门诊治疗——重要不良事件
若呕吐不能自已,诊为反流性食道炎,需住院治疗——严重不良事件
几个重要概念


非期望的不良事件
即首次被发现的不良事件
重要性
一个偶发的AE,研究者可能认为与试验
药物无明显关系,当多个受试者出现或
多个试验单位报告这一AE时,就有可能
成为事实上与试验药品有关的证据,即
很可能是非预期的药品不良反应。
AE/SAE
的处理、记录、报告
记录不良事件的重要性




保护受试者的安全
评价药物的安全性
修改试验方案、调整剂量/剂型及停止临
床试验的依据
满足药物注册要求
研究者的责任





及时发现,正确处理
记录所有AE/SAE
在病历和病例报告表(CRF)记载
AE/SAE
尽可能记录诊断而不是症状或体征
评估与研究药物的关系
描述和记录AE的几个要素






AE的医学描述
AE的开始日期、结束日期
与研究药物的关系
是否需要治疗
伴随用药
是否被确认为不可逆的AE
以上内容均需记录在原始病历中!

普通医疗病历记录
患者服药第三天偶有
恶心、呕吐,无特殊处
理后好转。 3天后出现
水样腹泻,4-5次/天,
无发热、腹痛等,自诉
曾进食不洁食物,经口
服黄连素1片,2次/日后
缓解

临床试验病历记录
患者服药第三天偶有
恶心、呕吐,考虑与研
究药物相关,无特殊处
理1天后好转。3天后出
现水样腹泻,4-5次/天,
无发热、腹痛等,自诉
曾进食不洁食物,经口
服黄连素1片,2次/日后
缓解,考虑与研究药物
无关。
与试验药物的相关性





无关
可能无关
可能有关
很可能有关
肯定有关
SFDA-ADR监测中心推荐标准
时序性
开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系
同类反应
所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型
去激发反应
停药或减量后,反应是否减轻或消失
再激发反应
再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应
混杂因素
所怀疑的不良反应是否可用合并用药的作用、病人的临床状
态或其他疗法的影响来解释
药物与ADR的关联性判断
1
2
3
4
5
肯定有
关
+
+
+
+
_
很可能
有关
+
+
+
?
_
可能有
关
+
_
?
?
?
可能无
关
_
_
?
?
?
待评价:需要补充材料才能评价
无法评价:评价的必须材料无法获得
+表示肯定;—表示 否定;?情况不明或难以肯定或否定
AE/SAE
报告、随访时限
收集和随访AE/SAE的时限





从签署知情同意书开始
贯穿整个研究过程
对SAE的随访可能在研究结束时仍继续
其随访延续时间视医疗需要而定
所有相关的不良和严重不良事件都必须随访至




事件得到解决
事件得到控制
事件得到解释
受试者失访
SAE的报告






研究者和申办者的共同职责
首次报告:获知SAE发生的24小时内
定期追踪事件的发展
随访报告:获知SAE随访结果后的24小时内
文件:SAE报告表
报告方式:传真、电话、电子邮件
No time to wait!
处理优于报告
□首次报告 □随访报告
□总结报告
报告类型
报告时
间: 年
日
医疗机构及专业名
称
电话
申报单位名称
电话
月
中文名称:
试验用药品名称
英文名称:
药品注册分类及剂
型
分类:□中药 □化学药 □治疗用生物制品 □预防用生物制品 □
其它
注册分类:
剂型:
临床研究分类
□Ⅰ期
□Ⅱ期
期
□生物等效性试验
受
试
者
基
本
情
况
出生日期:
姓名拼音
缩写:
合并疾病及治疗:□有
1. 疾病:__________
_______________
2. 疾病:__________
_______________
3. 疾病:__________
_______________
□Ⅲ 期
□Ⅳ
临床试验适应症:
□临床验证
性别: □男 □女
身高
(cm):
□无
治疗药物:__________
用法用量:
治疗药物:__________
用法用量:
治疗药物:__________
用法用量:
体重(Kg):
SAE的医学术语(诊
断)
□死亡 ______年___月___日
□导致住院 □延长住院时间 □伤残 □功能障碍
□ 导致先天畸形 □危及生命 □其它
SAE情况
SAE发生时间:
___日
_______年 ___月
研究者获知SAE时间: _______年 ___月___日
对试验用药采取的
措施
□继续用药 □减小剂量 □药物暂停后又恢复 □停用药物
SAE转归
□症状消失(后遗症 □有 □无) □症状持续
SAE与试验药的关
系
□肯定有关 □可能有关
SAE报道情况
国内: □有 □无 □不详;
□可能无关 □肯定无关 □无法判定
国外: □有 □无 □不详
SAE发生及处理的详细情况:
报告单位名称
报告人职务/职称:
报告人签名:
严重不良事件报告表(SAE)
新药临床研究批准文号:
编号:
特殊的SAE—妊娠
妊娠本身并不是AE,但必须随访以确保
婴儿安然无恙
为什么?



评估潜在的出生缺陷(可能的SAE)
法规要求
药品上市后为医生提供药品安全资料
妊娠的报告



时限:在得知受试者或其配偶怀孕后24小时
内
其它伴随AE:除填写妊娠报告表外还应填写
AE/SAE报告表
自发流产属于SAE
安全性评价中常见问题




研究者不重视临床试验中毒性反应:观
察不细致、评价不及时
研究者不熟悉毒性评价标准:评价不准
确
发生毒性反应后研究者不追踪:评价不
系统
不熟悉研究方案中特定的SAE:漏报
我院药物临床试验机构报告
SAE要求



上网查看“药物临床试验AE/SAE的处理、
报告SOP”
上网下载“SAE报告表”
按要求填写好“SAE报告表”交到机构
办公室登记、备案。
受试者发生SAE
决定受试者的处理
双盲试验,揭盲?
停药或减量?
继续服用?
其他医疗处理
通报机构办公室
研究者第一时间
到达现场、做出
判断并通知PI
通报监察员
申办方、组长单位
尽快填写SAE报告表,
上交机构办公室秘
书
我院临床试验伦理委员会
机构办秘书
24小时内
省SFDA(II、III期药品注册处、药品安全监管
处,IV期同时上报药品不良反应监测中心)
国家SFDA
做好记录并将SAE报告表归档



•
•

设盲(Blinding/Masking):临床试验中使一方或
多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲、双盲。
紧急破盲表:由申办方提供的一份包含受试者治疗
分配的密封文件。
下列紧急情况,研究者决定是否拆开应急信封
严重不良事件
受试者需紧急抢救
一旦揭盲,该受试者作为脱落病例。全部盲底泄密
或应急信封拆阅率20%,该双盲试验失效。

similar documents