20141129ClinEndoUpdate_LL6_v2

Report
ランチョンセミナー6
SGLT2阻害薬使用時の糖代謝の変化
第24回臨床内分泌代謝Update
座長 熊本大学大学院生命科学研究部 代謝内科学教授
荒木栄一先生
2014年11月29日(土) 12:00-13:00
第2会場 (大宮ソニックシティホール2階 小ホール)
さいたま市大宮区桜木町1-7-5 TEL:048-647-4111
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
共催:第24回臨床内分泌代謝Update 田辺三菱製薬株式会社/第一三共株式会社
Conflict of interest
発表者名:松田
昌文
演題発表に関連し、開示すべきCOI関係にある企
業などはありません。
このランチョンセミナー6は第24回臨床内分泌代
謝Updateと田辺三菱製薬株式会社,第一三共株
式会社の共催で行われます。
ブドウ糖とは?
ヒトの脳の唯一のエネルギー源
MANN, F. C., and MAGATH, T. B. (1922).-Arch. Intern. Moo. 30: 171.
検査値としての血糖は
plasma glucose: PG
(mg of glucose per dl
of plasma)で表記され
ます。
脳の1日ブドウ糖使用量
ブドウ糖120g = 糖質108g
血糖値の調節
血糖値は制御され
た値であり制御機
構が正常なら全く
血糖は上昇しな
い!
膵臓
脂肪組織
インスリン
↑
尿糖
血糖
200 g/日
Plasma Glucose
Blood Glucose
グリコーゲン
肝臓
120g/日
乳
酸
グリコーゲン
筋肉
脳
(食事)
40g/日 その他のブドウ糖
のみ用いる組織
OMINOUS OCTET
(悪いことが起こる八重奏)
Incretin 効果減少
インスリン分泌低下
脂肪分解
亢進
膵α細胞
ETIOLOGY OF T2DM
Impaired Insulin
Secretion
Increased Lipolysis
Hyperglycemia
Increased
HGP
Decreased Glucose
Uptake
DEFN75-3/99
血中ブドウ糖濃度上昇
ブドウ糖
再吸収亢進
グルカゴン分泌
亢進
肝糖産生
亢進
ブドウ糖利用低下
神経伝達物質
機能障害
DeFronzo RA, Diabetes 58:773-795, 2009
定常状態 (直接法)
インスリンクランプ法
グルコースクランプ法の一つ
血糖 (動脈側)
(mg/dl)
糖注入量
(mg/kg
(mg/kg per
per min)
min)
凸
凸
インスリン注入
アルゴリズム
(40mU/m2 per min クランプの場合)
分
インスリン注入速度
(mU/m2 per min)
0–1
127.6
1–2
113.6
2–3
101.2
3–4
90.2
4–5
80.2
5–6
71.4
6–7
63.6
7–8
56.8
8–9
50.4
9 – 10
45.0
10 –
40.0
インスリン (動脈側)
((mmU/ml)
(一定にするように注入)
U/ml)
100
250
200
10.0
80
150
7.5
60
100
5.0
40
50
2.5
20
00
0
40
80
0
120
120 分
0
内因性インスリン分泌は
無視できるレベルとなる
0
40
80
120 分
定常状態 (直接法)
インスリンクランプ法
グルコースクランプ法の一つ
血糖 (動脈)
(mg/dl)
250
Rd:糖利用
(mg/kg LBM per min) インスリン
((mmU/ml)
U/ml)
凸
凸
100
インスリン注入
アルゴリズム
(40mU/m2 per min クランプの場合)
分
インスリン注入速度
(mU/m2 per min)
0–1
127.6
1–2
113.6
2–3
101.2
3–4
90.2
4–5
80.2
5–6
71.4
6–7
63.6
7–8
56.8
8–9
50.4
9 – 10
45.0
10 –
40.0
(動脈)
(一定にするように注入)
内因性糖産生
肝臓糖産生
(mg/kg
per min)
(mg/kg LBM
per min)
10.0
80
150
7.5
60
100
5.0
40
50
2.5
20
200
00
0
40
80
0
120 分
0
内因性インスリン分泌は
無視できるレベルとなる
0
40
80
120 分
ぶどう糖の主な流れと制御
Ra:Rate of appearance
ぶどう糖
注入
膵臓
インスリン
↑
血糖
Glucose Uptake =
Rd:Rate of disappearance
Plasma Glucose
グリコーゲン
乳
酸
肝臓
脳
グリコーゲン
筋肉
トレーサーによる代謝測定
(コンパートメントモデル)
ぶどう糖出現率=Ra
Compartment 1
 sa j 
Ra1 * q1 dsa1
q j
Ra1 
 
  f1 j 1 
sa1 sa1 dt jS  sa1 
定常状態の項,sp.act.の変化の項,スペース依存の項
Jacquez, JA: Theory of production rate calculations in steady and non-steady state
and its application to glucose metabolism. Am J Physiol 262:E779-E790, 1992.
トレーサーによる代謝測定
(血糖が変化した場合)
ぶどう糖出現率=Ra ぶどう糖消失率=Rd
Rd  RaV dG
dt
EGP = Ra - GIR
V: ぶどう糖の分布空間
G: ぶどう糖濃度
GIR: glucose infusion rate
Specific activity が一定ならRa が算出可能
であり,更にRd は血糖の変化から計算する。
Ra の次の項をspace correctionと言ったり,
このようなRd 計算をapproximationという。
ぶどう糖の主な流れと制御
Ra:Rate of appearance
ぶどう糖
注入
膵臓
インスリン
↑
血糖
Glucose Uptake =
Rd:Rate of disappearance
Plasma Glucose
グリコーゲン
乳
酸
肝臓
腎臓
脳
グリコーゲン
筋肉
糖代謝恒常性維持における
腎臓の役割
• 糖産生
•
•
- 糖新生 (20% of EGP 内因性ブドウ糖産生)
- グリコーゲンはほとんど存在しない
糖利用
- 腎臓の糖バランスはNetではゼロ
ブドウ糖再吸収
- SGLT2 (80-90%)
- SGLT1 (10-20%) Felig, Wahren et al
DeFronzo & Wahren, unpublished results
Cersosimo, Gerich et al
健常人での一晩絶食後の
空腹時ブドウ糖産生
mg/kg  min
2.0
1.5 -
85%
1.8
1.5
1.0 -
15%
0.5 -
0.3
0
合計
肝臓
腎臓
インスリンによる全身、肝臓、腎臓からの
ブドウ糖産生抑制効果
インスリン (0.6 mUkg-1min-1)
+ 血糖維持に必要なブドウ糖注入
μmolkg-1min-1
12
全身の内因性
ブドウ糖産生
8
4
10
肝臓からの
ブドウ糖産生
μmolkg-1min-1
7
4
3
腎臓からの
ブドウ糖産生
1.5
0
-60
0
40
80
120
Minutes
180
240
グルカゴンによる全身、肝臓、腎臓からの
ブドウ糖産生効果
GLUCAGON
μmolkg-1min-1
μmolkg-1min-1
18
全身の内因性
ブドウ糖産生
14
10
8
腎臓からの
ブドウ糖産生
4
0
肝臓からの
ブドウ糖産生
16
12
8
-60
0
60
Minutes
120
180
Stumvoll M, Meyer C, Kreider M, Perriello G, Gerich J.:Effects of glucagon on renal and hepatic
glutamine gluconeogenesis in normal postabsorptive humans. Metabolism. 47:1227-32,1998.
空腹時2型糖尿病患者の全身、肝臓、腎臓からの
ブドウ糖産生(mg/kg・min)
健常者
糖尿病患者
全身
1.8
2.7
腎臓
0.3 (15%)
0.7* (25%)
肝臓
1.5 (85%)
2.0* (75%)
* p<0.01
Mayer et al, JCI 102:619-626, 1998
腎臓でのブドウ糖再吸収
(180 L/day) (900 mg/L) = 162 g/day
SGLT 2
S1
S3 GS
90%
L
T
1
10%
NO
GLUCOSE
健常者での腎ブドウ糖再吸収
ブドウ糖再吸収と
尿糖排泄
TmG
Splay
Actual
Threshold
Theoretical
threshold
100
180
200
Plasma Glucose Conc (mg/dl)
300
SUMMARY
• ヒトにおいて腎臓はブドウ糖の正常な恒常性維持の
ために重要な役割を果たしている:
- ブドウ糖産生(糖新生)
- ブドウ糖の利用と代謝
- 濾過されたブドウ糖の再吸収
• 健常者においてSGLT2 (80-90%) と SGLT1 (1020%) が 濾過されたブドウ糖100%を再吸収する。
糖尿病患者での腎ブドウ糖再吸収
ブドウ糖再吸収と
尿糖排泄
TmG
100
200
220
Plasma Glucose Conc (mg/dl)
300
糖尿病患者での尿細管再吸収
 動物モデルでは1型糖尿病でも2型糖尿病でも
尿細管ブドウ最大再吸収能[Tm]は亢進してい
る。
 人間においても1型糖尿病(Mogensen, Scan J
Lab Clin Invest 28:101-109, 1971) 及び2型
糖尿病 (Farber, JCI 30:125-129, 1951), Tmは
亢進している。
ヒト近位尿細管細胞のSGLT2糖担体の
mRNA発現および蛋白量の増加
(グルコースの排泄吸収の指標)
2
1
1500
4
1000
*
2
500
0
0
CON
T2DM
Rahmoune et al, Diabetes 54:3427-34, 2005
2000
CON
T2DM
CON
T2DM
0
CPM
3
*
* P<0.05-0.01
Normalized Glucose
Transporter Levels
4
Fold Increase
6
*
5
AMG UPTAKE
SGLT 2 PROTEIN
SGLT 2 mRNA
2型糖尿病患者の腎ブドウ産生+腎ブドウ糖再吸収*
ブドウ糖
+
産生
ブドウ糖
+
再吸収
~50 g/24h
>250 g/24h
+
A1c = 8%と仮定し
平均PG = 160 mg/dlとすると
GFR=180 L/day
* Based on data of Meyer et al, JCI 102:619-626, 1998
SGLT2 阻害薬の
尿糖排泄増加はどのように
して起こっているのか?
DeFronzo RA, Diabetes Care 36:3169-76, 2013
実験プロトコール
年齢
(years)
対象者:
BMI
(kg/m2)
A1c
(%)
FPG
(mg/dl)
M/F
12 耐糖能正常者
41
27.0
5.5
85
7/5
12 2型糖尿病患者
53
29.8
6.5
108
7/5
研究デザイン
前日にCRCに入院し服薬を停止する
一晩絶食; FPG to ~100 mg/dl (T2DM)
となるようにインスリン投与
翌朝 0800h より膵クランプ
Dapagliflozin (10 mg/d) x 7 days
膵クランプを再度実施
DeFronzo RA1, Hompesch M, Kasichayanula S, Liu X, Hong Y, Pfister M, Morrow LA, Leslie
BR, Boulton DW, Ching A, LaCreta FP, Griffen SC.: Characterization of renal glucose
reabsorption in response to dapagliflozin in healthy subjects and subjects with type 2
diabetes. Diabetes Care 36:3169-76, 2013.
Dapagliflozin投与前と7日投与後の2型糖尿病患者と
耐糖能正常者の最大腎尿細管ブドウ糖再吸収 (Tmglu)
2型糖尿病
Tmglu
(mg/min)
800
耐糖能正常者
420
600
317
400
P<0.001
P<0.001
200
0
184
投与前
7日目
154
投与前
7日目
Dapagliflozin投与前と7日投与後の2型糖尿病患者と耐糖能正常者の
腎ブドウ糖排泄閾値
Plasma Glucose
(mg/dl)
250
2型糖尿病
206
耐糖能正常
182
200
150
P < 0.001
vs 耐糖能正常
37
21
50
0
P < 0.001
vs 投与前
投与前
7日目
投与前
7日目
糖尿病患者の腎ブドウ糖排泄閾値におよぼす
dapagliflozinの効果
2型糖尿病 +
Dapagliflozin
Urinary Glucose
Glucose Excretion
100
正常
(180 mg/dl)
2型糖尿病
(220 mg/dl)
50
0
40
100
220
180
Plasma Glucose Conc (mg/dl)
260
SUMMARY
• 2型糖尿病患者では,
- 腎臓からのブドウ糖産生亢進
- 腎ブドウ糖排泄閾値とTmが
どちらも上昇
• SGLT2阻害薬は糖排泄閾値を ~40 mg/dl にも低
下させる。 → 早朝空腹時でも尿糖は出ている!
SLGT2阻害薬使用時の
ヒトでの糖代謝の変化?
DeFronzo et al, JCI 124:509-514, 2014
対 象
Dapagliflozin
Placebo
数
12
6
性別
male
male
年齢 (years)
50 ± 3
54 ± 3
BMI (kg/m2)
31.4 ± 1.8
33.3 ± 2.5
HbA1c (%)
8.4 ± 0.3
8.8 ± 0.9
FPG (mg/dl)
165 ± 9
161 ± 10
Total Chol (mg/dl)
156 ± 10
169 ± 15
Triglyceride (mg/dl)
164 ± 34
171 ± 56
HDL Chol (mg/dl)
35 ± 2
39 ± 1
Merovci A, Solis-Herrera C, Daniele G, Eldor R, Fiorentino TV, Tripathy D, Xiong J, Perez Z,
Norton L, Abdul-Ghani MA, Defronzo RA.: Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity
but enhances endogenous glucose production. J Clin Invest 124:509-14, 2014.
研究計画
投与前
 インスリンクランプ
─ブドウ糖トレサー使用
 経口ブドウ糖負荷試験
─insulin, C-peptide, glucose
 24-時間 尿 – glucose
14日のダパグリフロジン投与
インスリンクランプと経口ブドウ糖負荷試験
尿中ブドウ糖排泄 (grams/24-hours)
ダパグリフロジンの尿糖排泄への効果
125
125
100
94
92
75
50
25
0
118
0
1
2
日目
15
経口ブドウ糖負荷試験中のブドウ糖濃度
ダパグリフロジン投与の効果(14日投与)
Plasma Glucose (mg/dl)
350
330
300
P < 0.05
250
264
245
200
P < 0.05
205
177
P = 0.02
150
147
投与前
100
投与後
空腹時PG
投与前
投与後
2-時間 PG
投与前
投与後
 G0-120
インスリン分泌 (C- PEPTIDE/G) と 膵β細胞機能
ダパグリフロジン投与の効果(14日投与)
P = 0.02
3.5
2.0
P = 0.03
20
P = 0.03
15
3.1
2.5
1.5
1.7
投与前
0.5
1.5
1.0
0.98
投与前
投与後
0.5
インスリン分泌
C- Peptide/G ・ Rd
C- Peptide/G
3.1
C- Peptide/G MI
1.96
投与後
10
5
0
膵β細胞機能
1.7
投与前
投与後
インスリンクランプ時の全身糖利用
ダパグリフロジン投与の効果(14日投与)
p<0.05
5
5
4
4
3
3
投与前
投与後
投与前
投与後
2
2
全身糖利用(Rd)
DeFronzo et al, JCI 124:509-514, 2014
組織糖利用(Rd)
mg/kg min
mg/kg min
p<0.05
血中グルカゴンと内因性糖産生(EGP)に及ぼす
ダパグリフロジンの効果
服薬
90
2.4 -
*
*
**
Dapagliflozin
* *
服薬
*
*
2.0 -
*
- 80
*
- 70
1.6 - 60
-
120
Time (min)
-
0
-
240
-
-
-
-
120
Time (min)
Placebo
-
0
-
Placebo
-
1.2 -
240
50
Plasma Glucagon
(pg/ml)
EGP (mg/kg  min)
Dapagliflozin
血中インスリンと血中グルカゴンに及ぼす
ダパグリフロジンの効果
服薬
15 -
90
服薬
*
- 80
*
*
*
Placebo
9-
- 70
63-
- 60
Dapagliflozin
120
Time (min)
-
-
0
-
240
-
-
-
120
Time (min)
-
0
-
0
-
Placebo
-
Plasma Insulin
(mU/ml)
12 -
*
240
50
Plasma Glucagon
(pg/ml)
Dapagliflozin
内因性糖産生(EGP)及ぼす
ダパグリフロジンの効果
Dapagliflozin
服薬
2.8 -
Dapagliflozin
*
2.4 -
*
*
2.0 -
Placebo
Placebo
-
-
-
-
1.2
-
1.6 -
-
EGP (mg/kg  min)
3.2
Day
0
Day
1
9 AM
1 PM
Day
3
Day
14
Day 2
エンパグリフロジンの
食事負荷に及ぼす影響
対象:
研究計画:
測定:
66 T2DM; Age = 62 y; BMI = 31.6 kg/m2 A1c
= 7.2%; FPG = 156 mg/dl
Double tracerを用いた食事負荷と間接
カロリー測定を投与前、エンパグリフロジ
ン投与後1日目、投与後28日目に行う。
Rd (糖利用), EGP(内因性ブドウ糖産生)
Plasma insulin,glucagon
Ferrannini et al, JCI 124:499-508, 2014
食事負荷後の血中ブドウ糖濃度、インスリン濃度
およびグルカゴン濃度
Ferrannini et al, JCI 124:499-508, 2014
Plasma Glucose
(pM)
14
Plasma Insulin
(pM)
600
Plasma Glucagon
(pM)
28
Baseline
500 -
12 -
Baseline
Day 1
24 400 -
10 -
Day 28
300 -
Day 1
20 -
8200 Day 28
6-
100 -
120
240 300
Day 28
Baseline
0
120
240 300
Time (min)
12 -
-
0
0
16 -
-
-
4
Day 1
0
120
240 300
内因性ブドウ糖産生(EGP)に及ぼす
エンパグリフロジンの効果
Ferrannini et al, JCI 124:499-508, 2014
μmol/kgFFM  min
20
Day 1
16 Day 28
12 8Baseline
4-
-
-
-
-
-
-
0
0
60
120
180
240
300
Time (min)
SGLT2阻害薬の作用機序
腎尿細管Na+-glucose cotransporter
“糖毒性”の改善
筋インスリン感受性
●
GLUT4 細胞内転移
●
インスリンシグナル
● その他
肝臓インスリン感受性
●
Glucose- 6-phosphatase
糖新生 (ただしグルカゴンにより外見上亢進)
● Cori cycle低下
●
PEP carboxykinase
膵β細胞機能改善
SGLT 2 阻害: 糖尿病治療における
unmet needsに対応できる
これまで対応できなかった
病態を改善する
体重減少を
促す
HbA1c
改善
血糖改善と
心血管
リスク因子の
低下
他の抗糖尿病薬の
作用の補充
糖毒性の改善
血圧低下
低血糖を
惹起させない
SGLT2阻害薬: 治療アルゴリズム上での
位置づけ(可能性を含めて)
●
●
●
●
●
●
●
●
単独治療
メトホルミン、SU薬、ピオグリタゾンへの上乗せ
DPP-4阻害薬やメトホルミンとの初期からの併用
2型糖尿病患者のインスリン治療への上乗せ
1型糖尿病患者のインスリン治療への上乗せ
耐糖能異常/空腹時血糖上昇
HbA1cが10%を超える症例
GLP-1受容体作動薬への上乗せ
Yoshihito F. Nobuya I et al; Journal of Diabetes Investigation Vol 5, May 2014
Mean change in Bodyweight from Baseline(%)
SGLT2阻害薬の臨床試験(単独投与試験 16~24週)
における体重の変化
0
-0.5
-0.36
-0.33
-0.5
-1.0
-0.9
-0.89
-1.5
-2.0
-2.0
-2.2
-2.5
-2.5
-2.23
-2.36
-2.26
-2.48
-2.7
-3.0
-3.5
-3.4
-2.97
-0.78
-3.2
-3.3
-2.85
-4.0
Baseline
Bodyweight(kg)
PBO
87.6
100mg 300mg
85.8
86.9
26W
Canagliflozin
PBO
2.5mg
5mg
10mg
88.8
90.8
87.6
94.2
24W
Dapagliflozin
PBO
10mg
78.23
78.35
25mg
PBO
77.8
-
16W
Empagliflozin
50mg
-
PBO
2.5mg
66.7
70.2
24W
24W
Ipragliflozin ILuseogliflozin
PBO
10mg
20mg
40mg
71.2
67.26
68.06
68.72
24W
Tofogliflozin
Yoshihito F. Nobuya I et al; Journal of Diabetes Investigation Vol 5, May 2014
SGLT2阻害薬の臨床試験(単独投与試験 16~24週)
におけるHbA1c値の変化
Mean change in HbA1c from Baseline(%)
常用量
0.6
0.48
0.4
0.2 -0.14
0.13
0.08
0
-0.03
-0.2
-0.23
-0.4
-0.6
-0.58
-0.8
-0.77
-1.0
-0.63
-0.66
-0.77
-0.76
-0.78
-0.8
-0.89
-1.03
-0.87
-1.02
-1.2
PBO
Baseline
HbA1c(%)
8.0
100mg 300mg
8.1
8.0
26W
Canagliflozin
PBO
2.5mg
5mg
10mg
PBO
10mg
25mg
PBO
50mg
PBO
2.5mg
PBO
10mg
20mg
7.84
7.92
7.86
8.01
7.91
7.87
7.86
8.25
8.4
8.17
8.14
8.41
8.45
8.35
24W
Dapagliflozin
16W
Empagliflozin
24W
24W
Ipragliflozin ILuseogliflozin
40mg
8.37
24W
Tofogliflozin
Yoshihito F. Nobuya I et al; Journal of Diabetes Investigation Vol 5, May 2014
薬物介入後のFPG/HbA1c比
SGLT2阻害薬
Luseogliflozin
介入期間 (週)
24
dose (mg)
placebo
2.5
n
79
79
HbA1c
使用前
8.17
8.14
(%)
変化
0.13 -0.63
使用後
8.30
7.51
FPG
使用前
161.9 160.8
(mg/dL) 変化
-0.8 -28.3
使用後
161.1 132.5
FPG/HbA1c比
使用前
19.8
19.8
使用後
19.4
17.6
DPP-4阻害薬
Sitagliptin
介入期間 (週)
12
dose (mg)
Placebo
50
n
~70
~70
HbA1c
使用前
7.6
7.6
(%)
変化
0.3
-0.7
使用後
7.9
6.9
FPG
使用前
144.0 144.3
(mg/dL) 変化
6.5 -11.0
使用後
150.5 144.3
FPG/HbA1c比
使用前
18.9
19.0
使用後
19.1
20.9
100
~70
7.6
-0.7
6.9
142.6
-14.9
147.6
18.8
21.4
Ipragliflozin
12
5
placebo
50
54
69
72
7.86
8.36
8.33
-0.46
0.49
-0.79
7.40
8.85
7.54
100
72
8.25
-0.79
7.46
157.2
167.2
166.6
165.0
-21.0
136.2
20.0
18.4
9.8
177.0
-31.4
135.2
-45.9
119.1
20.0
20.0
20.0
20.0
17.9
16.0
Vildagliptin
12
Placebo 25x2
72
76
7.8
7.8
0.3
-0.7
8.1
7.1
156.0 156.0
2.4 -14.1
158.4 141.9
20.0
20.0
19.6
19.9
50x2
72
7.8
-0.9
6.9
156.0
-24.7
131.3
20.0
19.1
Dapagliflozin
24
placebo
5
75
64
7.84
7.86
-0.23 -0.77
7.61
7.09
155.9 162.2
-4.1 -24.1
151.8 138.1
19.9
20.6
19.9
19.5
10
70
8.01
-0.89
7.12
166.6
-28.8
137.8
20.8
19.4
Alogliptin
Linagliptin
Teneligliptin
12
12
12
Placebo
25
Placebo
5
Placebo
20
228
224
80
159
80
79
7.8
7.8
8.4
8.5
8.0
7.8
0.1
-0.8
0.4
-0.5
0.1
-0.8
7.9
7.0
8.8
8.0
8.1
7.0
156.0 156.0
161.7 163.3
150.0 143.0
5.6 -17.5
7.4 -12.3
2.8 -14.1
161.6 138.5
169.1 151.0
152.8 128.9
20.0
20.0
19.3
19.2
18.8
18.4
20.6
19.7
19.2
18.9
18.9
18.5
40
81
7.7
-0.9
6.8
141.9
-17.2
124.7
18.4
18.3
Tofogliflozin
Canagliflozin
24
24
placebo
20
placebo 100
56
58
93
90
8.41
8.34
8.04
7.98
-0.03 -1.02
0.29 -0.74
8.38
7.32
7.61
7.09
168.8 168.7
163.0 157.7
-8.6 -35.9
3.7 -31.6
160.2 132.8
166.7 126.1
20.1
20.2
20.3
19.8
19.1
18.1
21.9
17.8
Anagliptin
12
Placebo 50x2
63
68
100x2
69
8.0
8.0
8.0
0.1
8.1
-0.8
7.3
-0.8
7.2
160.0
160.0
160.0
-4.1
155.9
-16.0
144.0
-19.5
140.5
20.0
20.0
20.0
19.2
19.9
19.6
Saxagliptin
12
Placebo
5
87
81
8.0
8.00
-0.1 -0.90
7.9
7.10
160.0 160.0
0.9 -16.6
160.9 143.4
20.0
20.0
20.3
20.2
イタリックはデータ不明で推定値である。DPP-4阻害薬のHbA1cは一部JDS値の可能性もある。
添付文書などのデータを用いて計算。
SGLT2阻害薬の使用前よりも使用後でFPG/HbA1cが低下する!
(DPP4阻害薬では低下しない)
→
食後血糖低下もあるが,それ以上に空腹時血糖を低下させ膵β細胞を保護できる
SGLT-2阻害薬服薬停止後の空腹時尿糖
mg/gCr
last dose
off 1st
off 2nd
18000
off 3rd
16000
14000
12000
10000
8000
6000
4000
2000
0
luseogliflozin 2.5mg
luseogliflozin 5mg
ipragliflozin 50mg
ipragliflozin 100mg
dapagliflozin 5mg
dapagliflozin 10mg
tofogliflozin 20mg
SGLT-2阻害薬は止めても、
空腹時に2~4日間は尿糖はかなり出る!
canagliflozin 100mg
(自験例)
ISI(comp)
(Composite Index, Matsuda’s Index)
ISI(comp) 
10000
g  15  g30  30  g60  30  g90  30  g120  15  i0  15  i30  30  i60  30  i90  30  i120  15
g0  i0  0
120
120
g 0 : Basal P G, g30 : P G at 30 min, g 60 : P G at 60 min, g90 : P G at 90 min, g120 : P G at 120 min
i0 : Basal IRI, i30 : IRI at 30 min, i 60 : IRI at 60 min, i90 : IRI at 90 min, i120 : IRI at 120 min
Mean (range, ±SD) in healthy young persons
New Haven, CT (n=37)
5.43 (2.7-9.6, ±1.9)
San Antonio, TX (n=62)
4.34 (1.0-11.0, ±2.6)
Correlation with clamp: r ≧ 0.73
Matsuda M, DeFronzo RA: Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance
testing. Comparison with the euglycemic insulin clamp. Diabetes Care 22: 1462-1470, 1999.
尿糖が出ている場合のMatsuda indexの計算
where,
Matsuda index: true Matsuda index, Matsuda indexD: apparent Matsuda
index with urine exretion, Ra: rate of appearance of glucose without urine
excretion, Rau: rate of appearance of glucose with urine exretion, D:
glucose load (=75g/analyzed time [min]), and uD: urine glucose exretion
during oral glucose load (excreted during analyzded time [g/min]).
Anyone Should Appreciate the Danger of
Interpreting Ratios
空腹時の血糖値とインスリン値の比でインスリン抵
抗性が評価できる?
A: 血糖90mg/dl
インスリン 5mU/ml
比90/5=18
積90x5=450
B: 血糖90mg/dl
インスリン10mU/ml
比90/10=9
積90x10=900
比120/10=12
積120x10=1200
C: 血糖120mg/dl インスリン10mU/ml
インスリン抵抗性の順番はC,B,Aのはずだが?
インスリン抵抗性は
空腹時の血糖値とインスリン値の積で評価できる。
Calculation of HOMA-IR (example)
0=
0= 3-1.86
log
3-1.86× log
fIRI
0.4
1.2
0.4
1.2
-1.5×
--1.5 × log(fPG)
log(fPG) -0.1
14
rl
0.1
14
1+
1+
1+
1+
fPG
fPG
rl=rp(=R),fIRI=8 [mU/ml] , fPG=6
××
fIRI
fIRI
+2
+2
rp
rp
[mmol/L]
11
11
××
0.4
6
0.4
1+
1+ 6
fPG
fPG
Then,
0= 3-1.86 × log
8
R
Thus,
0.4
-1.5 × log(6)
1+
0.1
6
-
1
1.2
14
1+
8
×
1
×
0.4
1+
+2
6
6
R
R=2.1
(when fIRI=8 mU/ml, fPG=108mg/dl(=6mmol/L))
It was possible to solve this equation by a large frame
computer in 1979. Now it is easy to solve this equation by
an EXCEL file.
Note: this calculation was estimated from the figures found in the original Metabolism paper
published in 1979. It may possible that Dr. Turner used a different formuola.
M. Matsuda: index of insulin secretion and insulin resistance, Internal Medicine [Japanese] 105:39-44, 2010.
0 = 肝臓からの糖産生(fIRI,fPG,rl)-脳の糖利用(fPG)-筋肉などの糖利用(fIRI,fPG,rp)-尿糖
when rl = rp (=R), it is possible to solve the above equation and R is HOMA-IR (a similar value as
mmol of glucose per whole body per min
p * V * dg/dt
= Ra(liver) - Rd(brain) - Rd(peripheral tissue) - u
u=
0 mmol per min
mmol
fIRI =
10 microU/ml
pV dg/dt
0.000
fPG =
6 mmol/L
Ra(liver)
0.702
R = rl = 2.466
Rd(brain)
0.393
R = rp = 2.466 (rp=rl)
Rd(peripheral)
0.308
p=
1
u
0.000
V=
15 L
dg/dt=
0 in steady state
When SGLT-2 inhibitor is used
urine excretion is 60g per day
u = 0.231 mmol per min
mmol
fIRI =
10 microU/ml
pV dg/dt
0.000
fPG =
6 mmol/L
Ra(liver)
0.899
R = rl = 3.147
Rd(brain)
0.393
R = rp = 3.147 (rp=rl)
Rd(peripheral)
0.274
p=
1
u
0.231
V=
15 L
dg/dt=
0 in steady state
Assuming same fIRI and fPG, addition of urine excretion,
there is a change the index of insulin resistance (R = rl = rp)
However,
according to Dr.DeFronzo, rl may be increased, while rp is decreased.
see Merovci A, and Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA et al.J Clin Invest. 2014 Feb 3;124(2):509-14
published).
mg
0.0
126.3
70.8
55.5
0.0
mg
0.0
161.8
70.8
49.3
41.7
グルカゴン上昇による肝ブドウ糖産生増加 →
肝臓インスリン抵抗性は減少していないのでは? そのままHOMA-IRを用いることができるのか?
Subject: Re: HOMA-IR under use of SGLT-2 inhibitors
Hi,
HOMA doesn't give the correct answer when used with SGLT2 inhibitors since
the effect of insulin appears greater as more glucose is cleared... So you
need to use iHOMA, and change the renal threshold appropriately as described
in our Diabetes Care paper:
Hill NR, Levy JC, Matthews DR. Expansion of the homeostasis model assessment
of beta-cell function and insulin resistance to enable clinical trial outcome
modeling through the interactive adjustment of physiology and treatment
effects: iHOMA2. Diabetes Care. 2013; 36:2324-30.
Best wishes
David
Prof. David R. Matthews
Professor of Diabetes Medicine, University of Oxford Emeritus Chairman,
Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (OCDEM).
Medical tutor, Harris Manchester College, Oxford
iHOMA2
http://www.ihoma.co.uk/
Diabetes Care. 2013; 36:2324-30.
EFFECT OF DAPAGLIFLOZIN ON RENAL
THRESHOLD FOR GLUCOSE IN DIABETES
T2DM +
Dapagliflozin
Urinary Glucose
Glucose Excretion
100
Normal
(180 mg/dl)
T2DM
(220 mg/dl)
50
0
40
100
220
180
Plasma Glucose Conc (mg/dl)
260
FPG : 108 mg/dl 6 mmol/L FPG : 108 mg/dl
Insulin : 10 mU/ml 69.45 pmol/L Insulin : 10 mU/ml
iHOMA2-B 80.4%
iHOMA2-B 79.7%
iHOMA2-S: 74.9%
1/iHOMA2-S: 1.34
HOMA-IR:
2.67 ???
iHOMA2-S: 54.6%
1/iHOMA2-S: 1.83
3.65
HOMA-IR:
2.67
有効性から
●腎機能が保持されている
eGFR ≧ 60ml/min per 1.73m2
男性 65歳ではCrn 1.0はもう不可
女性 65歳ではCrn 0.9はもう不可
●作用機序からは糖毒性解除
血糖がすでに正常化した症例でも
長期に使用することで膵β細胞保護!
●体重低下、血圧低下、脂質改善が期待
メタボの体質によいであろう
安全性から 1
●インスリンやSU薬併用者では低血糖!
インスリン使用やSU薬使用では注意
(SU薬でDPP4阻害薬のような相乗的血糖低下とはならないが)
●尿路感染や性器感染が懸念される
女性の場合には注意が必要
男性には比較的積極的に使用
●脱水やそれを契機にケトアシドーシスも懸念
「汗をかく作業者」や「鬱」では処方しない
インスリン補充が十分であることが前提
●糖を体外に排出し脂肪が減少する
筋肉量低下や骨塩低下や栄養状態の悪い症例×
●長期的には安全性は不明な点もある。
短期的に糖毒性解除に使用
安全性から 2
●処方後1ヶ月の間は要注意
最初の1ヶ月は心筋梗塞にも注意!
CANVAS研究 初期
(カナグリフロジンFDA承認審査時データより)
Diabetologia 55:1577-96, 2012, Diabetes Care 35:1364-1379, 2012
In all treatment strategies the trial protocol began with
an initial visit at the start of the simulated trial. Patients
included in the study were uncontrolled on T2DM
monotherapy treatment. In the SOC arm, patients were
prescribed second-line SOC diabetes treatments. In the
dapagliflozin arms, the patients were prescribed
dapagliflozin. In all arms, a follow-up visit was
scheduled in 3 months. At this visit and with subsequent
follow-up care additional treatments were prescribed to
patients with HbA1c > 7.0% (uncontrolled) according to
the 2012 ADA/EASD guidelines. Follow-up visits were
scheduled every 3 months if uncontrolled and every
6 months if controlled.
Diabetes Obes Metab. 2014 Jul;16(7):628-35.
SGLT-2阻害薬を第2選択薬とした場合の
糖尿病合併症の抑制の予測
心筋梗塞: -13.8%
脳卒中:
-9.1%
死亡:
-5.0%
ESRD:
足切断:
網膜症:
MACEの抑制
-18.7%
-13.0%
-9.8%
Diabetes Obes Metab. 2014 Jul;16(7):628-35.
2型糖尿病管理のアルゴリズム
ライフスタイル
+
各薬剤のMono therapy
ライフスタイル
+
インスリン強化療法
HbA1C≧10.0%
診断
HbA1C≧ 7.0%
HbA1C <7.0%
グリニド/DPP-4阻害薬
+
Pioglitazone/Metformin
+
α-GI/SGLT-2阻害薬
SU/基礎インスリン
GLP-1受容体刺激薬
+
Pioglitazone/Metformin
+
α-GI/SGLT-2阻害薬
川越市広報室撮影
2009年11月14日

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