Indikacijos (ligos/būklės)

Report
KRAUJO KREŠUMĄ VEIKIANTYS
PREPARATAI. KRAUJODARĄ
VEIKIANTYS PREPARATAI
VU MF Patologijos, teismo medicinos
ir farmakologijos katedra
2014 10 30
IX paskaita odontologams
Hemostazės pagrindai: fiziologiniai
mechanizmai
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
2
Kraujo krešumas: faktoriai
• Krešumo faktorius (profermentus) veikia:
 kontaktiniai faktoriai (intrinsic pathway)
ir/arba
 audinių faktoriai (extrinsic pathway)
Aktyvuoti faktoriai sudaro kaskadą, kurios
galutinis etapas – fibrino susidarymas iš
fibrinogeno (fibrininis krešulys)
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
3
Kraujo krešumo reguliavimas ir
fibrinolizė
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
4
Fibrinolizė
Fibrinas atsako už žaizdos uždengimą, trombą, bet tai
nėra ilgalaikė išeitis – prasideda fibrinolizė
Etapai
Plazminogeno virtimas plazminu
Plazmino susijungimas su fibrinu ir suardymas iki
tirpių irimo produktų: trombo suardymas organizmo
pajėgumais
• Plazminogeną aktyvina:
t-PA - audinių (endotelio) plazminogeno aktyvatorius
u-PA – urokinazės tipo plazminogeno aktyvatorius
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
5
Hemostazę sutrikdantys procesai ir
ligos
• Įgytos ligos/būklės : vyrauja sustiprėjęs krešumas (išskyrus DIK
galines fazes)






Pažeidimai, traumos
Operacijos, ilgalaikės infuzijos sistemų vartojimas
Aterosklerozė (miokardo infarktas, krūtinės angina ... etc.)
Infekcinės ligos (uždegimas: sepsis – DIK sindromas)
Įgyta krešumo faktorių (vit. K) stoka
Nepageidaujamas vaistų poveikis
• Paveldimos ligos/būklės (vyrauja susilpnėjęs krešumas)

Trombocitų patologija: trombocitopenija, įgimti ir įgyti (pvz., dėl vaistų
poveikio) trombocitų funkcijos sutrikimai
 Įgimtų krešumo faktorių stoka – hemofilija
 von Willebrand liga
 2013.10.17
Diseminuota intravazalinė V.Basys.
koagulopatija,
hiperfibrinolizė
VII paskaita odontologams
6
Ligos trikdančios hemostazę:
aterosklerozė
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
7
Hemostazę trikdantys procesai:
uždegimas, trombozė
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
8
Krešumo sutrikimų gydymui, vartojami
vaistai
 ANTITROMBOZINIAI VAISTAI
 (1) Trombocitų agregacijos inhibitoriai (antiagregantai)
 (2) Antikoaguliantai
- parenteriniai
- geriamieji
 (3) Fibrinoliziniai (tromboliziniai) vaistai
 ANTIHEMORAGINIAI VAISTAI
 (1) Trombocitų adheziją skatinantys vaistai
 (2) Krešumo faktoriai
 (3) Antifibroliziniai vaistai
 (4) Vitaminas K
 (5) Serino proteazių inhibitoriai
 2013.10.17
(6) Protamino sulfatasV.Basys. VII paskaita odontologams
9
Trombozė ir antikoaguliantai
• Dažnos, sunkios pasekmės (MI, insultas, giliųjų venų
trombozė, plaučių embolija)
• Vaistai ‘baltų’ trombų sukeltiems sutrikimams gydyti
• Antitrombocitiniai vaistai (aspirinas) ir fibrinoliziniai vaistai
• Vaistai ‘raudonų’ trombų prevencijai
• Injekciniai antikoaguliantai
– Heparinas ir naujesni trombino inhibitoriai (veikia nedelsiant)
• Geriamieji antikoaguliantai
– Varfarinas ir panašūs junginiai (poveikiui pasireikšti reikia kelių dienų)
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
10
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI (1)
TROMBOCITŲ AGREGACIJĄ SLOPINANTYS VAISTAI
• Trombocitų funkciją reguliuoja:
a) Medžiagos, susidarančios trombocitų išorėje,
veikiančios trombocitų membranos receptorius:
katecholaminai, kolagenas, trombinas, prostaciklinas
b) Medžiagos, susidarančios trombocitų viduje,
veikiančios trombocitų membranos receptorius: ADF,
prostaglandinai D2 ir E2, serotoninas
c) Medžiagos, susidarančios ir veikiančios trombocitų
viduje: prostaglandinų endoperoksidai, tromboksanas
A2, cAMF, cGMF, kalcio jonai
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
11
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI (2)
TROMBOCITŲ AGREGACIJĄ SLOPINANTYS VAISTAI
Veikimo mechanizmas: tiesiogiai krešumo neveikia!
 Acetilsalicilo r. (c) - slopina trombaksano A2
(prostaglandinų) sintezę acetilinant ciklooksigenazę (COX) –
vartojamas trombozės profilaktikai. Dozės: pvz. MI
pasikartojimo, tranzitorinės smegenų išemijos profilaktikai
- įsotinimo dozė iki 325, vėliau – 80-160 mg/parą.
Nepageidaujamas poveikis: vartojant aspirino, pailgėja
kraujavimo laikas – gali būti hemoraginis insultas,
kraujavimas virškinimo trakte
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
12
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI (3)
TROMBOCITŲ AGREGACIJĄ SLOPINANTYS VAISTAI
Aspirino veikimo mechanizmas
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
13
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI (4)
TROMBOCITŲ AGREGACIJĄ SLOPINANTYS VAISTAI
 Klopidogrelis, Tiklopidinas (b) – blokuoja
trombocitų ADF (slopina GP IIb/IIIa
receptorių aktyvinimą); Indikacijos: po
kraujagyslių stentavimo, esant TSI,
nestabiliai kraujo apytakai
 Farmakokinetika: tiklopidino absorbciją blokuoja
maistas. Maksimalus poveikis – 3-5 parą. Gali
sukelti kraujavimo pailgėjimą, priešnuodžio nėra.
Nepageidaujamas poveikis: tiklopidinas gali sukelti
neutropeniją. T. ir K. gali sukelti trombocitopeninę
purpurą. Abu slopina citochromą P 450, todėl
galima sąveika su fenitoinu, varfarinu, fluvastatinu,
tamoksifenu ir kitais vaistais
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
14
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI (5)
TROMBOCITŲ AGREGACIJĄ SLOPINANTYS VAISTAI
 Monokloniniai antikūnai –
abciximab’as ir ciklinis peptidas
eptifibatidas bei tirofibanas –
blokuoja trombocitų GP IIb/IIIa
receptorių susijungimą su
fibrinogenu
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
15
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI (6)
KITI ANTIAGREGANTAI
Veikimo mechanizmas
 Dipiridamolis (kurantilis): koronarų vazodilatatorius, slopina
adenozino suvartojimą (branduolio fosfodiesterazės
inhibitorius, sumažina tromboksano A2 sintezę), cGMF
veiklumą.
 Cilostazolis: fosfodiesterazės inhibitorius, sukelia
vazodilataciją ir slopina trombocitų agregaciją.
Indikacijos: širdies ir smegenų kraujotakos sutrikimai ir jų profilaktika,
krūtinės angina, MI ir jo profilaktika, obliteruojanti periferinių arterijų
aterosklerozė, CD sukelta mikroangiopatija, trombozės profilaktika
taikant ekstrakorporinę cirkuliaciją, tromboembolijų profilaktikai po
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
16
širdies vožtuvų protezavimo
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI (7)
ANTIKOAGULIANTAI
- parenteriniai
nefrakcionuotas heparinas
mažos molekulinės masės heparinai
- geriamieji
varfarinas
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
17
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI (8)
PARENTERINIAI ANTIKOAGULIANTAI: HEPARINAS (NFH):
• sulfatinių mukopolisacharidų (glikozaminoglikanų) mišinys;
• 1/3 molekulių aktyvios
• biosintetinamas organizme, daug yra plaučių, kepenų putliosiose ląstelėse,
bazofiluose;
• išgaunamas iš kiaulių plonųjų žarnų gleivinės arba raguočių plaučių
(nebenaudojama dėl kempinligės pavojaus);
• virškinimo trakte nesirezorbuoja;
Veikimo mechanizmas:
 Tiesioginis antikoaguliantas - tiesiogiai reaguoja su krešumo kaskados elementais:
aktyvina trombino IIa inhibitorių ANTITROMBINĄ (be trombino šis t.p. slopina IXa ir
Xa f.) – reakcija vyksta esant heparinui 1000 k. greičiau = labai slopinamas
krešumas.
 Mažina tromboplastino aktyvumą, protrombino bei fibrinogeno reakciją trombinui.
Kitas poveikis:
 Slopina antihialuronidazę ir mažina kraujagyslių pralaidumą
 Aktyvina
lipoproteinų
kiekį, slopina histamino išsiskyrimą18bei
2013.10.17 kraujo plazmos lipazę, mažina
V.Basys. VII
paskaita odontologams
reakciją antigenas-antikūnas
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI (9):
heparino struktūra ir veikimas
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
19
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI (10):
heparino veikimo spektras
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
20
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI (11):
heparino dozavimas
Indikacijos (ligos/būklės): ūminė giliųjų venų trombozė, MI,
ūminė arterijų trombozė, tromboembolija, nestabili
krūtinės angina, pooperacinių venų trombozių profilaktika,
apsauga hemodializės, dirbtinės kraujo apytakos procedūrų
metu
Farmakokinetika: bolus infuzijos metu – poveikis nedelsiant, į
veną - poveikis minutės laikotarpyje, sušvirkštus po oda –
po 1-2 val.
Kraujyje jungiasi su daugeliu baltymų, kurie jį neutralizuoja,
labiausiai depolimerizuojančiai veikia monocitų-makrofagų
sistema.Pro placentos barjerą neprasiskverbia
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
21
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI (12):
heparino dozavimas
H. dozavimas: dozė skaičiuojama TV (1000 TV sulaiko 1 l
raguočių kraujo krešumą 1 val.) Ji parenkama individualiai
pagal krešumo rodiklius – aktyvintą dalinį tromboplastino
laiką- 5000-40000 TV/parą; po odą, į veną, infuzija.
Preparatai: Heparin Sandoz, Heparin Sodium Panpharma;
Heparinoidai: HepaGel, Heparoid Leciva, Hirudoid, Lioton,
Venoruton, Dolobene Gel
Perdozavimo gydymas: protamino sulfatas
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
22
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI (13):
heparino nepageidaujamas poveikis
H. nepageidaujamas poveikis
 Kraujavimas
 Padidėjusio jautrumo reakcijos (anafilaksinės reakcijos)
 Neimuninė trombocitopenija: atsiranda po 1-2 dienų nuo
gydymo pradžios, pasitaiko 30% pacientų, trombocitopenija
neintensyvi, simptomų nėra
 Imuninė trombogeninė trombocitopenija (HIT): susidaro
antikūnai (IgG) prieš heparino-trombocitų 4 f. kompleksą,
pasitaiko 5% pacientų, ligos požymiai sunkūs - kraujavimas
 Skausmas, hematoma, hiperkalemija,osteoporozė
Kontraindikacijos:
padidėjęs
jautrumas, krešumo sutrikimai23
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI (14):
MMM heparinai
PARENTERINIAI ANTIKOAGULIANTAI
MMM heparinas - depolimerizacijos būdu iš H. gaunami
heparinai. Labiau slopina F Xa. Geriau pasisavinamas nei H.,
reikia mažesnių dozių, retesnio vartojimo per parą (ilgesnis
pusinės eliminacijos laikas).
Preparatai: enoksaparinas (Clexane), dalteparinas (Fragmin),
nadroparinas (Fraxiparine), bemiparinas (Zibor)
Vartojimas, dozės: švirkšti po oda,
Farmakokinetika: poveikis po 4 val. sušvirkštus po oda.Pro
placentą neprasiskverbia
Nepageidaujamas poveikis: kaip ir H., rečiau pasitaiko
trombocitopenija
Sintetinis pentasacharidas fondaparinuksas
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
24
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI (15):
heparino ir MMMH skirtumai
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
25
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI:
heparinai (15)
(P. Grybauskas. Gydymo menas, 2008, 3, 63-67)
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
26
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI (16):
poveikio ypatumai
o HEPARINAS – slopina AT
o FONDAPARINUKSAS – slopina F Xa, nesukelia trombocitopenijos
o KUMARINAI (varfarinas) – slopina karboksilinimą (krešumo
faktorius)
o HIRUDINAS (rekombinantinis lepirudinas, parenterinis)– slopina
trombiną
o BIVALIRUDINAS (parenterinis) – slopina trombocitų aktyvinimą
o ARGATROBANAS (parenterinis)- slopina trombiną; sintetinis,
tinka esant H. sukeltai trombocitopenijai
o MELAGATRANAS (parenterinis)
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
27
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI (17)
GERIAMIEJI ANTIKOAGULIANTAI
Varfarinas- sintetinis dikumarolis (kumarinas) (Orfarine, Warfarin Grindex)
Veikimo mechanizmas: netiesioginis antikoaguliantas - slopina
krešumo faktorių sintezę: blokuoja protrombino (II), VII, IX, X f.
gliutamato liekanų karboksilinimą (panašu endogeniniams
antikoaguliantams balt. C ir S); vit. K antagonistas.
Farmakokinetika: išgertas absorbuojamas greitai ir pilnai, 99%
susijungia su plazmos baltymais,poveikis – po 48-72 val., trukmė ilga
(pusinės eliminacijos laikas apie 48 val.). Veikimo pradžia nuo dozės
nepriklauso. Prasiskverbia pro placentą (kontraindikacija vartoti
nėščioms!)
Nepageidaujamas poveikis: kraujavimas, sisteminė cholesterolio
embolija, hepatitas, cholestazė, dermatitas, karščiavimas, vėmimas,
viduriavimas, vaskulitas, parestezijos, odos nekrozė, hemoraginis
infarktas, venų trombozė (slopinamasis poveikis baltymui C). Dėl to,kad
2013.10.17
paskaita odontologams
28
prasiskverbia
pro placentą,V.Basys.
galiVIIsukelti
kaulų formavimosi ydas.
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI (18)
GERIAMIEJI ANTIKOAGULIANTAI: Varfarinas,
Acenokumarolis
Indikacijos (ligos/būklės): ūminė giliųjų venų
trombozė, tromboembolija, tromboembolinės
Komplikacijos esant širdies ritmo sutrikimams,
reumatinės širdies ydos, gydymas ir profilaktika po
širdies vožtuvų protezavimo, MI, tranzitorinių
išeminių atakų profilaktika
Dozavimas: parenkama individualiai, kas II d.
koreguojama pagal INR
Perdozavimo gydymas – vitaminas K.
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
29
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI (19):
kumarino junginių (varfarino) sąveika su kitais vaistais
Poveikį silpnina
Poveikį stiprina
Skrandžio
rūgštingumą
mažinantys
vaistai
Kolestiraminas
Grizeofulvinas
Silpnina absorbciją
virškinimo trakte
Fenilbutazonas
Klofibratas
Išstumia kumarinus iš
jungties su kraujo
baltymais
Barbitūratai
Fenitoinas
Stiprina irimą
Tiroksinas
Didina receptorių
afinitetą kumarinams
Vitaminas K
Didina krešumo
faktorių sintezę
Antibiotikai
Aspirinas
Sukelia K vit. stoką
Mažina krešųmo
faktorių kiekį
Slopina irimą kepenyse
Cimetidinas
Padidėja krešumas
2013.10.17
Sustiprėja kraujavimas
V.Basys. VII paskaita odontologams
30
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI
(fibrinoliziniai) (20)
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
31
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI (21)
FIBRINOLIZINIAI VAISTAI
Indikacijos (ligos/būklės): būklės, kurios susijusios su
kraujagyslių tromboze – ypač MI (nuo 1980 m.,
istorija apie tai Katzung vadovėlyje), ūminis išeminis
insultas, ūminė plaučių tromboembolija,
Preparatai:
Urokinazė – žmogaus organizmo fermentas
(sintezuojamas inkstuose)
Streptokinazė – streptokokų sintetinamas baltymas
Alteplazė – rekombinantinis žmogaus audinių
plazminogeno aktyvatorius
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
32
ANTITROMBOZINIAI VAISTAI (22)
Vartojimas, dozavimas:
Streptokinazė (Streptokinase Braun): infuzija į
veną – iš pradžių įsotinamoji dozė (250 000- 0,5
mln. vv/60 min., vėliau 100000 vv/val.)
Alteplasum (Actilyse): injekcija į veną 15 mg, po
to infuzija į veną 50/35 mg per 30 min/val).
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
33
Vaistų, vartojamų susilpnėjusio kraujo
krešumo gydymui, klasifikacija
ANTIHEMORAGINIAI VAISTAI
(1) Trombocitų adheziją skatinantys vaistai
(2) Krešumo faktoriai
(3) Antifibroliziniai vaistai
(4) Vitaminas K
(5) Serino proteazių inhibitoriai
(6) Protamino sulfatas
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
34
ANTIHEMORAGINIAI VAISTAI (1)
TROMBOCITŲ ADHEZIJĄ SKATINANTYS VAISTAI
Veikimo mechanizmas: gerina trombocitų adheziją,
slopina kapiliarinį kraujavimą
Preparatai: etamzilatas (dicinonas)
Ligos/būklės: menoragija, kraujavimas po
operacijos
Dozės: 250-500 mg gerti, švirkšti į veną, raumenis
Kalcis Adroksonas (sintetinis epinefrino preparatas,
švirkšti į raumenis, po oda)
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
35
ANTIHEMORAGINIAI VAISTAI (2):
krešumo faktoriai
KREŠUMO FAKTORIAI IR TIESIOGINIAI KOAGULIANTAI
Kai natūralių f. kiekis dėl įgimtų ar įgytų priežasčių <5-15% kraujavimas. Gydant per 24 val. reikia atstatyti 30-50%
normalios krešumo faktoriaus koncentracijos
 Aktyvuotas protrombino komplekso koncentratas
 II a – rekombinantinis (rFIIa)
 VII krešumo faktorius
 VIIa krešumo faktorius – rekombinantinis (rFVIIa)
 VIII krešumo faktorius
 IX krešumo faktorius
 Aprotininas (trasilolis)
 Trombocitų koncentratas
 Fibrinogeno, antitrombino, proteino C koncentratas
 Kraujo plazma
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
 Krioprecipitatas,
antihemofilinė
plazma
36
ANTIHEMORAGINIAI VAISTAI (3):
krešumo faktoriai
Indikacijos (ligos/būklės): hemofilija, von Willebrand
liga, įgimta VII f. stoka, Christmas liga
Preparatai:
 Concentratum complexus prothrombini activati (Feiba Tim
Immuno)
 Factor coagulationis VII (Factor VII Concentrate Tim 4
Immuno)
 Factor coagulationis VIIa (NovoSeven)
 Factor coagulationis VIII (Hemoctin SDH, Immunate,
Recombinate)
Factor coagulationis IX (immunine, Replenine VF)
Nepageidaujamas
poveikis: V.Basys.
antikūnų
(apie 30%), alerginės
2013.10.17
VII paskaitasusidarymas
odontologams
37
ANTIHEMORAGINIAI VAISTAI (4):
antifibrinoliziniai vaistai
ANTIFIBRINOLIZINIAI VAISTAI (FIBRINOLIZĖS
INHIBITORIAI)
Aminokaprono rūgštis – sintetinis fibrinolizės inhibitorius, slopina
plazminogeno aktyvumą (žr. 34 skaidrės schemą)
Aminometilbenzoinė r. (PAMBA, Ambenas)
Indikacijos (ligos/būklės): padidėjęs fibrinolizinis aktyvumas – kepenų
cirozė, portalinė hipertenzija, papildomai – sergant hemofilija,
trombocitopenine purpura
Dozės, vartojimas: preparatai geriami
Traneksamo rūgštis
Indikacijos (ligos/būklės): kraujavimas po gimdymo, sergant
koagulopatijomis prieš danties rovimą, sergant kepenų ligomis, leukoze
Dozės,
vartojimas: švirkščiama
į VIIveną,
geriama
2013.10.17
V.Basys.
paskaita odontologams
38
ANTIHEMORAGINIAI VAISTAI (5)
VITAMINAS K
• Dvi natūralios formos: K1 fitomenadionas (maiste) ir K2
menakvinonas (žmogaus audiniuose, sintetina žarnyno mikroflora)
Sintetinis -menadionas
• Būtinas γ-karboksilinimo procesui, yra γ-glutamilkarboksilazės
kofaktorius
• Dėl vit. K stokos sutrinka karboksilinimo procesas, tuo pačiu sąveika
tarp krešumo faktorių ir ląstelių membranos
• Skatina biologinį protrombino, VII, IX ir X f., taip pat proteinų C ir S
susidarymą ir veiklumą
Indikacijos (ligos/būklės): hipoprotrombinemija, naujagimių hemoraginė
liga, labiau būdinga neišnešiotiems naujagimiams (vėlyvoji forma –
išnešiotiems); kraujavimas sergant cistine fibroze; geriamųjų
antikoaguliantų perdozavimas; neišn. naujag. – hemoraginės ligos
profilaktika;
sunkios kepenųV.Basys.
ligos;
sunkios operacijos, gausus antibiotikų
2013.10.17
VII paskaita odontologams
39
vartojimas
ANTIHEMORAGINIAI VAISTAI (6)
SERINO PROTEAZIŲ INHIBITORIAI
Aprotininas (Gordox)– stipriausias antifibrinolitinis
preparatas, slopindamas plazminą veikia antifibrinolitiškai,
slopindamas kalikreiną – slopina kontaktinį krešėjimo
aktyvavimo periodą, saugo adhezinius trombocitų
membranos glikoproteidus, slopina uždegimą, ....
Indikacijos (ligos/būklės): kraujavimo profilaktikai atliekant
širdies operacijas su dirbtine kraujotaka, hiperplazminemija
ir gyvybei gresiantis kraujavimas po operacijų
Dozės, vartojimas: švirkšti į veną 0,5-1 mln KTV (po
jautrumo mėginio sušvirkštus 50 000 KTV)
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
40
ANTIHEMORAGINIAI VAISTAI (7)
PROTAMINO SULFATAS
Heparino antagonistas, taip pat silpnai slopina
koaguliaciją; gaunamas iš lašišų spermos
Indikacijos (ligos/būklės): heparino perdozavimas,
jo neutralizacija taikant dirbtinę kraujotaką,
hemodializę
Vartojimas, dozės: infuzija į veną, 0,25-1,5
mg/100 vv heparino. Galimos alerginės reakcijos
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
41
Kraujavimo profilaktika ir gydymas
odontologijoje
Indikacijos (būklės/ligos)
• Dantų rovimas, operacijos
• Dantų rovimas sergant įgimtomis ar įgytomis
koagulopatijomis
Preparatai: anestetikai, sutraukiantys
kraujagysles vaistai
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
42
Antikoaguliantai odontologijoje
2013.10.17
• 2400 dantų ir alveolių
operacinio gydymo
(ekstrakcija, alveoplastika ir
kt.) atvejų metaanalizė apima
950 pacientų:
- 12 atvejų reikšmingas
kraujavimas (nepadėjo
vietinės priemonės)
- Iš jų 7 atvejais TNS (angl. INR)
buvo padidėjęs, 3 gydėsi
antibiotikais
- 3 pacientams reikėjo švirkšti
V.Basys. VII paskaita odontologams
43
Kraujodarą veikiantys preparatai
Mielopoezė
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
45
Eritropoezės sutrikimai
Hiporegeneracija (<2%)
• Geležies stoka
• Vitaminų B12, folatų stoka
• Lėtinis uždegimas
• Augliai
• Inkstų veiklos sutrikimas
• Aplastinė anemija
2013.10.17
Hiperregeneracija (>5%)
• Ūminis kraujavimas
• Hemolizė
• Kaulų čiulpų
transplantacija
• Būklė po citostatikų
vartojimo
• Anemijos gydymas
V.Basys. VII paskaita odontologams
46
Eritropoezės sutrikimai: anemija
Kiekybiniai sutrikimai: Inkstų kilmės anemija (sutrinka eritropoetino sintezės
geba, sutrumpėja ert. gyvavimo trukmė, geležies stoka,
uždegimo procesas)
Toksinė anemija
Aplazinė anemija (pažeisti kaulų čiulpai, toksinių
medžiagų, radiacijos poveikis)
Kokybiniai sutrikimai: Dėl geležies stokos (mažas hemoglobino kiekis, trūksta
geležies)
Dėl vitaminų stokos (negebama absorbuoti vit. B12)
Hemoglobinopatijos
Kiekybiniai ir kokybiniai sutrikimai: Dėl lėtinių ligų (opinis kolitas, Krono liga,
opaligė)
Dėl infekcinių ligų
Dėl navikų (auglio tipas, jo trukmė, infekavimasis,
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita
odontologamsterapija, operacija)
47
chemoterapija,
spindulinė
PSO ANEMIJOS APIBUDINIMAS, PAPLITIMAS
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
48
Geležies apykaita žmogaus organizme (1)
AF (apoferitinas), DMT1 (dvivalentė metalo pernaša), F
(feritinas), FP (feroportinas), FR (ferireduktazė), HCP1 (hemą
pernešantis baltymas), Hgb (hemoglobinas), Tf (transferinas),
TfR (transferino receptorius)
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
49
Geležies apykaita žmogaus organizme
L.Ragelienė, 2004
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
50
Geležies kiekis žmogaus organizme (mg)1
Vyras
Moteris
Hemoglobinas
3050
1700
Mioglobinas
430
300
Fermentai
10
8
Pernašos (transferinas)
8
6
Atsargos (feritinas ir kt.)
750
300
Iš viso
4248
2314
1 – kai
vyro svoris 80 kg ir hemoglobino kiekis 16 g/dl, moters svoris 55 kg ir hemoglobino
kiekis 14 g/dl (apibendrinti įvairių šaltinių duomenys)
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
51
Geležies farmakokinetika
• Geležis patenka su maistu, daug mėsos produktuose (hemo geležis), kitur
junginiuose su kt. medžiagomis, sunkiau absorbuojama (turi virsti Fe++).
Kasdien su maistu gauna 10-20 mg, įsisavina 2 mg, išsisikiria apie 2 mg.
• Absorbcijos intensyvumas priklauso nuo atsargų organizme apimties, vyksta
dvylikapirštėje žarnoje, viršutinėje tuščiosios žarnos dalyje (dvipakopis
procesas: I – greitas, II – lėtas, reikalaujantis energijos). Geležies absorbciją
reguliuoja žarnos gleivinė
• Žarnyno gleivinės ląstelėse Fe jungiasi su apoferitinu ir sudaro feritino
kompleksą, saugomą žarnų ląstelėse. Kai Fe kiekis didelis, daugiau reikia
apoferitino, siekiant apsaugoti nuo toksinio jos poveikio. Pagal feritino kiekį
galima įvertinti geležies atsargas
• Transferinas transportuoja į plazmą ir kaulų čiulpus ir veikiant specifiniam
transferino receptoriui įterpia geležį į ląstelę – augančių ert. hemoglobiną, po
to ciklą kartoja. Anemijos dėl Fe trūkumo metu transferino kiekis padidėja
• Hemo geležis patenka į gleivinės ląstelę nepakitusi, ląstelėje atskeliama
(hemo
2013.10.17oksidazė)
V.Basys. VII paskaita odontologams
52
Geležies farmakokinetika
• Fe rezorbciją virškinimo trakte gerina askorbo r.
• Fe rezorbciją slopina: kalcio druskos,
tetraciklinai, pienas (susidaro netirpūs
junginiai)
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
53
Eritropoezės sutrikimai: geležies stoka
• Geležies stoka – dažniausia anemijų priežastis: dėl
geležies stokos apie 1,5 milijardo žmonių serga
anemija
• Geležies stoka:

dėl kraujavimo – suaugusieji

dėl didesnio suvartojimo – vaikai ir paaugliai,
– nėštumas, žindymas
 dėl sutrikusios absorbcijos – atrofinis gastritas
– skrandžio rezekcija
 dėl nepakankamo kiekio maiste – netinkama mityba
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
54
Klinikinės anemijos pasekmės
•
•
•
•
•
Sutrikusi audinių oksigenacija
Sutrikusi organų funkcija
Padidėjęs pooperacinis mirtingumas
Polinkis kraujavimui dėl trombocitų stokos
Bloga gyvenimo kokybė
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
55
Geležies preparatai
• Geriamieji (sudėtiniai ir nesudėtiniai)
o geležies (II) sulfatas (elementarios geležies kiekis 200 μg/mg)
– Ferro-Folgama (100 mg + folio r. ir vitB12), Ferroplex (50 mg + vitC) , Haematopan
50, Haematopan 100 (kartu su vit. C);
o geležies gliukonatas
- Iron complex – įvairių Fe druskų mišinys, Tot’hema
o geležies fumaratas
- Ferretab, kartu su folio r.
o geležies (III) hidroksido polimaltozės kompleksas
- Ferrum Lek
o geležies chloridas
- Hemofer
o geležies aspartas
- Spartocine
Geriausiai absorbuojama trivalentė geležis
Gali būti absorbuojama apie 25% skirtos gerti geležies. Gydymo trukmė 3-6 mėnesiai. Parai
gerti rekomenduojama 100-200 mg elementinės geležies (apie 300 mg druskų), vaikams
3-6mg/kg elementinės geležies
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
56
Geležies preparatai
• Parenteriniai – vartojami sutrikus virškinimo
trakto toleravimui, nuolat lėtai kraujuojama, po
gastrektomijos ar plonųjų žarnų rezekcijos, sergant
uždegiminėmis žarnyno ligomis.
o geležies dekstranas
- Ferri (III) hydroxidum cum polymaltosi complexus.
- Ferrum Lek (į raumenis),
o geležies sacharozės kompleksas
- Venofer (į veną, galima vartoti infuzijų pavidalu)
o geležies natrio gliukonato kompleksas
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
57
Folio r. struktūra
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
58
Folio rūgšties farmakodinamika
Kamieninės ląstelės
Folio r.
Purinų sintezė, DNR replikacija
Retikulocitai, megaloblastinė
anemija
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
59
Folatų dalyvavimas fermentinėse reakcijose
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
60
Folio rūgštis
• Šaltinis – kepenys ir žalios daržovės. Jautri temperatūros
poveikiui ir oksidacijai
• Absorbuojama proksimalinėje tuščiosios žarnos dalyje,
išnešiojamas į audinius, virsta tetrahidrofolatu, atsargos
saugomos kepenyse ir kituose audiniuose, pasišalina su šlapimu
• Dienos poreikia suaugusiam žmogui – 200 μg (nėščiosioms
išauga)
• Dihidrofolatai (FH2) ir tetrahidrofolatai (FH4) yra metilo grupių
donorai ir pernešėjai įvairiuose metaboliniuose procesuose.
• FH4 būtina DNR sintezei kaip purino ir pirimidino sintezės
kofaktorius
• Svarbi deoksiuridilato monofosfatą verčiant deoksitimidilato
monofosfatu
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
61
Folio rūgšties stoka
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
62
Folio rūgšties vartojimo indikacijos
• Megaloblastinė anemija dėl folatų trūkumo
 Skurdi dieta (alkoholikams)
 Malabsorbcijos sindromas,vėžys
 Vaistai, trikdantys absorbciją, pvz., fenitoinas, izoniazidai, geriamieji
kontraceptikai
 Dializuojami pacientai
• Metotreksato toksiškumui mažinti
• Folio rūgšties trūkumo profilaktikai
 Nėščios ir nėštumą planuojančios moterys (ypač jei yra apsigimimų
rizika)
 Neišnešioti naujagimiai
 Pacientams su sunkia lėtine hemolizine anemija, įskaitant
hemoglobinopatijas
 Imuniteto susilpnėjimas, polinkis infekcijoms, homocisteino stoka
(širdies-kraujagyslių patologija), burnos gleivinės pakitimai
• Nepageidaujamas poveikis
vitVIIBpaskaita
12 trūkumo)
2013.10.17  Nepasitaiko (jei nėra
V.Basys.
odontologams
63
Folio rūgšties stokos sukeltos anemijos
gydymas
• Vartoti per os po 5 mg/die 4 mėn.
• Preparatai
Apo Folic 5 mg
Folio rūgštis 5 mg
Tifol 0,4 mg
Fero-Follgamma
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
64
Vitamino B12 farmakodinamika
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
65
Vitaminas B12
• Hidroksokobalaminas – šaltinis mėsa (kepenys), kiaušiniai
ir pieno produktai
• Poreikis – 2-3 μg, įprastinėje dietoje – 5-25 μg
• Kobalaminai → metilkobalaminas ar 5deoksiadenosilkobalaminas
• Absorbcijai skrandyje reikia vidinio faktoriaus
• Kraujyje perneša transkobalaminas
• Kaupiasi kepenyse (bendras kiekis organizme 4 mg)
• Būtinas:
Metil-FH4 virtimui FH4
Metilmalonil-KoA izomerizacijai į sukcinil-KoA
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
66
Vitamino B12 farmakokinetika
• Veikliosios B12 formos:
 Dezoksiadenozilkobalaminas
 Metilkobalaminas.
• žmogaus organizme nesintetinamas (sintetina
mikrobai)
• Absorbcija vyksta distalinėje klubinės žarnos dalyje
veikiant vidiniam faktoriui – skrandžio gleivinėje
sekretuojamam glikoproteinui
• Absorbuotas sujungiamas su plazmos glikoproteinu
transkobalamaninu II, patenka į įvairias ląsteles,
• Kaupiamas kepenyse, atsargos išlaikomos ilgai
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
67
Vitamino B12 stokos anemija
 Megaloblastinė (piktybinė) anemija:
• Dėl sutrikusios rezorbcijos trūkstant vidinio
faktoriaus
• Dėl neteisingos mitybos (vegetarai)
• Po operacijų virškinimo trakte
• Malabsorbcijos sindromo atvejais (celiakija,
infekcinės žarnyno ligos, nepageidaujamas vaistų
neomicino, biguanidų poveikis)
• Požymiai: hiperchrominė anemija, nuovargis,
megaloblastai, pakinta burnos gleivinė.
Neurologinių sutrikimų mechanizmas nevisai aiškus
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
68
Vitamino B12 vartojimas
• Cianokobalaminas, inj. 500 μg/ml
• Perniciozinės anemijos ir kitokios kilmės vitamino
B12 trūkumui gydyti
• Profilaktiškai prieš chirurgines operacijas, kurių
metu šalinama vitB12 vidinio faktoriaus (skrandis) ar
absorbcijos (terminalinė klubinė žarna) vieta
• Vit. B12 švirkščiamas į raumenis, po oda –esant
stokai po 500-1000 µg kas II dieną 2 savaites,
palaikomoji dozė – pagal klinikos poreikius
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
69
Mieloidiniai augimo faktoriai
Eritropoetinai: epoetinas
Granulocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius
(G-KSF arba GCSF)
Granulocitų ir makrofagų kolonijas
stimuliuojantis faktorius (GM-KSF arba GMCSF)
Interleukinas 11
Trombopoetinas (klinikiniai tyrimai)
Stimuliuoja proliferaciją ir diferenciaciją
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
70
ERITROPOETINAS (EPO):
ERITROPOEZĖS REGULIAVIMAS
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
71
Eritropoetinas
• Gamina inkstų jukstaglomerulinės ląstelės ir
makrofagai
• Epoetinas alfa ir epoetinas beta (rekombinaciniai,
kliniškai nesiskiria)
• Klinikinis vartojimas
Anemija, kai yra lėtinis inkstų nepakankamumas
Anemija taikant vėžio chemoterapiją
Neišnešiotų naujagimių anemijos prevencijai
Padidinti autologinio kraujo prieš donorystę
Anemija AIDS sergantiems
Anemija esant lėtinėms ligoms (RA, tiriama)
• Vartojimas
IV, SC, IP (intraperitonealiai)
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
72
rHuEPO
• Rekombinantinis žmogaus eritropoetinas (rHuEPO):
rekombinantinis baltymas, pasižymintis tokiu pat
biologiniu poveikiu kaip endogeninis EPO, įskaitant
eritropoezės stimuliavimą (pvz., EPO alfa, EPO beta,
EPO omega)
• Sudaro 165 AR
• rHuEPO vartojamas 2-3 kartus/savaitę
• Darbepoetinas-alfa yra naujos kartos ilgos poveikio
trukmės EPO, palengvinantis anemijos gydymą (turi dvi
papildomas sialo rūgštį turinčias angliavandenių
grandis, pailginančias pusinės eliminacijos laiką)
• retesnis dozavimas – vartojamas vieną kartą/sav. arba
vieną kartą/2 sav.
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
73
Gydymas EPO: teigiami ir neigiami
aspektai
Teigiami
 Išvengiama su transfuzija susijusių komplikacijų
 Nebūna alerginių reakcijų, nesusidaro antikūnai
Neigiami
 Atsakas lėtesnis nei po kraujo transfuzijos (reikia
4 savaičių arba daugiau)
 Galima hipertenzija arba splenomegalija
 Vartojant rHuEPO reikalingos dažnesnės dozės
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
74
EPO preparatai
• Aransep (Amgen Europe B.V.)
• Eprex (UAB Johnson &Johnson)
Indikacijos: IFN atliekant hemodializę, piktybiniai
navikai, mielominė liga
Galima vartoti nėštumo ir žindymo metu
Nepageidaujamos reakcijos: trombocitų skaičiaus
didėjimas, (padidėjęs kraujo viskoziškumas,
hematokritas, trombozės), encefalopatija (galvos
skausmas, dezorientacija, traukuliai), karščiavimas,
galvos, raumenų ir sąnarių skausmas (gripui
panašus sindromas), vietinės reakcijos
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
75
Mieloidiniai augimo faktoriai
 Granulocitų kolonijas stimuliujantis faktorius
(G-KSF arba GCSF)
 Granulocitų ir makrofagų kolonijas stimuliuojantis
faktorius (GM-KSF arba GMCSF)
 Interleukinas 11
 Trombopoetinas (klinikiniai tyrimai)
 GM-KSF gamina monocitai, fiboblastai, endotelio
ląstelės
Stimuliuoja proliferaciją ir diferenciaciją
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
76
Augimo faktorių vartojimo indikacijos
Augimo faktorius
Liga arba būklė
Recipientai
Eritropoetinas
Anemija
Sergantys lėtiniu IN
ŽIV infekuoti, gydomi zidovudinu
Sergantys vėžiu taikant chemoterapiją
Numatoma ne širdies-kraujagyslių sistemos
operacija
GKSF
Granulozitųmakrofagų KSF
Interleukinas 11
2013.10.17
asys. VII paskaita
odontologams
Neutropenija
Sergantys vėžiu, kuriems taikoma mielosupresinė
chemoterapija
Sunki lėtinė neutropenija
Kamieninių ląstelių
transplantacija
Nemieloidinėmis piktybinėmis ligomis sergantys,
kai taikoma KLT
Periferinio kraujo
progenitorių
mobilizacija
Sergantieji nemieloidinėmis piktybinėmis ligomis
Trombocitopenija
Sergantieji nemieloidinėmis piktybinėmis ligomis,
kai taikoma priešvėžinė mielosupresinė
chemoterapija
Kamieninių ląstelių donorai
77
GKSF ir placebo poveikis
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
78
Mieloidiniai augimo faktoriai: klinikinė
farmakologija
GKSF indikacijos
 Neutropenija (karščiavimas): sunkumui ir trukmei
sumažinti gydant citotoksiniais vaistais
– Įprastinė chemoterapija
– Didelių dozių chemoterapija
– Po kaulų čiulpų transplantacijos
 Stimuliuoti kamieninių ląstelių išskyrimą į kraujotaką (KKLT)
 Padidinti gautų kamieninių ląstelių skaičių ex vivo prieš jų
reinfuziją
 Neutropenija AIDS sergantiems pacientams
 Įdiopatinė neutropenija (įgimta)
Autologinė
kamieninių
ląstelių transplantacija
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
79
Mieloidiniai augimo faktoriai: GKSF
preparatai
• Filgrastimum (rekombinantinis)
Neupogen syringe 30 MU,
Neupogen syringe 40 MU (Amgen Europa)
Tevagrastim 30 mln TV (Sicor Biotech) – pirmasis
biotechnologinis Lietuvoje pagamintas preparatas
Švirkščiama s/c, infuzuojama i/v praėjus 24-27 val. po chemoterapijos
ir tęsiama kol neutrofilų kiekis bus >10000/µl; s/c švirkščiant mažomis
dozėmis poveikis geresnis
• Lenograstimum (rekombinantinis)
Granocyte 34 (Aventis Pharma)
• Leucomax (Novartis Pharma)
• Nepageidaujamas poveikis: kaulų skausmas, karščiavimas, kepenų
funkcijos sutrikimas, vaskulitas
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
80
Ačiū už dėmesį!
2013.10.17
V.Basys. VII paskaita odontologams
81

similar documents