GENETIKA KOMPLEXNÍCH ZNAKŮ

Report
GENETIKA KOMPLEXNÍCH
ZNAKŮ
(pro Bc. a Mgr. obory ZSF)
prof. Ing. Václav Řehout, CSc.
Skupiny znaků a vlastností
(rozdíly)
Kvantitativní
(měřitelné)
Kvalitativní
• jednoduše dědičné – • polygenní dědičností
– monogenní nebo
• s plynulou
•
•
•
oligogenní
s alternativní
proměnlivostí
bez vlivu prostředí
G=P
studium na všech
úrovních
•
•
proměnlivostí
ovlivnitelné
prostředím
G+E=P
studium
na
úrovni
populace (biometrické
metody)
Polygenní dědičnost
Protiklad dědičnosti monogenní
nebo oligogenní
1:2:1
1:4:6:4:1
1 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 1
X genů
četnost
n
1 gen – štěpení v F2
2 geny
3 geny
_
x
hodnota znaku
x
Proměnlivost kvantitativních
znaků a vlastností
a) Diskontinuitní proměnlivost
kvalitativních znaků
Proměnlivost kvantitativních
znaků a vlastností
b) Kontinuitní proměnlivost
kvantitativních znaků
(Gaussova křivka)
Proměnlivost kvantitativních
znaků a vlastností
c) Quasi-kontinuitní proměnlivost
prahových znaků
Třídění kvant. znaků
z hlediska populačního
1. Anatomické rozměry a poměry
2. Psychické funkce
3. Fyziologické parametry
Třídění kvant. znaků z hlediska
dědičných onemocnění
1. Vzácné vady a choroby
• četnost pod 1%
• rozštěpové vady, srdeční vady, polydaktylie ap.
2. Vady a choroby se střední četností
• četnost menší než 5%
• řada těžkých duševních onemocnění :
- schizofrénie, slabomyslnost (oligofrénie), aj.
3. Vady a choroby s vysokou populační
frekvencí
• hypertense, diabetes, vředové poruchy
žaludku, atopie aj.
Studium dědičnosti
kvantitativních znaků
FENOTYP je součet genotypových
hodnot
na
jednotlivých
lokusech
a uplatnění vlivu prostředí (aditivita)
ZÁKLADNÍ
CÍL – stanovit podíl
genotypu a prostředí na proměnlivosti
daného znaku
Složky fenotypové
proměnlivosti
var (P)
var (G)
var (E)
2cov (GE)
var (A) var (D) var (I)
var (Ep) var (Et)
Studium dědičnosti
kvantitativních znaků
MATEMATICKO BIOMETRICKÝMI
metodami
se
stanoví
genotypová,
prostřeďová a fenotypová proměnlivost
daného znaku
Vp = Vg + Ve
Studium dědičnosti
kvantitativních znaků
Z POMĚRU Vg a Vp se stanoví základní
genetický
znaků
parametr
kvantitativních
DĚDIVOST NEBO-LI HERIABILITA
Vg
Vg
h2=
=
Vp Vg+Ve
Základní genetické
parametry
a) dědivost:
h2=
var (G)
var (P)
Metody výpočtu koeficientu
dědivosti
• odhad na základě podobnosti rodičů
a potomků
• odhad na základě rozkladu
fenotypové proměnlivosti
• odhad pomocí neparametrických
metod
• odhad ze selekčních experimentů
Modelové hodnoty
koeficientů dědivosti
var(P) var(G) va(E)
3
3
0
4
3
1
6
3
3
12
3
9
0
0
3
h2
1,00
0,75
0,50
0,25
0,00
h2(%)
100
75
50
25
0
Intervaly
0,00 - 0,40
0,41 - 0,70
0,71 - 1,00
2
h
nízká
střední
vysoká
Např:
nízká - cukrovka, žaludeční vředy
střední - astma
vysoká - luxace kloubů, obezita
Výpočet
2
h
• řada metod
•
•
• analýza proměnlivosti:
σ
h =
σ
2
2
g
2 =
p
σ
2
g
σ σ
2
g+
2
e
Výpočet
2
h
• Studium dvojčat - korelace
rxMZ
rxDZ
t2 = 2(rxMZ - rxDZ)
x = sledovaný znak
MZ = monozygotická dvojčata
DZ = dizygotická dvojčata
Rx = korelační koeficient
Výpočet
2
h
• Studium dvojčat - variance
h2 =
VDZ - VMZ
VDZ
platí, že VDZ > VMZ
Stupeň příbuznosti
a sdílení alel
Vstah k probandovi
Podíl s probandem
sdílených alel
Monozygotická
dvojčata
Příbuzní prvního
stupně
Příbuzní druhého
stupně
1/2
Příbuzní třetího stupně
1/8
1
1/4
Konkordace MZ a DZ dvojčat
Onemocnění
Netraumatická epilepsie
Konkordace (%)
MZ
DZ
70
6
17,8
2
Diabetes mellitus 1. typu
40
4,8
Schizofrenie
53
15
Osteoartróza
32
16
12,3
3,5
Psoriáza
72
15
Roštěp rtu s/bez rozštěpu patra
30
5
Systémový lupus erythematodes
22
0
Roztroušená skleróza
Revmatidní artritida
Fenotypové změny biochemických
parametrů
TC
HDL-C LDL-C
TAG
apoB
apoE
apoAIV
0%
Genetické
faktory
53%
46%
51%
52%
52%
37%
Faktory
prostředí
47%
54%
49%
48%
48%
63% 100%
TC - celkový cholesterol
Heritabilita genetických rizikových
faktorů pro vznik ICHS
Faktor
zvýšený LDL-C a VLDL-C
zvýšený LP(a)
zvýšený podíl malých denzních LDL
částic
nízký HDL-C
zvýšené tricylgyceroly
zvýšené BMI/viscerální typ obezity
zvýšený systolický TK
zvýšený diastolický TK
zvýšený mellitus typ 2
zvýšený fibrinogen
zvýšený hsCRP
zvýšená anamnéza s IM
Heritabilita
40-60%
asi90%
25-50%
45-75%
40-80%
25-60%
50-70%
50-65%
40-80%
20-50%
do40%
25-60%
Frekvence různých typů dědičných
onemocnění
Typ dědičnosti
Incidence při
porodu
(na 1000)
Prevalence ve věku
25 let
(na 1000)
Prevalence
v populaci
(na 1000)
Onemocnění
způsobená
genomovými
a chromozomovými
mutacemi
6
1,8
3,8
Onemocnění
způsobená mutacemi
jednoho genu
10
3,6
20
Onemocnní s
multifaktoriální
dědičností
~50
~50
~600
Polygenně dědičné vady a choroby
Vady a choroby s nízkou četností <1%
VVV: rozštěpy obličeje nebo nervové trubice, srdeční vady
nesprávný vývin kyčelních kloubů, zúžení jícnu (stenóza
pyloru) (VVV vznikají během embryogeneze)
Vady a choroby se střední četností (<5%)
schizofrenie(rozštěp osobnosti), maniodepresivita(bipolární
psychóza), slabomyslnost(oligofrénie)
manifestace během pozdního věku
Vady a choroby s vysokou četností (>5%)
hypertenze (vysoký krevní tlak), diabetes mellitus II
(cukrovka druhého typu), poruchy imunity (alergie –např.
astma, atopie)
Relativní riziko λ
Vyjadřuje kolikrát častěji se
pravděpodobně
vyskytne
onemocnění u příbuzného ve
srovnání s obecnám rizikem
populace
např:
DM 1. typu 15x častěji
DM 2. typu 3x častěji
Diabetes mellitus
1. typu
• 0,4% obyvatel ČR
• hlavně v dětství a mladším věku
• porucha syntézy inzulinu
• gen. dispozice + ??? faktory
• λ = 15
Diabetes mellitus
2. typu
• 7% obyvatal ČR
• snížená citlivost tkání na inzulin
• genegické dispozice + životní styl
• λ=3
Riziko DM-1
podle příbuzenského vztahu
Příbuzenský vztah
Běžná populace
Sourozenec
HLA - monozygotní dvojče pacienta DM-1
HLA - identický sourozenec pacienta s DM-1
Riziko probanda
0,4 - 0,5 %
20-50%
12-24%
HLA - haploidentický sourozenec pacienta s DM-1
4-7%
HLA - neidentický sourozenec
Děti
DM-1 má odec
DM-1 má matka ve věku < 25 let
DM-1 má matka ve věku > 25 let
DM-2 mají oba rodiče
Když rodič trpí PEAS*
1-2%
4*-6%
4%
1%
25-30%
50%
Riziko DM-2
podle příbuzenského vztahu
Příbuzenský vztah
Běžná populace
Jednovaječné dvojče (monozygotní)
dvojče pacienta s DM-2
Heterozygtní dvojče pacienta s
DM-2
Riziko probanda
10 - 15 %
70 - 80 %
40%
Sourozenci pacienta s DM-2
25 - 40 %
DM-2 má jeden z rodičů
25 - 30 %
DM-2 mají oba rodiče
50%
Geny, při kterých se předpokládá
účast v patogenézi DM-2
Gen
PPARG
ADRB3
FABP2
IRS1
PPP1R3A
KCJ11ABCC8
PGC-1
APM1
Chromozom
3p25
8p12-p11.2
4q25-31
2q36
7q31.1-q31.2
11p15.1
4p15.1
3q27
Korelace mezi průměrnou tělesnou
výškou rodičů a dětí
Distribuce tělěsné výšky
Hierarchie v genetice srdečních
chorob
Charakteristika kandidátských
genů v procesu aterogenezy
Je jím každý gen, jehož genový produkt:
1. Má změněnou strukturu a ovlivňuje metabolizmus lipidů,
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
lipoprotinů,
polipoproteinů,
receptorů
a
enzymů
zučastňujících se na metabolizmu tvorbě resorpcii,
transportě a katabolizmu lipidů
Je změněný v příslušných metabolických procesů, zejména
trombogenézy, trombolýzy anebo fibrinolýzy
Má za následek výraznou a více-méně trvalou endoteliární
dysfunkci
Je součástí trvalé hyperinflamační odpovědi
Postihuje regulaci tlaku krve v koronárním řečišti
Postihuje regulaci systémového krevního tlaku
Zučastňuje se na tvorbě a růstu aterosklerotických změn
Genový produkt má podíl na vývoji koronárních tepen
Rizikové faktory pro vznik předčasné
aterosklerózy
Neovlivnitelné rizikové faktory
• Rodinná anamnéza s výskytem ICHS, mozkové příhody či
oběhové choroby periferních tepen u přímého příbuzného
(muže do věku 55 let a ženy do věku 65 let)
Ovlivnitelné rizikové faktory
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Zvýšený celkový choresterol, LDL, tricylglyceroly
HDL-choresterol do 0,9 mmol/l
Kouření cigaret
Hypertenze
Obezita(> 95%)
Nedostatek tělesné aktivity
Diabetes mellitus
Trombogenní faktory
Zvýšená koncentrace homocysteinu
Hyperinflamační odpověď (zvýšení CRP > 3,3 mg/l)
DALŠÍ
PŘÍKLADY
Podíly relativní rizika λr
Onemocnění
Schizofrenie
Autismus
Maniodepresivní (bipolární)
porucha
Diabetes mellitus I. typu
Crohnova choroba
Roztroušená skleróza
MZ = monozygotická
Vztah
λr
MZ dvojčata
Sourozenci
MZ dvojčata
Sourozenci
MZ dvojčata
Sourozenci
MZ dvojčata
Sourozenci
MZ dvojčata
Sourozenci
MZ dvojčata
Sourozenci
48
12
2000
150
60
7
80
12
840
25
800
24
Rizika diabetu 1. typu u sourozenců
probandů s diabetem 1. typu
Rozsah sdílení MHC
haplotypu
riziko diabetu 1. typu u sourozence
probanda s diabetem 1. typu (%)
Proband a sourozenec
sdílejí DR3/DR4
20
Proband a sourozenec
sdílejí jakékoli 2
haplotypy
Proband a sourozenec
sdílejí jakýkoliv 1
haplotyp
Proband a sourozenec
nesdílejí žádný haplotyp
13
5
2
Onemocnění s mendelistickým
typem dědičnosti ve vztahu k ICHS
a IM
Onemocnění
Způsob
dědičnosti
Metabolický syndrom
MF
Apolipoprotein (a) polymorfizmus/excess Lp(a)
AD
Apolipoprotein A-1 deficience
AD,AR
Aterogenní lipoproteinový fonotyp (ALP)
AD,MF
Dysekce koronárních artérií - spontánní
AD
Familiární kombinovaná hyperlipidémie
AD, MF
Familiární
hypercholesterolémia, autozomálně recesivní
AR
Relativní frekvence alel APOE
v souboru 1 380 jedinců slovenské
populace
APOE2 APOE3 APOE4
Zdraví dárci
0,090
0,789
0,114
Dna
Oblitrujůca aterosklroza
končetin
Infarkt myokardu
0,129
0,776
0,094
0,129
0,776
0,094
0,260
0,700
0,400
Ischemická choroba srdce
0,255
0,687
0,570
Ictus haemorrhagicus
0,310
0,662
0,280

similar documents