BARBITURATI KLINI*KO-TOKSIKOLO*KI ASPEKT

Report
Studenti:
Mirjana Erić
Željana Gunek
Dunja Grubor
Marija Dunđerski
Elvira Đenge
Violeta Mićić
Milan Brankov
Stevan Stevanović
Slobodan Jerković
Milan Jakšić
Predmet: Toksikologija sa
analitikom
Novi Sad, jun 2014
Prvi barbiturat je sintetisan
od barbiturne kiseline 1864.
godine.



Od 2500 derivata barbiturne kiseline
15 je u medicinskoj upotrebi
U terapiju su uvedeni 1903.
godine.
Terapijska primena
barbiturata bila je da zameni
upotrebu opijata, bromida i
alkohola u svrhu izazivanja
sna.
Sredinom XX veka, po
uvođenju benzodiazepina,
oni se više ne koriste kao
sedativi.
◦ Benzodiazepinski receptori su
otkriveni kasnije.
◦ Barbiturati imaju toksičniji efekat
od benzodiazepina, ali su i dalje
dostupni za zlouptrebu, zbog
niske cene na tržištu.





epilepsija – parcijalni i generalizovani
toničko-klonički napadi - fenobarbiton,
metilfenobarbiton, primidon
anestezija - tiopenton
indukcija mikrozomalnih enzima
bol i glavobolja – butalbital – u kombinaciji sa
analgeticima (paracetamol, aspirin)
sedativ i hipnotik – upotreba u ove svrhe
uglavnom napuštena
Zloupotreba usled sedativnog efekta (početkom XX veka) do
uvođenja benzodiazepina.
Retki su letalni ishodi (1-10 %), ali su komplikacije trovanja
prisutne.
Vrste trovanja:
 suicidalna multisupstancijalna trovanja (kombinacija sa
alkoholom)

nenamerna trovanja - ponovno poseznje za lekom
(amnezijski efekat),

medicinska trovanja (neadekvatno doziranje u terapiji
epilepsije).
• Dugo delujući – deluju sporo (30-60 minuta) i dugo - od
10 do 16 sati. Oni su manje lipofilni, sporije se distribuiraju,
manje se vezuju za proteine (fenobarbiton 20 %) i brže se
ekskretuju preko bubrega (u nepromenjemom obliku:
fenobarbiton 20-30 %, primidon 15-42 %, barbiton i do
100%). Poluvreme eliminacije je duže od 40 sati.
Predstavnici su barbiton, fenobarbiton i primidon.
•
Srednje delujući – deluju sporo (45-60 minuta) i srednje
dugo - 6 do 8 sati. Srednje su lipofilni i delimično se vezuju
za proteine plazme (50%). Predstavnici su amobarbiton i
butabarbiton.


Kratko delujući – deluju brzo (10-15
minuta) i kratko – 3 do 4 sata. Više su
lipofilni, više se vezuju za proteine (70%)
i imaju veći pKa. Predstavnici su
pentobarbiton - Nembutal® i
sekobarbiton - Sekonal®.
Ultrakratko delujući – primenjuju se
samo parenteralno. Deluju odmah, ali
veoma krako (5-10 minuta). Veoma su
liposolubilni, i u visokom procentu se
vezuju za proteine plazme. Predstavnik
je tiopental.




Hipnotičko i sedativno deluju, neselektivno depresorno na CNS
Niske doze – sedativni efekat (smanjuje agitaciju i
emocionalnu tenziju)
Visoke doze – hipnotički efekat
Dalje povećanje doze – rezultira anestezijom ili smrću
Hipnotička doza x 5 = Toksična doza
Hipnotička doza x 10 = Letalna doza
Letalne doze:
 kratko- i srednje- delujuće (amobarbital, pentobarbital,
butabarbital, sekobarbital) su 2 - 3 grama,
 dugo- delujuće 6 -10 grama.
CH3
O
N
CH3

O
NH
O
N-dealkilacija
O
NH
CH3
oksidacija C5
grupe
heksabarbiton
CH3
cepanje
prstena
O
O
NH
N
CH3
O
CH3
O
HN
CH3
C
C
O
NH
O
O
O
N
CH3
NH
O
norheksabarbiton
CH3
+
HO
O
NH
O
3'hidroksiheksabarbito
n
3'oksoheksabarbiton
Metabolišu se uglavnom
u jetri do neaktivnih
metabolita, koji se u
obliku glukuronida
ekskretuju putem urina.
• Indukuju hepatičnu
citohrom P-450,
multifunkcionalnu
oksidazu,
mikrozomalnog
enzimskog oksidirajućeg
sistema (potencirajući
efekat, kod
multisupstancijalnih
trovanja)
• barbiturati i njihovi derivati se eleminišu uglavnom renalno,
glomerularnom filtracijom
• Pošto su oni slabe kiseline, eliminacija se može ubrzati
alkalizacijom urina


vezuju se za specifična
mesta na jonskim kanalima
GABA A receptor-jonoforni
kompleks, drže ih
otvorenim, čime
omogućavaju ulazak Cl- i
posledičnu hiperpolarizaciju
membrane postsinaptičkih
neurona
blokiraju glutamatne
receptore u CNS (AMPA
receptore), odgovorne za
ekscitotoksičnost
(inhibiraju glutamatindukovanu depolarizaciju,
potenciraju i produžuju
delovanje GABA).
Glavna razlika je u
terapijskom indeksu:
Benzodiazepini ispoljavaju
anestetski efekat samo pri
visokim dozama, kada
mogu da izazovu smrt,
usled depresije
respiratornog i/ili
vazomotornog centra u
produženoj moždini, dok
ovaj efekat određene grupe
barbiturata ispoljavaju u
terapijskim dozama.
Barbiturati su manje su selektivni i
jače deluju, ali su toksičniji.
Druga značajna razlika:
Benzodiazepini ih češće
otvaraju (u prisustvu GABA),
a barbiturati produžavaju
period otvorenosti kanala.
Simptomi trovanja
Neurološki
Letargija, koma, hipotermija, smanjen refleks
zenice,
nistagmus,
strabizam,
vertigo,
nerazgovetan govor, ataksija, smanjeni refleksi
tetiva
Psihijatrijski
Poremećaj u razmišljanju (npr, problemi sa
memorijom,
loše
prosuđivanje,
gubitak
koncentracije) (delirijum bilo koje forme je
karakterističan), iritabilnost, borbenost, paranoja
Respiratorni
Depresija
respiratornog
sistema,
apneja,
hipoksija, akutni respiratorni distres sindrom
Kardiovaskularni
Tahikardija, bradikardija, hipotenzija, dijaforeza,
šok
Gastrointestinalni
Koža
Smanjen tonus creva
Mutagenost
Dovode do kraniofacijalne
doprinose mentalnoj retardaciji
Pojava buloznog osipa na rukama, bedrima i
kolenima
deformacije
i
Simptomi se javljaju brzo nakon ingestije (15 do 30 min), a potpuna
klinička slika se razvija tokom 2 do 4 sata.







Prvo se javljaju neurološki simpotmi: ataksija, dizartrija, nistagmus i
konfuznost, a zatim poremećaj svesti (od somnolencije do duboke
kome sa gubitkom tetivnih refleksa). Zenice su u početku sužene, a sa
produbljivanjem kome one se šire.
Depresija centra za disanje se manifestuje sporim i površnim
respiracijama koje se završavaju apnejom.
Hipotermija je prisutna.
Posledice centralne deprsije na kardiovaskularni sistem su slab i
ubrzan puls, hipotenzija, cijanoza i na kraju šok.
Izlučivanje mokraće se smanjuje do potpune anurije.
Acidoza je prisutna, a rabdomializa takođe nije retka.
Na koži se javljaju bule (a kod komatoznih osoba na mestima
pritiska-glutealna regija) i posledica su epidermolize.
Edem mozga i pluća su najčešći uzrok smrti.
Imati epidermolizu
znači imati kožu krhku
i ranjivu poput
leptirovog krila. I
običan dodir može
značiti novu bulu,
novo oštećenje.

kompletna krvna slika, status elektrolita, BUN, kreatinin, i
glukoza;

arterijski parcijalni pritsak kiseonika, sa ciljem da se odredi
poremećaj u disanju, hipoksija i metabolička acidoza;

merenje sadržaja barbiturata u krvi radi praćenja efikasnosti
terapije i brzine eliminacije (alkalinizacija urina, višekratno
uzimanje aktivnog uglja, hemodijaliza) kao i alkohola u krvi

uraditi test za trudnoću kod žena koje su u periodu plodnosti.

Elektrokardiogram - kod hipotermnih pacijenatat, voditi računa o
poremećaju ritma.

Tempratura ispod 30°C predstavlja rizik za ventrikularnu
fibrilaciju.
Ne postoji specifičan antidot. Terapija je suportivna. U
zavisnosti od trenutka trovanja i stanja svesti otrovanog,
primenjuju se sledeće mere.


Primena aktivnog uglja oralno ili nazogastričnom intubacijom,
u ponovljenim dozama (na 4 do 6 sati), uz primenu laksativa,
kao i gastrična lavaža. Kod pacijenata bez svesti, nije
preporučljivo primeniti orogastričnu intubaciju i gastričnu
lavažu zbog rizika moguće aspiracije i odlaganja delovanja
prethodno datog aktivnog uglja.
Obezbediti adekvatnu ventilaciju - da bi se predupredila
hipoksija, a u težim slučajevima (kod pacijenata u nesvesti) radi
se endotrahealna intubacija i daje kiseonik, a sadržaj kiseonika
se prati oksimetrom.





U slučaju hipotenzije daje se infuzija (2 boce), kontroliše se nivo
glukoze u krvi i kod trovanih sa ugroženim stanjem svesti se daje
nalokson (2 mg IV).
U slučaju hipotermije zagrevati pacijenta pažljivo da bi se izbegao
pad pritiska.
U slučaju hipotonije i hipovolemije pacijentu se daju velike količine
tečnosti i ako to nije dovoljno daju se presorni agensi (noradrenalin,
dopamin).
Alkalinizacijom urina sa natrijum bikarbonatom se ne preporučuje
kod kratko-delujućih barbiturata, dok je za dugo–delujuće to
veoma efikasan tretman.
◦ Naime, kod dugo-delujućih barbiturata (fenobarbital i butalbital)
se primenom ovog tretmana povećava eliminacija i do 10 puta
(zbog niske pKa vrednosti (7.2), dobre rastvorljivosti u vodi,
sporog metabolizma u jetri a time i t1/2, tako da se velike porcije
renalno ekskretuju).
Urinarna eliminacija se pospešuje davanjem infuzije dekstroze i
natrijum bikarbonata (200-300 cc/h).
Mora da postoji duži nadzor nad pacijentom.


Hemodijaliza i
hemoperfuzija povećavaju
eliminaciju barbiturata.
Preporučuju se kod
pacijenata rezistentnih na
predloženu suportivnu
terapiju, kod onih koji su u
IV stadijumu kome, stanju
šoka, ozbiljne hipotermije,
otkazivanja bubrežne
funkcije i pulmonarnog
edema ili ako im je sadržaj
barbiturata >100 mg/L.
Hemoperfuzija je više
efikasna od hemodijalize,
ali komplikacije mogu biti
češće.
Poseban oprez kod trudnica:



Prolaze u placentu i mogu
ispoljiti štetni efekat na plod
(smanjuju inteligenciju fetusa,
moguća je zavisnost i
apstinencijalna kriza).
U neonantalnom periodu
zabeleženi su sledeći
simptomi: tremor,
hipertoničnost, hiperfagija, i
vazomotorna nestabilnost.
Apstinencijalna kriza počinje
4-7 dana posle porođaja i
može trajati do 4 meseca.
Kvalitativna analiza:
 Komercijalne trake su imunohromatografski
testovi koji se zasnivaju na reakciji između
barbiturata vezanog za protein i specifičnog
antitela.
 Kolor testovi se izvode na sahatnom staklu sa
par kapi metanolnog rastvora uparenog kiselog
ekstrakta urina koji sadrži barbiturate. Sa Dille–
Koppanyi-ovim reagensom dobija se
plavoljubičasta boja, a sa živa-nitratom siva
boja.
 Pri izvođenju tankoslojne hromatografije se prvo
vrši ekstrakcija iz biološkog uzorka dietiletrom
uz dodatak 10% vinske kiseline, a zatim se
hromatogram razvija smešom hloroforma i
acetona (80:20), uz živu nitrat kao indikator
Kvanitiativna analiza
 gasna
hromatografija sa
plamenom ili masenom
detekcijom (GC- FID, MS)
 tečna hromatografija pod visokim
pritiskom sa UV detekcijom
(HPLC-UV)
 tečna hromatografija sa
masenom detekcijom LC-MS

similar documents