dapoxetine

Report
De behandeling van
premature ejaculatie met
dapoxetine
Utrechts Farmaca Overleg (UFO)
Zeist
6 februari 2014
Martin de Vries, Ph.D.
Medical Affairs Manager
Menarini Farma Nederland
Agenda
Farmacologisch profiel van dapoxetine
Fase III klinische studies met dapoxetine
Indicatie en gebruik dapoxetine
Farmacologisch profiel van
dapoxetine
Serotonine speelt een sleutelrol in de mannelijke
seksuele respons en in PE
Serotonine heeft een vertragend effect op de zaadlozing, door
stimulatie van o.a. de 5-HT2C receptoren in het CZS, terwijl
stimulatie van de 5-HT1A receptor de ejaculatie versnelt1,2
PE zou geassocieerd zijn met lage serotoninespiegels1,3
1Waldinger
M.D. et al. Behavioural Brain Research 1998;92:111-18.
van de ProductKenmerken PRILIGY®. Datum SPC: 22 februari 2013.
3Oliver et al. Int. Clin. Psychopharmacol 1998;13:S9-14.
2Samenvatting
Conventionele SSRI’s1,2
• dagelijkse dosering nodig voor • bijwerkingen in het algemeen:2
optimaal resultaat
− maag-darmklachten
• langzaam begin van de werking
− (migraine-achtige) hoofdpijn
• lange halfwaardetijd
− anorexie
• accumulatie bij dagelijkse
− agitatie
1
dosering
− Slapeloosheid.
• kan seksuele functiestoornissen
veroorzaken2
• verdere bijwerkingen:2
‒ zoals libidoverlies en
− slaperigheid
erectiestoornissen
− tremoren
• depressieve agitatie kan worden
versterkt2
− droge mond en zweten
• bij stoppen behandeling risico op
− gewichtstoename en -afname.
ontwenningseffecten2
• risico optreden
Andersson K.E. et al. BJU International 2006;97:311-315.
serotoninesyndroom.2
Farmacotherapeutisch Kompas 2012;113-114.
1
2
Farmacokinetiek SSRI’s*
Plasmaconcentratie vs. tijd na orale toediening van een drietal
langwerkende SSRI's1
Paroxetine 40 mg
100
Sertraline 100 mg
Fluoxetine 20 mg
Piek concentratie
(% van maximum)
80
60
40
20
0
0
4
8
12
16
20
24
Uren na inname
SSRI’s die worden gebruikt voor de behandeling van
depressieve episodes hebben een langzaam begin van de
werkzaamheid en een lange halfwaardetijd (langzame
klaring)
*Selectieve serotonineheropnameremmers.
1Andersson
KE et al. BJU International 2006;97:311-315
Farmacokinetiek dapoxetine en andere SSRI’s*
Plasmaconcentratie vs. tijd na orale toediening van dapoxetine1
Dapoxetine 60 mg
Paroxetine 40 mg
100
Piek concentratie
(% van maximum)
Sertraline 100 mg
Fluoxetine 20 mg
80
60
40
20
0
0
4
8
12
16
20
24
Uren na inname
Dapoxetine werkt snel door een snelle absorptie en wordt snel
uitgescheiden (korte halfwaardetijd)1
Dit farmacokinetisch profiel maakt dapoxetine geschikt voor on
demand gebruik: ongeveer 1 tot 3 uur vóór de seksuele activiteit2
*Selectieve serotonineheropnameremmers.
1Andersson
K.E. et al. BJU International 2006;97:311-315.
van de ProductKenmerken PRILIGY®.
2Samenvatting
Het werkingsmechanisme van dapoxetine
1Samenvatting
van de ProductKenmerken PRILIGY®.
Datum SPC: 22 februari 2013.
Fase III klinische studies met
dapoxetine
Dapoxetine: 5 Phase III studies met meer dan 6.000
patiënten
Phase III Randomized Placebo-Controlled Trials
Studie
012
013
3001
3002
3003
Regio
USA
USA
Global
USA/Canada
AsiaPacific
Jaar studie voltooid
2004
2004
2006
2006
2006
Buvat (2009)
Kaufman
(2009)
McMahon
(2010)
1.238
1.067
Publicatie (jaar)
Aantal patiënten
Pryor (2006)
1.294
1.320
1.162
IELT
X
X
X
Beheersing van de ejaculatie
X
X
X
X
X
Tevredenheid over de
geslachtsgemeenschap
X
X
X
X
X
Global Impression of Change
X
X
X
X
X
Persoonlijke stress
X
X
X
Interpersoonlijke(relatie) problemen
X
X
X
Studie Eindpunten:
Partner PROs
Ontwenningsverschijnselen (DESS)
X
X
X
X
X
X
Pryor et al. Lancet 2006;368:929-937.
Buvat et al. Eur Urology 2009;55:957-968.
Kaufman et al. BJU International 2008;103:651-658.
McMahon et al. J Sex Med 2010;7:256-268.
Inclusie criteria voor PE gebruikt in de Priligy studies
De studies werden uitgevoerd voordat de ISSM definitie van
levenslange PE werd vastgesteld.
Echter, deelnemers voldeden aan de PE criteria zoals geformuleerd
in de DSM-IV-TR voor > 6 maanden*
• persistente of recurrente ejaculatie met minimale stimulatie voor,
tijdens of kort na de penetratie en voordat de persoon het wil
• welke is geassocieerd met spanning of interpersoonlijke problemen
Additioneel:
• gemeten IELT van ≤ 2 minuten in 75% van de events (minimum 4)
gedurende een screening of baseline periode van 2 of 4 weken.
American Psychiatric Association (APA). Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders. 4th ed. text rev. (DSM-IV-TR) 2000.
McMahon et al. J Sex Med 2008;5:1590-1606.
Opzet van de globale studie (3001)
DSM-IV diagnose van PE
Studie medicatie 1-3 uuur vóór
geslachtsgemeenschap
Europa, Zuid-Amerika, Canada, Zuid-Afrika,
Israël en Mexico: 1.162 mannen
Dapoxetine 60 mg
Dapoxetine 60 mg
Placebo
Baselinedata
verzameling
Dapoxetine 30 mg
Dapoxetine 30 mg
Placebo
Placebo
Screening fase
~4 weken
Placebo
Onderzoek naar ontwenning
fase 1 week
Dubbel-blinde Tx fase 24 weken
0
Week 27 post-studie
telefonisch contact
1º efficaciteit eindpunt &
re-randomisatie
Randomisatie
-4
Geen
dapoxetine/
placebo
4
8
12
16
24
Post-studie
fase
25
27
Buvat et al. Eur Urology 2009;55:957-968.
De IELT op baseline
De gecombineerde resultaten van vijf gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3 studies,
uitgevoerd in meer dan 25 landen met dapoxetine als on demand behandeling van PE.1
De gemiddelde IELT van de PE patiënt in klinische studies met
dapoxetine was 0,9 minuten, bij 58% van de patiënten was de
IELT 1 minuut of minder1
1McMahon
CG et al. Journal of Sexual Medicine 2011;8:524-539.
De invloed van PE op andere aspecten van het leven
van de patiënt
95% van de mannen gaf aan een ‘slechte’ of ‘zeer slechte’
beheersing van zijn zaadlozing te hebben1
meer dan 90% van de mannen met PE had ‘matige’ tot
‘extreme’ ejaculatie-gerelateerde spanning1
57% was ‘ontevreden’ of ‘zeer ontevreden’ over de
geslachtsgemeenschap1
63% had ‘matige’ tot ‘extreme’ relatieproblemen door de PE1
1 McMahon
CG et al. Journal of Sexual Medicine 2011;8:524-539
Dapoxetine verlengt de IELT significant
Analyse van de effectiviteit en veiligheid met de gecombineerde resultaten van vijf gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3 studies, uitgevoerd in meer dan 25 landen met dapoxetine als on demand behandeling van PE.1
Dapoxetine verlengt de IELT en daarmee de tijd tot
klaarkomen drie- tot viermaal (p<0,001 vs. placebo)1
1McMahon
CG et al. Journal of Sexual Medicine 2011;8:524-539.
De IELT wordt verlengd vanaf de eerste dosis
Analyse van de effectiviteit en veiligheid met de gecombineerde resultaten van vijf gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3 studies, uitgevoerd in meer dan 25 landen met dapoxetine als on
demand behandeling van PE.1
Vanaf de eerste dosis en op alle volgende meetmomenten
was de verlenging van de IELT significant groter met
dapoxetine dan met placebo (P<0,001)1
1McMahon
CG. Premature ejaculation: treating a highly impacting multidimensional condition. ESSM. January 30th 2014: 12:00-13.30. Istanbul, Turkey.
Adapted from: McMahon CG et al. Journal of Sexual Medicine 2011;8:524-539.
Dapoxetine verbetert de beheersing van de
zaadlozing
Analyse van de effectiviteit van de gecombineerde resultaten van twee 12-weken gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3 studies met gelijke opzet, uitgevoerd in 121 centra in de VS met
dapoxetine als on demand behandeling van PE.
Dapoxetine gaf een significante verbetering van de
beheersing van de ejaculatie vs. placebo (p<0,001)1
1Pryor
JL et al. Lancet 2006;368:929-937.
Dapoxetine vermindert de spanning
Het percentage patiënten met ‘aanzienlijke’ of ‘extreme’ aan PEgerelateerde spanning nam met dapoxetine significant af1
Behandeling
Baseline (%)
Week 12 (%)
Dapoxetine 30 mg
71,3
28,2*
Dapoxetine 60 mg
69,7
22,2*
Placebo
73,5
41,9
Tabel: Patiënten met ‘aanzienlijke’ of ‘extreme’ aan PE-gerelateerde spanning.
*p<0,001 vs placebo.
1McMahon
CG et al. Journal of Sexual Medicine 2011;8:524-539.
Effecten van dapoxetine op de relatie van de
behandelde man
Het percentage patiënten met ‘aanzienlijke’ of ‘extreme’ PEgerelateerde relatieproblemen nam significant af met
dapoxetine vs. placebo1
Behandeling
Baseline (%)
Week 12 (%)
Dapoxetine 30 mg
38,8
16,0*
Dapoxetine 60 mg
36,1
12,3*
Placebo
38,5
23,8
Tabel: Patiënten met ‘aanzienlijke’ of ‘extreme’ aan PE-gerelateerde
relatieproblemen.
*p<0,001 vs placebo.
1McMahon
CG et al. Journal of Sexual Medicine 2011;8:524-539.
Effecten van dapoxetine op de partner van de
behandelde man
Meer dan 70% van de partners van PE mannen die met
dapoxetine waren behandeld haalde voldoening uit de
geslachtsgemeenschap (p<0,0001 vs. placebo)1
1Pryor
JL et al. Lancet 2006;368:929-937.
De dapoxetine resultaten zijn klinisch relevant
PASSION studie met open-label dapoxetine gebruik (n=285) en als primary outcome de
Clinical Global Impression of Change (CGIC), waarbij patiënten werden gevraagd hun
premature ejaculatie te vergelijken vanaf het begin van de studie, met responsmogelijkheden
van ‘veel beter’ tot ‘veel slechter’.1
Na 12 weken gaf 88,7% van de met 30 mg dapoxetine
gestarte patiënten aan dat hun toestand op zijn minst ‘iets
beter’ was, waarvan 52,1% op zijn minst ‘beter’ aangaf.1
1McMahon
CG. Premature ejaculation: treating a highly impacting multidimensional condition. ESSM. January 30th 2014: 12:00-13.30. Istanbul, Turkey.
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01063881?term=dapoxetine&rank=2
De resultaten bij patiënten met lifelong en acquired,
secundaire PE waren vergelijkbaar1
Data van 2 studies werden geher-analyseerd
(Internationaal & Asia-Pacific)
Behalve de duur dat PE aanwezig was, waren op baseline
de characteristics voor patiënten met lifelong en acquired
PE gelijk.
Dapoxetine behandeling verbeterde de IELT en PRO
response significant voor zowel patiënten met lifelong als
acquired PE.
1J
Sex Med 2010;7(6):2231-42.
Syncope
Orthostatische lage bloeddruk en syncope werden in de klinische
studies gerapporteerd1
Syncope %
(n/N)
Placebo
Dapoxetine
30 mg
Dapoxetine
60 mg
0,05%
(1 / 2.000)
0,06%
(1 / 1.667)
0,23%
(1 / 435)
Het optreden van syncope in de klinische studies met dapoxetine.
Percentage patiënten dat syncope rapporteerde tijdens de studie.
Analyse van de effectiviteit en veiligheid met de gecombineerde
resultaten van vijf gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3 studies (n=6.081).2
Lees de SPC en de ‘Richtlijnen voor
voorschrijvers voor het juiste gebruik van
PRILIGY® (dapoxetine)’ hoe de kans op een
syncope en orthostatische lage bloeddruk bij
uw patiënten te verkleinen1,3
1Samenvatting
•
•
•
•
Van de gevallen van syncope in de studies,
gekenmerkt door bewustzijnsverlies, met
bradycardie of sinusstilstand waargenomen
bij patiënten die een Holter-monitor dragen,
wordt aangenomen dat ze een vasovagale
etiologie hadden.
De meeste gevallen traden op tijdens de
eerste 3 uur na inname, na de eerste
inname of in associatie met
studiegerelateerde procedures (zoals
bloedafname, orthostatische manoeuvres en
bloeddrukmetingen).
Vaak werd de syncope voorafgegaan door
prodromale symptomen.
Het optreden van syncope en mogelijk
prodromale symptomen is dosisafhankelijk,
gezien de hogere incidentie onder patiënten
die in fase 3-klinische studies behandeld
werden met hogere dan de aanbevolen
doses.
van de ProductKenmerken PRILIGY®.
CG et al. Journal of Sexual Medicine 2011;8:524-539..
3Op te vragen bij uw productspecialist van Menarini of te downloaden op www.Menarini.nl
2McMahon
Het bijwerkingenprofiel van dapoxetine
De meest gemelde bijwerkingen tijdens de fase 3 studies.1
Bijwerking
Placebo
prn
(N=1.857) %1,2
Dapoxetine
30 mg prn
(N=1.616) %1,2
Dapoxetine
60 mg prn
(N=2.106) %1,2
Misselijkheid
2,2
11,0
22,2
Duizeligheid
2,2
5,8
10,9
Hoofdpijn
4,8
5,6
8,8
Diarree
1,7
3,5
6,9
Slapeloosheid
1,5
2,1
3,9
Vermoeidheid
1,2
2,0
4,1
Deze bijwerkingen waren dosisgerelateerd.1
De vaakst voorkomende ongewenste voorvallen die tot
stopzetting van de dapoxetine behandeling leidden,
waren misselijkheid en duizeligheid (respectievelijk 2,2%
en 1,2% van de patiënten).1
1Samenvatting
van de ProductKenmerken PRILIGY®.
Het veiligheidsprofiel van dapoxetine1
• De meeste bijwerkingen treden in de eerste vier behandelingsweken
op, vaak na de eerste dosis2
• De bijwerkingen op dapoxetine zijn dosis-afhankelijk en meestal niet
ernstig2,3
• Met dapoxetine vs. baseline of placebo:2
− geen stemmingswisselingen
− geen behandelingsafhankelijke angst of acathisie
• Vergeleken met de antidepressiva SSRI’s is dapoxetine :
− geassocieerd met een lager optreden van seksuele disfuncties 2
− niet geassocieerd met het serotoninesyndroom1,2
− niet geassocieerd met het SSRI-ontwenningseffecten na het
stoppen van on demand gebruik1
1Zie:
Samenvatting van de ProductKenmerken PRILIGY®. Datum SPC: 22 februari 2013.
CG et al. Journal of Sexual Medicine 2011;8:524-539.
3McCarty EJ, Dinsmore WW. Core Evidence 2012;7:1-14.
2McMahon
Indicatie en gebruik PRILIGY®
(dapoxetine)
De indicatie criteria van PRILIGY (dapoxetine)1
Dapoxetine is geïndiceerd voor de behandeling van premature ejaculatie (PE) bij
volwassen mannen van 18 tot en met 64 jaar.
Dapoxetine dient alleen te worden voorgeschreven aan patiënten die aan al de
volgende criteria voldoen:
1
Intravaginale ejaculatie latentie tijd (IELT) korter dan twee minuten; en
2
voortdurend of herhaaldelijk ejaculeren bij minimale seksuele stimulatie
voor, tijdens of kort na penetratie en voordat de patiënt dit wil; en
3
aanzienlijk persoonlijk leed of relatieproblemen als gevolg van PE; en
4
slechte beheersing van de ejaculatie; en
5
een voorgeschiedenis van premature ejaculatie bij de meerderheid van de
pogingen tot geslachtsgemeenschap in de voorbije 6 maanden.
1Samenvatting
van de ProductKenmerken PRILIGY®.
Datum SPC: 22 februari 2013.
Contra-indicaties (1)
• Ernstige pathologische hartziekten, zoals:
• hartfalen (NYHA klasse II-IV)
• geleidingsstoornissen, zoals AV block of sicksinussyndroom
• ernstige ischemische hartziekte
• ernstige hartklepaandoening
• een voorgeschiedenis van syncope.
• Een voorgeschiedenis van manie of ernstige depressie.
• Matige en ernstige leverinsufficiëntie
Patiënten met cardiovasculaire risicofactoren
• In de fase 3 studies werden geen personen met cardiovasculaire
aandoeningen opgenomen.
• Het risico op ongewenste cardiovasculaire gevolgen van syncope
(cardiale syncope en syncope met andere oorzaken) is bij patiënten met
een structurele cardiovasculaire aandoening verhoogd.*
• Er zijn onvoldoende gegevens om vast te stellen of dit verhoogde risico
zich uitstrekt tot vasovagale syncope bij patiënten met een
onderliggende cardiovasculaire aandoening.
* bijvoorbeeld outflow-obstructie, hartklepziekte, stenose van de carotiden en coronaire
hartziekte.
Contra-indicaties (2)
Gelijktijdige behandeling met, of minder dan 14 dagen na het beëindigen,
of toediening binnen 7 dagen nadat het gebruik van Priligy is beëindigd:
• MAO-remmers
• Thioridazine
• Serotonineheropnameremmers
• SSRI’s, SNRI’s en TCA’s
• andere genees- of kruidenmiddelen met een serotonerg effect
• bijvoorbeeld L-tryptofaan, triptanen, tramadol, linezolid, lithium, sint-janskruid.
• gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-remmers, zoals
• ketoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromycine,
nefazadon, nelfinavir, atazanavir, enz.
Combinatie met een andere geneesmiddelen
• Bij patiënten op matige CYP3A4-remmers wordt de dosis beperkt tot
30 mg.
• Bij patiënten op krachtige CYP2D6-remmers/die traag metaboliseren via
CYP2D6, dient men voorzichtig te zijn bij het verhogen tot 60 mg (kan de
blootstelling verhogen-> hogere incidentie & ernst van dosisafhankelijke
ongewenste voorvallen.
• Geneesmiddelen met vasodilaterende eigenschappen
• Priligy dient met voorzichtigheid te worden voorgeschreven aan patiënten die
geneesmiddelen gebruiken met vasodilaterende eigenschappen (zoals alfa-adrenerge
receptorantagonisten en nitraten) vanwege een mogelijk verlaagde orthostatische
tolerantie.
Dosering en wijze van toediening
• De aanbevolen startdosis is 30 mg, in te nemen indien nodig, ongeveer
1 tot 3 uur vóór seksuele activiteit.
• Behandeling mag niet ingesteld worden met de 60 mg dosis.
• Aangeraden wordt de tabletten in te nemen met ten minste 1 glas water.
• Dapoxetine kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
• Priligy is niet bedoeld voor continu dagelijks gebruik en mag niet vaker
dan één keer per 24 uur worden ingenomen.
• Als de respons op 30 mg onvoldoende is en de patiënt geen matig
ernstige of ernstige bijwerkingen of prodromale symptomen van een
syncope heeft ondervonden, kan de dosis worden verhoogd tot 60 mg.
• Als de patiënt orthostatische reacties ondervond op de startdosis, mag
de dosis niet worden verhoogd tot 60 mg.
Maatregelen om de kans van optreden van orthostatische
lage bloeddruk of syncope te verkleinen1,2
• Patiënten dienen geadviseerd te worden dapoxetine niet te gebruiken in combinatie
met alcohol.
−Combinatie van alcohol met dapoxetine kan alcoholgerelateerde neurocognitieve effecten
versterken en kan tevens neurocardiogene ongewenste voorvallen, zoals syncope, versterken
• Patiënten dienen advies te krijgen Priligy niet te gebruiken in combinatie met
partydrugs.
− Partydrugs met een serotonerge activiteit kunnen in combinatie met Priligy leiden tot ernstige
reacties (o.a. aritmie, hyperthermie en serotoninesyndroom).
− Gebruik van Priligy met partydrugs met sedatieve eigenschappen kan somnolentie en
duizeligheid verder versterken.
• Dapoxetine mag niet gebruikt worden door patiënten die PDE5-remmers gebruiken
vanwege een mogelijk verminderde orthostatische tolerantie.
− Gelijktijdig gebruik van dapoxetine met PDE5-remmers kan leiden tot orthostatische
hypotensie.
1Samenvatting
2Richtlijnen
van de ProductKenmerken PRILIGY®. Datum SPC: 22 februari 2013.
voor voorschrijvers voor het juiste gebruik van PRILIGY® (dapoxetine).
Lees voordat dapoxetine wordt voorgeschreven/
afgeleverd de ‘Richtlijnen voor het juiste gebruik van
PRILIGY® (dapoxetine)’
De Richtlijnen kunt u
raadplegen en
downloaden op
www.menarini.nl.
U kunt exemplaren ook
aanvragen bij uw
productspecialist van
Menarini of via e-mail
[email protected]
In de Richtlijnen staan de waarschuwingen en adviezen
voor elke nieuwe patiënt om de kans op orthostatische lage
1,2
.
bloeddruk of syncope te verkleinen.
Informeer patiënten over:
• mogelijkheid van flauwvallen, met of zonder prodromale symptomen
• hoe prodromale tekenen en symptomen te herkennen
• belang van handhaving van een goede hydratatie
• wat te doen bij mogelijke prodromale symptomen
• indien flauwvallen of andere effecten op het CZS optreden, moeten
situaties worden vermeden waaruit verwonding kan voortkomen.
• niet te snel op staan nadat hij langdurig heeft gelegen of gezeten.
• Etc.
1Samenvatting
2Richtlijnen
van de ProductKenmerken PRILIGY®. Datum SPC: 22 februari 2013.
voor voorschrijvers voor het juiste gebruik van PRILIGY® (dapoxetine).
Voor alle nieuwe patiënten bij de eerste aflevering van
Priligy: de brochure “Belangrijke informatie over
Priligy® (dapoxetine)”
De patiëntenbrochure kunt u raadplegen
en downloaden op www.menarini.nl.
U kunt exemplaren ook aanvragen bij
uw productspecialist van Menarini of via
e-mail [email protected]
Priligy wordt niet vergoedt door de
ziektekostenverzekeraar
Aangezien Priligy niet in het GVS is opgenomen, komen de
kosten voor rekening van de patiënt.
De AIP prijzen zijn:
• 3 tabs 30 mg: € 17,03 (€ 5,68 per toediening)
• 6 tabs 30 mg: € 33,51 (€ 5,59 per toediening)
• 6 tabs 60 mg: € 43,56 (€ 7,26 per toediening).
Tot slot
Als u vragen heeft of aanvullende informatie over dapoxetine (dapoxetine) wenst
te ontvangen, kunt u contact opnemen met de Medische Afdeling van Menarini
Farma Nederland via telefoonnummer 0348-43 23 60 of e-mail
[email protected]
De SPC, de patiëntenbrochure en de “Richtlijnen voor voorschrijvers voor het juiste
gebruik van PRILIGY® (dapoxetine)” kunt u raadplegen en downloaden op
www.menarini.nl. U kunt exemplaren van deze documenten ook aanvragen bij uw
productspecialist van Menarini of via e-mail [email protected]

similar documents