Les PPARs

Report
Matthieu Ruas
Laurent Sattler
Nicolas Stahl
Nicolas Urbaniak
François Wernette
Tutrice : Mme Matz-Westphal
Les PPARs
Peroxisome-Proliferator-Activated-Receptor
Plan de l’exposé
Mécanisme d’action général
II.
PPARa et sa classe thérapeutique
• Fibrates
III. PPARg et sa classe thérapeutique
•
Thiazolidinediones
IV. Horizons thérapeutiques
• PPARb/d
• Co-agonistes et PPARpan
V.
Conclusion
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I.
I. Mécanisme d’action
Les PPARs ( Peroxysomes Proliferator Activated Receptors) :
• Appartiennent à la famille des récepteurs nucléaires
• Facteurs de transcription activés par des ligands endogènes
et synthétiques
PPARs
PPARg
Organes du métabolisme
des AG
Tissu adipeux
Muscle squelettique et
cardiaque
I. Mécanisme d’action général
Ligands endogènes et
médicaments
Eicosanoïdes
Prostaglandines
Leukotriènes
Acides Gras
PPAR
RXR
Changement
conformationnel
Membrane
nucléaire
Ejection des
co-répresseurs
Recrutement des coactivateurs
Co-répresseurs
ADN
Pol II
ADN
Pol II
PPRE
PPRE
Activation de la
transcription
Implications en thérapeutique :
Les Fibrates
Expression tissulaire de PPARα
MUSCLE SQUELETTIQUE
REIN
COEUR
FOIE
INTESTIN
= organes produisant un fort catabolisme des AG
+ dans les monocytes / macrophages, cellules endothéliales,
lymphocytes T, cellules dendritiques…
Intérêt thérapeutique
•Agonistes sélectifs des PPAR α
• Indications:
 hypertriglycéridémie
 hypercholestérolémie
FIBRATES
Mécanisme d’action des FIBRATES
PPAR α
fibrates
régulation de
l’expression des
gènes
Hépatocyte
Vaisseau
sanguin
↑
HDL
Chylomicrons
↑Apo A-I, Apo A-II
↑ Apo A-V
↓ Apo C-III
↑ LPL (cœur + muscle)
VLDL
↑ transport reverse
du cholestérol
↓ triglycérides
action hypocholestérolémiante
action hypotriglycéridémiante
PPAR α et athérosclérose
Cause majeure de mortalité de maladies cardiovasculaires dans les pays développés
Mécanismes de l’athérogénèse
Paroi
vasculaire
lésion vasculaire
de l’intima
• •migration
et accumulation
de
CML vasculaires
• accumulation de LDL dans le
• formation d’une matrice extra C
sous-endothélium
= constitution de la chape fibreuse
• modification oxydative des LDL
endothélium
LDL
Lumière
vasculaire
plaque fibrolipidique
• phénomène =inflammatoire:
recrutement
des monocytes
plaque
d’athérome
mature
Monocyte
• macrophages en c spumeuses
•accumulation de lipides extra CR
cœur lipidique de la plaque
= centre athéromateux
Macrophage
thrombus
PPAR α et athérosclérose
 Complications:
• Sténose artérielle (↓ diamètre vasculaire)
ischémie
• Perte du pouvoir anti-thrombotique de l’endothélium (lésions)
• Rupture plaque: sang en contact avec le sous-endothélium
 Risque lié au thrombus formé:
• pulmonaire
• cardiaque: IDM
• cérébrale: AVC
embolie
thrombose
PPAR α et athérosclérose
 Principaux facteurs de risque:
• Dyslipidémies
• Phénomènes inflammatoires
• Hypertension
Action de PPAR α:
d’athérome
prévient et limite l’évolution de la plaque
PPAR α et athérosclérose
1) Actions de PPAR α : dans les dyslipidémies (vu précédemment cf. fibrates)
•
action hypotriglycéridémiante:
↓ TG dans les VLDL
↓ TG dans les LDL circulantes
LDL
LDL : ↑ taille, ↓ densité
lumière vasculaire
Limite l’accumulation de LDL dans le sous-endothélium
PPAR α et athérosclérose
2) Actions de PPAR α : dans les phénomènes inflammatoires
 Aux cellules du système immunitaire: Lymphocytes T
• ↓ production de cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IFNγ , IL-2)
↓ l’expression de molécules d’adhésion endothéliales
↓ la perméabilité vasculaire (monocytes)
 Aux cellules endothéliales:
• ↑ l’expression de la NO synthase:
↓ l’expression de VCAM-1
↓ la perméabilité vasculaire
(monocytes)
PPAR α et athérosclérose
3) Actions de PPAR α : dans l’hypertension
• ↓ production d’endothéline-1 (ET-1)
Vasodilatation
• ↑ expression de la NO synthase : ↑production NO
Effet anti-hypertenseur : ↓ le risque de lésions de l’intima
De plus:
• ↓ production d’ET-1
↓ prolifération des CML vasculaires
Limite l’évolution de la plaque
d’athérome
PPAR α et athérosclérose
4) Actions de PPAR α : dans la stabilisation de la plaque d’athérome
 inhibe l’expression de l’enzyme MMP9 (métalloprotéase de la
matrice) par le macrophage
 limite la production de cytokines pro inflammatoires par le
macrophage, responsables de l’activation de la sécrétion de MMPs et de
l’inhibition de la synthèse de collagène
limite la dégradation de la matrice extracellulaire
• Préservation de la chape fibreuse
• Maintien d’une barrière sang / sous-endothélium
Effet anti-thrombogène
Implications en thérapeutique :
Les Thiazolidinediones
Isoformes & Localisation
Il existe 3 isoformes de PPARγ ayant des localisations différentes
dans l’organisme :
• γ1 : Ubiquitaire (gros instestin, cellules hématopoïétiques, tissu
adipeux)
• γ2 : Présent dans le tissu adipeux (pré-adipocytes)
• γ3 : Majoritairement présent dans les macrophages et dans le
gros intestin
Thérapeutique : les TZD
Les TZD (Thiazolidinedione) sont des agonistes des PPARγ ayant
pour objectif thérapeutique :
• le traitement du diabète de type II (non insulino requérant). En
mono, bi, ou tri thérapie (sulfamides anti-diabétiques,
metformine).
Action : Augmentation de la sensibilité à l’insuline (Muscle, Foie,
Tissu adipeux).
Autres effets :
•Protection des cellules β du pancréas.
Un peu d’Histoire…
Le premier agoniste PPARγ de la classe des TZD a été découvert
en 1995. Il s’agit de la Troglitazone(Rezulin®), depuis retiré du
marché :
2ème génération :
•Pioglitazone (Actos® 1999)
•Rosiglitazone (Avandia® 1999)
3ème génération : RS5444, 50 fois plus puissant que Rosiglitazone
Effets glucidiques…
Au niveau du tissu adipeux :
• Augmentation de production d’adiponectine => Augmentation
d’entrée de glucose dans les tissus (Activation GLUT4).
• Sensibilisation à l’insuline par la baisse du TNFα (↓ activité IKKβ)
On observe au niveau hépatique et musculaire :
• Une baisse de la néoglucogenèse
• Une baisse de la β-oxydation
=> Utilisation préférentielle du glucose par les tissus
…et effets lipidiques.
Au niveau du tissu adipeux :
• Différentiation des pré-adipocytes en adipocytes
• ↓ de l’expression des enzymes de la β-oxydation
• ↑ du stockage des acides gras (Scavenger Receptors : CD36)
De plus :
• ↓ des triglycérides plasmatiques (↑ LPL & ↓ ApoC-III)
=> augmentation de l’apport d’acides gras au niveau du tissu adipeux
et des tissus.
=> Stockage d’acides gras : Prise de poids.
Objectif :
Quelles solutions ?
• PPARβ/δ ?
• des co-agonistes ?
1) Les PPAR β/δ
Ils sont ubiquitaires mais majoritairement exprimés dans le
muscle squelettique et cardiaque
Les PPARb/d
Effets de leur activation
• Utilisation privilégiée des AG au glucose pour la production
d’énergie dans le muscle et dans le cœur
 Prévention de l’hypertrophie et de l’insuffisance cardiaque
congestive
• Améliore la captation du glucose dans les muscles
squelettiques
• Diminue la libération du glucose par le foie
• Augmente la glycolyse et l’utilisation du glucose par la voie des
pentoses phosphates
 Amélioration de la tolérance au glucose et de la
sensibilité à l’insuline
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Les PPARb/d
Effets de leur activation
• Inhibition de l’expression des gènes proinflammatoires dans les macrophages et réduction
de la formation de plaques d’athérosclérose.
• Effet sur les fibres musculaires (cf schéma)
Fibres IIb : glycolytic fast
twitch
Effets sur les fibres musculaires
Glucose
Production d’ATP
Ago
PPARb/d
Acides gras
Fibres: I oxydative slowtwitch
Fibres IIb : glycolytic fast twitch
IIa : mixed oxydative/glycolytic
Production d’ATP
Les PPARb/d
Effets de leur activation
• Augmente la capture des AG par le muscle squelettique
• Augmente l’expression des gènes impliqués dans l’hydrolyse
des triglycérides (HSL), et de l’oxydation des AG dans les
adipocytes (CPT1)
• Effets sur les fibres musculaires
 Contrôle de la prise de poids
2) PPARγ et développements
récents
1) Les co-agonistes
Intérêt principal : limiter les effets secondaires inhérents à l’activation des PPAR γ
A) Co-agonistes γ/α
Classe des GLITAZARS :
- Muraglitazar (BMS) : abandonné en phase II (TIA, CHF)
- Tesaglitazar : Stoppé en phase III (DFG ↓)
- Ragaglitazar : stoppé en phase II
- TAK-559 et KRP-297 : en cours de développement
 Ratios γ/α différents
Effet
« TZD like»
Effets glucidiques
= thérapeutiques
Sensibilisation Insuline
Effet
« Fibrates like»
Effets lipidiques
= indésirables
↑différenciation adipocytaire
↓ β-oxydation
Etc…
Effets lipidiques
↑ β-oxydation : ↓ AG
↑LPL : ↓TG
↓ Cholestérol
Diminution
B) Co-agonistes γ / β(δ)
- Même principe que co-agonistes γ/α
- Essais pré-cliniques : Merck : « Compound 23 »
Lilly : « Compound 20 »
- Aucune AMM pour le moment
Ratios γ / β(δ) plus difficiles a déterminer
2) Les PPARpan
• Pan Agonistes = agonistes triples : α / β(δ) / γ
Synergie d’action
Effets lipidiques
Effet anti-inflammatoire
↓ prise de poids
↓ cytokines pro-infla
Contrôle lipémie
Effets glucidiques
↑ sensibilité
Insuline
GW 677954 (GSK)
- phase II
- Hyperglycémie, insulino-résistance,
dyslipédémie associée avec T2DM
- aucun gain de poids !!!
LY 465608
- phase II
- mêmes indications
- aucun gain de poids !!!
3) Les SPPARMs
- Selective PPAR Modulators
- Un seul isoforme cible : PPARγ
- Dissociation de l’effet glucidique et lipidique par
agonisme partiel et recrutement différentiel de coactivateurs et de co-répresseurs.
Fixation sur LBD (interaction forte)
Fixation sur LBD (interaction faible)
Ejection des co-répresseurs
Ejection des co-répresseurs
Changement conformationnel
Changement conformationnel
Recrutement de co-activateurs
(CBP/p300 ; SRC-1, PBP/DRIP/TRAP220)
Recrutement de co-activateurs :
Autres co-activateurs
Action sur ADN Pol II : transcription
Action sur ADN Pol II : transcription
modulée
Effets lipidiques
Effets glucidiques
Effets glucidiques majoritaires
prise de poids
↑ sensibilité Insuline
↑ sensibilité à l’insuline
SPPARMs - suite
GW 0072
Fmoc-L-Leucine
AMG 131
- recrute moins DRIP 205 (co-activateur de l’adipogénèse)
- recrute NcoR (co-represseur lipidique)
- phase II
- ↓ 50% de prise de poids // TZD
AMG-131
Recrutement faible des
co-activateurs
de l’adipogénèse
ex : DRIP 205
AMG-131 : Mécanisme d’action
Recrutement de
co-répresseurs
ex : NCoR
ADN
Pol II
PPRE
Activation majoritaire de la
transcription des gènes
« glucidiques »
PPRE
Répression de la transcription
des gènes
Les PPARs remis en cause ?
Certaines études de carcinogenèse sembleraient montrer que
sur certains modèles murins l’activation des PPARs favoriseraient
le développement de certains cancers.
Mais, d’autres études sur d’autres modèles sembleraient
affirmer le contraire, voire parleraient de protection contre
certains cancers.
=> Il faut être vigilant, nous avons peu de recul vis à vis de ces
molécules et les études de carcinogenèse commencent à peine.
PPAR : cibles très intéressantes pour le traitement de nombreuses pathologies
Diabètes
Dyslipidémies
Inflammation et pathologies associées
MAIS ils présentent également des risques potentiels :
 Localisation ubiquitaire
 Implication dans un grand nombre de métabolismes
 Carcinogénèse ??
Dans l’encart « PPARα » :
•  les protéines de la phase aiguë de l’inflammation
•  l’expression des CAMs endothéliales.

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