20130215糖尿病学の進歩MMv2

Report
インスリン抵抗性の評価法
糖尿病診療に必要な知識
座長:久保田 稔 (関西学院大学 保健館)
2013年2月15日(金) 14:00-14:30
第47回 糖尿病学の進歩
E会場 四日市都ホテル3F 鈴鹿
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
インスリン抵抗性の評価法
●インスリン抵抗性とは?
インスリン抵抗性、インスリン感受性という用語について
●評価方法のうちで直接法と間接法について
直接法の代表はインスリンクランプ法(ブドウ糖トレーサー使用)
間接法の代表はHOMA-IR、Matsuda Index
●グルコースクランプ法(血糖を一定にする方法)
インスリンクランプ法とは
●HOMA-IR(HOMA-R)とは
よく用いられるが理論的な根拠は?
●Matsuda Indexとは
どのようなIndexか?
●Disposition Indexとは
インスリン分泌能評価にもインスリン抵抗性の評価は必要!
糖尿病 とは?
血糖が上昇する病気です
HbA1C(NGSP) 6.5%以上
空腹時 126mg/dl以上,
随時血糖 200mg/dl以上,
負荷後 200mg/dl以上
放置すると合併症(網膜症)
(糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている!)
糖尿病とはどんな病気か?
血糖が慢性的に上昇する病気です
インスリン分泌能
insulin secretion/resistance index
放置すると合併症が進行します
(糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている!)
インスリン抵抗性
Insulin resistance
インスリン抵抗性が高いのは誰?
A:
B:
C:
血糖90mg/dl
インスリン 5mU/ml
血糖90mg/dl
インスリン10mU/ml
血糖120mg/dl
インスリン10mU/ml
インスリン抵抗性の順番は?
インスリン抵抗性を
空腹時の血糖値とインスリン値から推定すると?
インスリン感受性/インスリン抵抗性
の評価
血糖値の調節
血糖値は制御され
た値であり制御機
構が正常なら全く
血糖は上昇しな
い!
膵臓
脂肪組織
インスリン
↑
尿糖
血糖
200 g/日
Plasma Glucose
Blood Glucose
グリコーゲン
肝臓
120g/日
乳
酸
グリコーゲン
筋肉
脳
(食事)
40g/日 その他のブドウ糖
のみ用いる組織
インスリン抵抗性
Liver
インスリン感受性低下
Muscle
肝臓のインスリン抵抗性と筋肉のインスリン感
受性低下が2型糖尿病の特徴である。
肝臓のインスリン抵抗性増大
筋肉のインスリン感受性低下
Matsuda M: Measureing and estimating insulin resistance in clinical and
research settings Nutr Metab Cardiovasc Dis. 20:79-86, 2010.
インスリン抵抗性
インスリン「治療」への抵抗性
• インスリンを用いても血糖が低下しない
Himsworth HP: Diabetes mellitus: Its differentiation into insulinsensitive and insensitive types. Lancet i:127-130, 1936.
• 1日100単位以上
• 1日1.4単位/kg体重を越える
Flier JS, Kahn CR, Roth J: Receptors, antireceptor antibodies and
mechanisms of insulin resistance. N Engl J Med 300:413-9, 1979.
インスリン「作用」への抵抗性
• インスリン測定したら糖尿病患者で高かった!
Yalow R, Berson S: Immunoassay of endogenous plasma insulin in
man. J Clin Invest 39:1157-1175, 1960.
インスリン抵抗性/感受性測定
[直接インスリンを入れ反応をみる]
Lundbaek K: Intravenous glucose tolerance as a tool in definition
and diagnosis of diabetes mellitus. Br Med J 1:1507-13, 1962.
(インスリン:非定常状態)
インスリン負荷試験
DeFronzo RA, Tobin J, Andres R: Glucose clamp technique: a
method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J
Physiol 237:E214-E223, 1979. (インスリン&ぶどう糖:定常状態)
インスリンクランプ法
[間接的にモデルでインスリン測定値から感受性を推測する]
Turner RC, Holman RR, Matthews D, et al: Insulin deficiency and
insulin resistance interaction in diabetes: estimation of their
relative contribution by feedback analysis from basal plasma
insulin and glucose concentrations. Metabolism 28:1086-1096,
1979. (何も入れない:定常状態)
HOMA-IR
Bergman RN, Ider YZ, Bowden CR: Quantitative estimation of
insulin sensitivity. Am J Physiol 236:E667-E677, 1979.
(ぶどう糖:非定常状態)
Minimal model
インスリン抵抗性/感受性測定
[直接インスリンを入れ反応をみる]
Lundbaek K: Intravenous glucose tolerance as a tool in definition
and diagnosis of diabetes mellitus. Br Med J 1:1507-13, 1962.
(インスリン:非定常状態)
インスリン負荷試験
DeFronzo RA, Tobin J, Andres R: Glucose clamp technique: a
method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J
Physiol 237:E214-E223, 1979. (インスリン&ぶどう糖:定常状態)
インスリンクランプ法
[間接的にモデルでインスリン測定値から感受性を推測する]
Matsuda M, DeFronzo RA: Insulin sensitivity indices obtained
from oral glucose tolerance testing: comparison with the
euglycemic insulin clamp. Diabetes Care 22:1462-1470, 1999.
(何も入れない:定常状態 & ぶどう糖:非定常状態~定常状態)
Matsuda インデックス
インスリン抵抗性の測定
直接法
非定常状態 (直接法)
インスリン
Non-steady state (Direct)
血糖
血糖
ブドウ糖感受性
=
変化したインスリン値の差
変化させた血糖値の差
インスリン分泌能
例:Insulinogenic index (OGTT)
インスリン
感受性の評価 (予備能)
インスリン感受性=
変化した血糖値の差
-
変化させたインスリン値の差
インスリン感受性
ITT
グルコースクランプ
Steady state (Direct)
 Hyperglycemic clamp
膵臓のインスリン分泌を評価する。
膵臓
 Euglycemic hyperinsulinemic clamp
末梢組織(主に筋肉)のインスリン感受性を評価する。
(インスリンクランプ)
筋肉
肝臓
●Pancreatic
clamp
肝臓のインスリン感受性/抵抗性を評価する
高血糖クランプ法
膵臓
グルコースクランプ法の一つ
基本的にはインスリン分泌を見る方法。インスリン感受性は計算可能だ
が,人為的な要因の影響を受けやすい。
血糖 (動脈)
インスリン (動脈)
糖注入率
(mg/kg per min)
(mg/dl)
凸
(m U/ml)
250
25
100
200
20
80
150
15
60
100
10
40
50
5
20
0
0
0
0
40
80
120
分
2相性インスリン分泌が観察
できる
0
40
80
120 分
インスリンクランプ法
グルコースクランプ法の一つ
血糖 (動脈側)
(mg/dl)
糖注入量
糖注入量
(mg/kg
(mg/kg per
per min)
min)
凸
凸
インスリン注入
アルゴリズム
筋肉
(40mU/m2 per min クランプの場合)
分
インスリン注入速度
(mU/m2 per min)
0–1
127.6
1–2
113.6
2–3
101.2
3–4
90.2
4–5
80.2
5–6
71.4
6–7
63.6
7–8
56.8
8–9
50.4
9 – 10
45.0
10 –
40.0
インスリン (動脈側)
(一定にするように注入)
((mU/ml)
U/ml)
m
100
250
250
200
200
10.0
10.0
80
80
150
150
7.5
7.5
60
60
100
100
5.0
5.0
40
40
50
50
2.5
20
20
0
00
00
40
80
120
120 分
00
内因性インスリン分泌は無視
できるレベルとなる
0
40
40
80
120 分
肝臓
膵クランプ法
P<0.05
PG:93mg/dl
IRI:6mU/L
C-pep:0.12mg/L
PG:92mg/dl
PG:92mg/dl
IRI:6mU/L
IRI:15mU/L
C-pep:0.11mg/L
C-pep:0.11mg/L
Matsuda,M et al: Metabolism 1111-1119, 2002
グルコースクランプ
Steady state (Direct)
 高血糖クランプ法
膵臓のインスリン分泌を評価する。
膵臓
 インスリンクランプ法
末梢組織(主に筋肉)のインスリン感受性を評価する。
筋肉
肝臓
●膵クランプ
肝臓のインスリン感受性/抵抗性を評価する
インスリン抵抗性の存在
Threshold defined in Diabetes 54:333–339, 2005
インスリン感受性
by Dr.DeFronzo
コント 非肥満
ロール 糖尿病
肥満
高血圧 高中性 虚血性
脂肪 心疾患
冠血管危険因子集積状態=
Syndrome X
インスリン抵抗性
耐糖能異常
高インスリン血症
VLDL-TG上昇
HDL-C低下
高血圧 Dr.Reaven 1988
メタボリック
シンドローム
Deadly Quintet
りんご型
肥満
(android)
耐糖能異常
高TG血症
高血圧
上半身肥満
喫煙
Dr.Kaplan 1989
洋ナシ型
肥満
(gynoid)
Insulin Resistance
Syndrome
2型糖尿病
高インスリン血症
異常脂質血症
高血圧
肥満 Dr.DeFronzo 1991
腹腔内脂肪蓄積症候群
耐糖能異常
高TG血症
HDL-C低下
高血圧
内臓脂肪蓄積
Kylin E: 高血圧・高血糖・高尿酸血症候群
松澤先生 1987
Dr. Kissebah
1982
Zentralblatt fuer Innere Medizin 44:105-127, 1923
インスリン抵抗性の測定
間接法
非定常状態 (間接法)
 dg




p

k

g

p
g
1
1
b
 dt

 dk   p k  p  i  i 
2
3
b
 dt
ミニマルモデル
インスリン感受性
p3
SI 
p2
p1 , p2 , p3
正の係数
gb , ib
血糖,インスリン基礎値
k
血糖に対するインスリン作用の割合
非定常状態をシミュレーション解析し,その状態を一番よく説明でき
る係数を決定する。
HOMA
Homeostatic Model
Assessment
定常状態 (間接法)
Steady state (Indirect)
インスリン
血糖
定常状態
HOMA-IR
定常状態
血糖
インスリン
感受性の評価 (予備能が定常状態の基礎値で評価できる?!)
ブドウ糖感受性
=
定常状態のインスリン値
定常状態の血糖値-基礎血糖値
インスリン分泌能
インスリン感受性=
1÷(定常状態の血糖値 ×
定常状態のインスリン値)
インスリン感受性
Anyone Should Appreciate the Danger of
Interpreting Ratios
空腹時の血糖値とインスリン値の比でインスリン抵
抗性が評価できる?
A: 血糖90mg/dl
インスリン 5mU/ml
比90/5=18
積90x5=450
B: 血糖90mg/dl
インスリン10mU/ml
比90/10=9
積90x10=900
比120/10=12
積120x10=1200
C: 血糖120mg/dl インスリン10mU/ml
インスリン抵抗性の順番はC,B,Aのはずだが?
インスリン抵抗性は
空腹時の血糖値とインスリン値の積で評価できる。
HOMA-IR簡易式の導入 1
Ra
 dg
 dt  k  g  V

 dk  a1  k  a2  i
 dt
インスリン感受性
a1 , a2
正の係数
g, i
血糖,インスリン値
k
V
Ra
a2
SI 
a1
the fractional disappearance rate of glucose
(insulin action)
the volume of distribution of glucose
the glucose input rate
(Radziuk J: J Clin Endocrinol Metab 85: 4426-4433, 2000)
HOMA-IR簡易式の導入 2
Ra
 dg
 dt  k  g  V

 dk  a1  k  a2  i
 dt
定常状態では,
 dg
 dt  0

dk
 0
 dt
インスリン感受性 (定常状態)
k a2
Ra
Ra  V
SI   

i a1 V  g  i
g i
1
g i
HOMA  IR  
S I const
(Radziuk J: J Clin Endocrinol Metab 85: 4426-4433, 2000)
Description of the Original HOMA
BRAIN
PERIPHERAL
TISSUE
Metabolism 28:1086-1096, 1979
Homeostasis model analysis (HOMA)
最初の記載: 1979 Turnerら
Turner R, Holman RR, Matthews D, Hockaday TR, Peto J : Insulin deficiency and insulin
resistance interaction in diabetes : estimationof relative contribution by feedback
analysis from basal plasma insulin and glucose concentrations.
(Metabolism 28:1086-1096, 1979.)
HOMA INDEX( インスリン抵抗性 )=rl=rp
早朝空腹時には
0= HGP & Splanchnic ( fPG,fIRI,rl) - Brain (fPG) - Muscle (fPG,fIRI, rp)
従ってmmol/minで表現した場合次の式が成立する。
0=
0= 3-1.86
log
3-1.86× log
ただし
fIRI
-1.5
-1.5 ×log(fPG)
×log(fPG)
rl
--
0.4
1.2
11
11
0.4
1.2
-×
×
×
×
0.1
14
0.1
0.4
66
14
0.4
1+
1+
1+
1+
1+
1+
fPG
fPG
fIRI
fPG
fIRI
fPG
+2
+2
rp
rp
fIRI : 早朝空腹時インスリン濃度 [mU/L], fPG : 早朝空腹時血糖 [mmol/L]
rl : 肝臓インスリン抵抗性, rp : 筋肉(末梢)インスリン抵抗性
rl=rp(=R)と仮定すると, 上記の式にfIRIとfPGを代入しHOMAのインスリン抵抗性(R)の
指標を計算できる。
注意:これらの関数は時間の関数ではない。
HOMA-IRの算出
0=
0= 3-1.86
log
3-1.86× log
fIRI
0.4
1.2
0.4
1.2
-1.5×log(fPG)
--1.5 ×log(fPG) -0.1
14
rl
0.1
14
1+
1+
1+
1+
fPG
fPG
rl=rp(=R),fIRI=8 [mU/ml] , fPG=6 [mmol/L]
×
×
fIRI
fIRI
+2
+2
rp
rp
11
11
×
×
0.4
6
0.4
1+
1+ 6
fPG
fPG
より
0= 3-1.86 × log
8
R
したがって
R=2.1
0.4
-1.5 × log(6)
-
1+
0.1
6
-
1.2
14
1+
8
×
1
1
×
0.4
1+
+2
6
6
R
(fIRIが8 mU/ml, fPGが108mg/dl(=6mmol/L)の場合)
1979年には大型コンピュータでないと解けなかった。
現在はEXCELのgoal seek機能で簡単に解ける。
注意:関数については Metabolism 誌に掲載の図から推定したものであり,
Turnerらがこれと同じ数式を用いたわけではない。
松田昌文:インスリン分泌能力・インスリン抵抗性指標 内科 105:39-44, 2010.
HOMAの計算結果と簡易算出式
Reduced formula
空腹時
インスリン値
(1985 by Matthews D et al.)
HOMA-IR=
fIRI
fIRI fPG
 ln fPG  
22.5e
22.5
HOMA-b%=
空腹時血糖
20  fIRI
fPG  3.5
計算結果をプロットし近似した式
Diabetologia 28:412-419, 1985
QUICKI
1
QUICKI 
logI 0   logG0 
QUICKI 
1
log  I 0  G 0 

1
log  22 . 5  HOMA  IR 
Kats A, Nambi SS, Mather K et al: Quantitatative Insulin-Sensitivity Check Index
(QUICKI): a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans.
J Clin Endocrinol Metab 85:2402-2410, 2000.
HOMA-IRとインスリンクランプ法の
インスリン抵抗性と感受性の評価
ぶどう糖分布
スペースで正規化
体重当り
インスリンクランプ法で
見ている差
体表面積
または
Lean Body Mass
Insulin (mU/ml)
HOMA-IRやQUICKIで見ている差
筋肉の感受性 肝臓の抵抗性
Rd(t)
基礎ブドウ糖代謝:2.2 mg/kg per min
Hepatic Glucose Production は門脈中インスリン濃度に対応した値
Hepatic Glucose
Production (mg/min・kg)
Total Glucose Disposal
(mg/min・kg)
HOMA-IRやQUICKIで見ている差
Ra(t)
HOMAの拡張
●全身のインスリン抵抗性
ISI(comp) or Matsuda Index
●肝臓・筋肉の特異的測定
Modified HOMA
Matsuda indexの導入
全身のインスリン抵抗性指標を HOMA-IRつまり空腹時の血糖値とインスリン値の
積、およびOGTT時に反応した血糖値とインスリン値の平均値の2つを用い推定する。
(空腹時、HOMA-IRは主に肝臓、OGTT時は肝臓も含むが主に筋肉の抵抗性)
幾何学的平均の逆数
ブドウ糖負荷後の糖代謝(MCR)
MCR (ブドウ糖代謝クリアランス率)
ブドウ糖投与量(75g)
=
AUC [血糖濃度]
(非定常状態でも成立)
PG
ブドウ糖投与
mean
MCR
ブドウ糖が体内で代謝されるクリアランス率:MCR
0
~180min
経口ブドウ糖負荷中のインスリン感受性
OGTT中のインスリン感受性
は以下のように計算されるはずである
ブドウ糖代謝クリアランス率
インスリン濃度の平均
=
ブドウ糖投与量
PG × Insulin
HOMA-IR同様に経口ブドウ糖負荷試験中のインスリン抵抗性
も 反応した血糖値とインスリン値(Δでなく絶対値)の積となる。
経口ブドウ糖負荷試験より推定する
インスリン抵抗性の指標
10,000
Matsuda index =
(FPG X FPI)X(G X I)
G=
I=
1
120
g(t)
dt
∫
120
0
1
mean
120
i(t)
dt
∫
120
0
0
120
Matsuda indexの計算
1999年にDiabetes Care誌に発表時の計算式(台形法)
ISI(comp) 
10000
g  15  g30  30  g60  30  g90  30  g120  15  i0  15  i30  30  i60  30  i90  30  i120  15
g0  i0  0
120
120
g 0 : 0分の血糖値,g 30 : 30分の血糖値,g 60: 60分の血糖値,g 90 : 90分の血糖値,g120 : 120分の血糖値
i0 : 0分のインスリン値,i30 : 30分のインスリン値,i 60 : 60分のインスリン値,i90 : 90分のインスリン値,i120 : 120分のインスリン値
•
•
•
•
可能であれば負荷後180分くらいまでのAUCが計算できると理想的である。
もし測定が0,30,60,120分であればそのAUCの平均でもよい。
比較は、原則としては同じ負荷量、同じ計算方法で算出したものについて行う。
負荷量について:Matsuda index (75g) = dose / 75 x Matsuda index (dose)
Mean (range, ±SD) in healthy young persons
New Haven, CT (n=37)
5.43 (2.7-9.6, ±1.9)
San Antonio, TX (n=62)
4.34 (1.0-11.0, ±2.6)
Correlation with clamp: r ≧ 0.73
Yale大学やテキサス糖尿病施設でインスリンクランプ法と比較したデータではよい相関がある。
Matsuda M, DeFronzo RA: Insulin sensitivity indices obtained from oral
glucose tolerance testing. Comparison with the euglycemic insulin clamp.
Diabetes Care 22: 1462-1470, 1999.
経口ブドウ糖負荷試験より推定する
インスリン抵抗性の指標
10,000
ISI(comp)=
(FPG X FPI)X(G X I)
G=
I=
120 ∫
120
1
120
1
120 ∫
0
0
g(t) dt
mean
i(t) dt
0
120
Usually we have OGTTs with 120 minutes. And the initial validation was done from the data up to 120 min.
Matsuda M, DeFronzo RA.: Diabetes Care 22(9):1462-70, 1999.
経口ブドウ糖負荷試験より推定する
インスリン抵抗性の指標
10,000
ISI(comp)=
(FPG X FPI)X(G X I)
G=
I=
240 ∫
240
1
240
1
240 ∫
0
0
g(t) dt
mean
i(t) dt
0
240
Response up to 240 minutes or time that is necessary to reach basal state.
Matsuda M, DeFronzo RA.: Diabetes Care 22(9):1462-70, 1999.
Diabetes Care 33: e93, 2010
病棟血糖管理マニュアル 理論と実践 増補版 p.11 2010
インスリン抵抗性を有する者の存在と診断
2,321 (2,138 nondiabetic) euglycemic insulin clamp studies
European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) project (n = 1,436)
Pima Indian Study (n = 597)
San Antonio (n = 288, of whom 99 were Mexican American)
The EGIR studies were performed on Caucasians from 17 European sites (Athens, Greece; Baden, Heidelberg, Kreisha, and Munich,Germany; Belgrade, Serbia;
Geneva, Switzerland; Goteborg, Sweden; Helsinki and Kuopio, Finland; Odense, Denmark; and Naples, Padova, Pisa, Rome,Torino, and Verona, Italy).
Mixture model for whole-body glucose disposal
measured by the euglycemic insulin clamp
technique. Dashed line, histogram including
diabetic subjects; solid line, histogram
excluding diabetic subjects; dotted line, normal
mixture density estimate.
インスリン抵抗性の cut of 値
Rd: 28 mmol/min per kg LBM 未満
(5.0 mg/min per kg LBM)
(200 mg/min per m2)
Diagnosis of insulin resistance
(if any of the following conditions are met)
BMI >28.9 kg/m2
HOMA-IR>4.65
BMI >27.5 kg/m2
and HOMA-IR >3.60
Rd
インスリン感受性
(Sensitivity 84.9%, Specificity 78.7%)
Diabetes 54:333–339, 2005
Cut off Value Calculation
from the data set used to introduce Matsuda Index
Rd<200mg/m2 per min as the gold standard
Sensitivity
Specificity
83%
66%
65%
80%
84%
80%
69%
77%
76%
71%
71%
84%
91% (85%¶)
62% (79%¶)
BMI≧28.0
BMI≧30.0
(Rd vs BMI: r=-0.45)
HOMA-IR≧2.50
HOMA-IR≧2.80*
(Rd vs HOMA-IR: r=-0.44)
Matsuda Index<3.1
Matsuda Index<2.6*
(Rd vs ISI(comp): r=0.73)
Model
BMI >28.9 kg/m2 or HOMA-IR>4.65 or (BMI >27.5 kg/m2 and HOMA-IR >3.6)
*:best value by ROC analysis
(Data set used in Diabetes Care 22: 1462, 1999)
¶: shown in Diabetes 54:333–339, 2005
ISI(comp)=2.5 was used as a cut-off in Kerman WN, et al: Pioglitazone improves insulin sensitivity among
non diabetic patients with a recent transient ischemic attach or ischemic stroke. Stroke 34:1431-6, 2003
5~8程度,2.5以下は抵抗性
1.6以下正常,2.5以上は抵抗性
0.4以下は低下
5程度
http://mmatsuda.diabetes-smc.jp/MIndex.html
Matsuda indexの引用状況
Scopusによる
2012年11月14日
埼玉りそな銀行川越支店 国・登録有形文化財
大宮ソニックシティビル
インスリン分泌能評価
に必要な
インスリン抵抗性
Disposition Index
インスリン感受性とインスリン分泌能
インスリン分泌能
r=0.01, p=0.88 (n=183)
D IRI/DPG at 30 min
(OGTT)
4
3
2
1
0
0
200
400
Total Glucose Disposal
mg/m2 per min · (100 mU/ml)-1
600
インスリン感受性
インスリン感受性とインスリン分泌能
インスリン分泌能
D IRI/DPG at 30 min
(OGTT)
4
r=0.01, p=0.88 (n=183)
3
2
1
0
0
200
400
Total Glucose Disposal
mg/m2 per min · (100 mU/ml)-
600
インスリン感受性
インスリン感受性とインスリン分泌能
インスリン分泌能
D IRI/DPG at 30 min
(OGTT)
4
r=0.01, p=0.88 (n=183)
CONTROL
IGT
DM
3
2
1
0
0
200
400
Total Glucose Disposal
mg/m2 per min · (100 mU/ml)-
600
インスリン感受性
インスリン感受性とインスリン分泌能
インスリン分泌能
4
r=0.01, p=0.88 (n=183)
D IRI/DPG at 30 min
(OGTT)
CONTROL
IGT
3
DM
2
1
0
0
200
400
Total Glucose Disposal
mg/m2 per min · (100 mU/ml)-1
600
インスリン感受性
インスリン分泌能評価におけるDisposition Index
HOMA-b,Insulinogenic IndexやCPI(C-peptide index)
のような見た目のインスリン分泌指標は残存膵β細胞機能を
正しく反映していないことがよく議論される。そこで、血糖値
による補正の他にインスリン抵抗性(感受性)で補正を行っ
た値を併記することがよく行われる。
Disposition Indexに相当する
Insulin secretion ÷ insulin resistance
または
Insulin secretion × insulin sensitivity
を併記するとよいとされる。
付記)HOMA-bは個人での指標としては評価は困難。
ただし疫学的な研究ではおそらく問題ないであろう。
インスリン抵抗性評価の利用
インスリン抵抗性や感受性低下は糖尿病の糖代
謝異常や合併症進展の病態解明にその評価が重
要な役割を占め多くの研究がなされてきた。
インスリン抵抗性やインスリン感受性低下のある
場合には食事療法や運動療法といったそれぞれ
に対する介入は必須。さらにインスリン作用を高
める薬物介入を考慮する。
一方、インスリン抵抗性やインスリン感受性を評
価し悪化していない場合でも食事療法や運動療
法といった基本的な介入は忘れてはいけない。
川越市広報室撮影
2009年11月14日
Metabolism Clinical and Experimental 58 :891–900, 2009
計算プログラム
ISEC [I(nsulin-)SEC(retion)]プログラム
仮定
1) C-peptide の動態は2コンパートメントモデルに従う。
2) 動態計算に用いる定数は体重、身長、年齢、性別で計算
される。
(Van Cauter, E., F. Mestrez, J. Sturis, and K. S.
Polonsky.: Estimation of insulin secretion rates from Cpeptide levels: Comparison of individual and standard
kinetic parameters for C-peptide clearance. Diabetes
41:368-377, 1992 により検討・確認されている)
Roman Hovorka, Paul A. Soons, Malcolm A. Young: ISEC: a program to calculate insulin
secretion Computer Methods and Programs in Biomedicine 50: 253-264, 1996.
このプログラムを用い、食事負荷試験、頻回静脈サンプル経静脈ブドウ糖負荷試験、インスリ
ンクランプ、基礎値について妥当性が検討されている。
ISEC User's Manual Version 3.4a Roman Hovorka, September 1994
実行例
プログラムISECの 実行例
入力例
ID:
TEST-DATA
SEX:
M
AGE:
63 years
HEIGHT: 163 cm
WEIGHT: 65.0 kg
TIME (min)
C-PEPTIDE (pmol/l)
0
276 basal
30
498
60
885
90
1161
120
1493
180
885
ISEC V3.4a
June 1994
ID:
TEST-DATA
Date:
Mon Aug 27 14:35:22 2012
CV wanted:
5 %
CV achieved:
4.94 %
Constraint:
LINEAR
Estimated insulin secretion:
time
secretion
(min)
(pmol/kg/min)
from
to
0.0
0.90
break
0.0
5.0
1.14
5.0
10.0
1.45
10.0
15.0
1.75
15.0
20.0
2.06
20.0
25.0
2.36
. . .
実行例
プログラムISECの 実行例
Fit to C-peptide concentration:
time
calculated
(min)
(pmol/l)
0.0
276.0
5.0
291.6
10.0
320.9
15.0
359.2
20.0
404.1
25.0
453.9
30.0
507.8
35.0
564.9
40.0
624.5
45.0
685.7
50.0
747.9
55.0
810.2
60.0
872.0
65.0
932.5
70.0
991.1
. . .
measured
(pmol/l)
276.0
diff.
(pmol/l)
-0.0
CV
(%)
0.0
498.0
9.8
2.0
885.0
-13.0
1.5
basal
既報データの比較
このAJP論文には日本人データが入っている。日本人はインスリ
ン抵抗性が低く、インスリン分泌率自体は見た目では低いが、
ΔISR(AUC)/ΔG(AUC)÷IR [×Matsuda index] といった指標を
とると日本人でもインスリン分泌能が比較的低下してはいない?
Muhammad A. Abdul-Ghani, Masafumi Matsuda, Rucha Jani, Christopher P., Jenkinson,
Dawn K. Coletta, Kohei Kaku and Ralph A. DeFronzo: The relationship between fasting
hyperglycemia and insulin secretion in subjects with normal or impaired glucose
tolerance Am J Physiol Endocrinol Metab 295: E401–E406, 2008.
MAGEの自動計算プログラム
Life Style Medicine 2013年1月号 (Vol.7 no.1)
プログラムによる自動計算も提唱されている。まずピークを発見し、血糖変化を抽出するア
ルゴリズムでありMAGE+とMAGE-やMAGE以外の変動の指標であるM値なども同時
に計算する。汎用統計プログラム言語であるS-PLUSやRでコーディングがされており、各
種コンピュータ環境で使用可能とされる。
Baghurst PA : Diabetes Technol Ther. 2011 Mar;13(3):296-302.
MAGE計算
Baghurst PAのプログラムのWindowsへの
実装と計算の実例
endodm(10.52.11.119)にリモートディスクトップ接続する。
これらのファイル
にデータを準備
する
CONT+A そして CONT+R
CONT+A そして CONT+R
mean.BSL SD.BSL MAGE+
MAGE- MAGE.avge GEperTime MODD J.Index conga1
SA
174.9 62.48 177.00 -167.33
171.73
0.2226 56.51
18254 55.45
SN
110.6 22.55 43.25 -49.00
46.44
0.1306 22.89
5748 11.62
conga2 conga4 conga8 GRADE.mean GRADE.hypo GRADE.eu GRADE.hyper
LBGI
SA 85.48 91.06 107.02
208.4
1.43
29.49
69.08 0.34390
SN 15.10 17.22 22.75
194.9
0.00
85.89
14.11 0.74322
hypo.%
SA 0.6734
SN 0.0000
Direct Evaluation (insulin administration) 1
Therapeutic insulin resistance
Dose of insulin
dose of insulin
(Himsworth HP: Lancet i:127, 1936.)
Insulin tolerance test
Change of PG
KITT
(Lundbaek K: Brit Med J 1:1507, 1962)
Insulin suppression test
PG
SSPG
(Shen S-W et al: J Clin Invest 49:2151, 1970)
Insulin suppression test (modified by somatostatin
infusion)
PG
SSPG
(Harano Y et al: J Clin Endocrinol Metab 45:1124, 1977)
Co-administration of glucose and insulin
IRI and PG during glucose and insulin infusion SSPG
(Johnston C et al: Diabetic Med 7:110, 1990)
Direct Evaluation (insulin administration) 2
Forearm perfusion
PG, blood flow
(PGa-PGv) x Flow
(Zierler K et al: J Clin Invest 40:2111, 1961)
Euglycemic hyperinsulinemic clamp (insulin clamp)
Glucose infusion GIR
(DeFronzo RA et al: Am J Physiol 237:E214, 1979)
Measurement of Ra of glucose by a tracer
Specific activity of glucose, GIR
Rd, EGP
(Groop LC et al: J Clin Invest 84:205, 1989)
Pancreatic clamp
Specific activity of glucose, GIR
EGP
(Matsuda M et al: Metabolism 51:1111-1119, 2002)
Analysis of insulin effectiveness
Insulin and glucose infusion
ISI-delta, IRI-absolute
(Matsuda M et al: Diabetologia 50:S276, 2007)
Indirect Evaluation (measurement of plasma insulin concentration) 1
Fasting insulin
For sensitivity; 1/FI
Fasting IRI
Fasting insulin
(Yalow R et al: J Clin Invest 39:1157, 1960)
Fasting insulin
Fasting IRI (specific)
Fasting insulin
(Olefsky JM et al: Diabetes 22:507, 1973)
HOMA method
Fasting IRI, fasting PG HOMA-IR
(Turner R et al: Metabolism 28:1086-1096, 1979)
HOMA method updated
Fasting IRI, fasting PG HOMA-%S
(Levy JC et al: Diabetes Care 21:2191, 1998)
QUICKI
Fasting IRI, fasting PG QUICKI
(Katz A et al: J Clin Endocrinol Metab 85:2402)
HOMA-AD (*)
Fasting IRI, fasting PG, adiponectin
HOMA-AD
(Matsuhisa M et al: Diabetes Res Clin Pract, 77:151, 2007)
*: Regressed algorithm
Indirect Evaluation (measurement of plasma insulin concentration) 2
CIGMA
IRI and PG during glucose infusion
CIGMA
(Hosker JP et al: Diabetologia 28:401, 1985)
OGTT product
IRI and PG during oral glucose load
average PG x average IRI
(Levine R et al: N Engl J Med 283:237, 1970)
SI
IRI and PG during oral glucose load
SI
(Cederholm J et al: Diabetes Res Clin Pract 10:167, 1990)
Composite index or Matsuda index
IRI and PG during oral glucose load
ISI(Comp)
(Matsuda M et al: Diabetes Care 22:1462, 1999)
Si calculated from fasting and post oral glucose load
IRI and PG during oral glucose load
Sib, Si2h, SiM
(Avignon A et al: Int J Obes Relat Metab Disord. 23:512, 1999)
ISI (*)
BMI, IRI at 120 min, PG at 90 min
ISI
(Stumvoll M et al: Diabetes Care 23:295, 2000)
*: Regressed algorithm
Indirect Evaluation (measurement of plasma insulin concentration) 3
OGIS
IRI and PG after oral glucose load
OGIS
(Mari A et al: Diabetes Care 24:539, 2001)
SI (oral) : minimal model index
IRI and PG during meal load
SI (oral)
(Caumo A et al: J Clin Endocrinol Metab 85:4396, 2000)
SI (oral) : minimal model index
IRI and PG during oral glucose load
SI (oral)
(Brenda E et al: Diabetes 50:150, 2001)
SIis OGTT
IRI and PG after oral glucose load
SIis
(Bastard JP et al.: Diabetes Metab 33:261, 2007)
Minimal model (FSIVGTT)
PG and IRI after iv glucose infusion
SI
(Bergman RN et al: Am J Physiol 236:E667, 1979)
Minimal model (dynamic analysis)
PG and IRI after iv glucose infusion
SID
(Pillonetto G et al: IEEE Trans Biomed Eng 53:369, 2006)
*: Regressed algorithm

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