farmacoterapeutica de enfermedades producidas

Report
FARMACOTERAPEUTICA
DE ENFERMEDADES
PRODUCIDAS POR
HONGOS
Dra. Carmen Juliana Pino Pinzón
Farmacología Clínica
Universidad de la Sabana.
TEMARIO
MICOSIS SUPERFICIALES
• CANDIDIASIS
• DERMATOFITOSIS O TIÑAS
MICOSIS PROFUNDAS
Micosis superficiales:
antimicóticos aplicación tópica
Hongos más resistentes la afectación del pelo y las uñas o las
Situaciones de riesgo especial pueden exigir la administración
prolongada de fármacos por vía sistémica
e.g. candidiasis cutaneomucosa tratamiento por vía sistémica
y tópica simultáneamente.
Micosis profundas y sistémicas:
Diferentes hongos, entre los que destacan: Aspergillus,
Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Mucor
y Paracoccidioides
Infección pulmonar, piel y mucosas
Antifúngicos por vía sistémica.
HONGOS
 Los
hongos, como células eucariotas que son, poseen núcleo, nucleolo,
retículo endoplásmico, ribosomas, mitocondrias, vacuolas, cuerpos
lipídicos y otras inclusiones, todo ello rodeado por una membrana bicapa y
una pared celular.
 MEMBRANA

Contienen fosfolípidos y esteroles como las células eucariotas
superiores. Los esteroles a diferencia de los mamíferos (en donde
predomina el colesterol) son principalmente el ergosterol y su precursor
zimosterol. Son esenciales para su viabilidad y se utilizan como objetivo
para
el
desarrollo
de
fármacos
antifúngicos
.
 PARED

Su principal función es proteger al hongo del shock osmótico y darle
rigidez. Está compuesta por polisacáridos como la quitina, quitosano,
celulosa, b-glucano y manano. Debido a la alta variedad de su
composición bioquímica hace dificultoso el hallazgo de antifúngicos que
interfieran con su síntesis.
Antimicóticos: Mecanismo de acción
• Alteración de la función de membrana
• Unión al ergosterol y aumentan la permeabilidad de membrana
• Anfotericina B y polienos (ej. nistatina)
• Inhibición de la síntesis de ergosterol y acumulación de 14metilesteroles
• Inhibición de la 14-esterol demetilasa
• Fluconazol, itraconazol, voriconazol
• Inhibición de la síntesis de lanosterol
• Inhibición de la esqualeno epoxidasa
• Terbinafina, naftilina
• Inhibición de la síntesis de la pared
• Inhiben la formación de glucanos en la pared celular del hongo
• Echinocandinas
• Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos
• Inhibición de la timidilato sintetasa
• Flucitosina (deaminada por el hongo a 5-FU)
BLANCOS TERAPEUTICOS
NISTATINA
Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12ed. 2011McGraw-Hill, Estados Unidos.
TRIAZOLES
ALILAMINAS
PIRIMIDINAS
FLUORADAS
Afecciones producidas por hongos que
parasitan piel, mucosas, semimucosas,
pelos y uñas.
MICOSIS SUPERFICIALES
CANDIDIASIS-VULVOVAGINAL
• Candida albicans 80% a 92% .
• Candida glabrata
Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 8e Joseph T. DiPiro, Robert L. Talbert, Gary C. Yee, Gary R. Matzke, Barbara G.
Wells, L. Michael Posey
Candida albicans
80% a 92% .
Candida glabrata
CANDIDIASIS-OROFARINGEA
Y ESOFÁGICA
• Candida: habitante normal del tracto gastrointestinal en
humanos, aisalada en cavidad oral en 65% sujetos sanos
• Candidiasis orofaringea
infeccion oportunista en
paciente VIH, primera manifestacion clinica de pacientes
con VIH.
CANDIDIASIS-OROFARINGEA
Y ESOFÁGICA
• Candida: habitante normal del tracto
gastrointestinal en humanos, aisalada en cavidad
oral en 65% sujetos sanos
• Candidiasis orofaringea infeccion oportunista en
paciente VIH, primera manifestacion clinica de
pacientes con VIH.
Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 8e Joseph T. DiPiro, Robert L. Talbert, Gary C. Yee, Gary R. Matzke, Barbara G.
Wells, L. Michael Posey
DERMATOFITOSIS -TIÑAS
*Microsporum, Tricophitum, Epidermophitum
MICOSIS
HONGO QUE LA TRATAMIENTO TÓPICO
PRODUCE
TRATAMIENTO DE ELECCION
ORAL
TIÑA CAPITIS
Dermatofitos*
ketoconazol
Terbinafina 250 mg/day 4–8 wk
TIÑA BARBAE
Dermatofitos
ketoconazol
Ketoconazol 200 mg daily × 4
wk Itraconazole 100–200
mg/day × 4–6 wk
TIÑA MANUM
Dermatofitos
Imidazólicos
Alilaminas
Ketoconazol 200 mg daily × 4
wk
TIÑA PEDIS
Dermatofitos
Imidazólicos
Alilaminas
Fluconazol 150 mg 1 × per wk
1–4 wk
TIÑA CRURIS
Dermatofitos
clotrimazol
Itraconazole 200–400 mg/day ×
1 wk
TIÑA
CORPORIS
Dermatofitos
Ketoconazol-terbinafina
Terbinafina 250 mg/day × 2 wk
PITIRIASIS
VERSICOLOR
Malaseziz furfur
Clotrimazol Ketoconazol- Ketoconazol 400 mg × 1
terbinafina
Fluconazol 400 mg × 1
Itraconazol 200 mg daily × 3–7
days
ONICOMICOSIS
• Ciclopirox 8% : solución para uñas (terbinafina-bifonasol)
• Terbinafina 250 mg/day × 6 wk (manos)-- 12 wk (pie)
• Itraconazol 200 mg twice daily × 1 wk per month; repeat for
total of two pulses (mano), or three pulses (pie)
• Itraconazol 200 mg daily for 6 weeks (fmano), or for 12 weeks
(pies)
• Fluconazole 50 mg daily or 300 mg once weekly for ≥6 months
(manos), or for 12 months (pies)
Terbinafina: considerada primera linea en manejo de
onicomicosis, segunda eleccion itraconazol.
BLANCOS TERAPEUTICOS
NISTATINA
Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12ed. 2011McGraw-Hill, Estados Unidos.
TRIAZOLES
ALILAMINAS
PIRIMIDINAS
FLUORADAS
NISTATINA
• Es un antibiótico antimicótico de aplicación tópica
exclusivamente, producido por Streptomyces noursei.
• Estructura poliénica- acción fungostática y fungicida.
• Se une al ergosterol de membrana y produce alteración de la
permeabilidad.
• No se absorbe por vía oral, vaginal cutánea
• Durante la década del ´50 su uso endovenoso produjo
toxicidad renal y su uso se restringió al uso tópico
• RAMS: náuseas, vómitos y diarrea. Por vía tópica produce en
ocasiones irritación.
AZOLES-MECANISMO DE ACCION
• Anillo imidazólico libre unido mediante
enlace C-N a otros anillos aromáticos.
• Actúan sobre las formas de citocromo P450 características de los hongos.-inhiben
enximas asociadas al citocromo.
• Inhibición de la 14-esterol demetilasa
• 14-desmetilación del lanosterol para
convertirlo en ergosterol.
• Acumulación de esteroles 14a-metilados
en el interior de la célula.
AZOLES-MECANISMO DE ACCION
• Alteración de la permeabilidad de la
membrana de las células fúngicas.
• Modificación del ambiente intracelular
necesario para el desarrollo y la división
celular
• Alteran los mecanismos enzimáticos
intracelulares que intervienen en la síntesis y
desoxificación del peróxido de hidrógeno
acumulación de peróxido de hidrógeno.
• La acción fungicida requiere concentraciones
muy elevadas.
SíNTESIS DEL
ERGOSTEROL
AZOLES
Imidazoles
Triazoles
Clotrimazol
Bifonasol
Miconazol
Ketoconazol
Econazol
Butoconazol
Oxiconazol
Sulconazol
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Terconazol
• Las reacciones adversas consisten en eritema,
escozor, formación de ampollas y
desprendimiento de la piel, edema, prurito y
urticaria.
• Por vía vaginal puede producir irritación local.
• Via oral varias veces al día, puede ocasionar
molestias gastrointestinales y aumento
temporal y reversible de transaminasas.
• Se administra en solución y crema.
• Tabletas de aplicación intravaginal.
CLOTRIMAZOL
BIFONAZOL
• El bifonazol es de amplio espectro frente a las
diversas especies de dermatofitos, incluidas las
formas de levaduras (candidiasis)
• Micetos como Malassezia furfur.
• Se aplica localmente .
• Raras veces
produce reacciones locales
irritativas; puede haber hipersensibilidad a uno
de los excipientes de la crema, el alcohol
cetilesterílico.
• Se aplica en forma de crema, solución y polvo.
MICONAZOL
• Limitado uso tópico por reacciones adversas
intravenosas.
• Miconazol penetra el estrato córneo, donde persiste
durante más de 4 días.
• absorción sistémica por vía cutánea o vaginal es mínima.
• Oral tiene una biodisponibilidad del 15 %, pero, dada su
rápida eliminación, se prefiere administrarla por vía IV
(segunda o tercera línea en coccidiomicosisparacoccidiomicosis)
• Fija en el 91-93 % a proteínas plasmáticas .
• Metaboliza con intensidad en el hígado.
MICONAZOL
•
•
•
•
Es bastante tóxico por vía IV.
Produce con frecuencia: tromboflebitis, trombocitosis,
prurito, náusea y anorexia; puede ocasionar
taquicardia, taquipnea y arritmias si la inyección es
rápida, alteraciones neurológicas (ansiedad, psicosis
tóxicas
agudas,
confusión,
alucinaciones
e
hiperestesias).
Se han descrito algunas respuestas anafilácticas.
Por vía tópica puede producir prurito, irritación y
quemazón.
KETOCONAZOL
• Se absorbe por vía oral.
• Absorción aumenta en ambiente ácido y disminuye
cuando hay aclorhidria o está bloqueada la
secreción gástrica mediante fármacos.
• En el plasma se une a proteínas el 95-97 %.
• Atraviesa mal la BHE, pero se encuentra en la leche.
• Se metaboliza casi enteramente en el hígado por el
sistema de oxidasas mixtas dependientes del
citocromo P-450.
REACCIONES ADVERSAS
Náuseas: dosis dependiente vómito, anorexia, prurito, cefalea,
mareos, hemorragia disfuncional uterina, dolor abdominal,
alteraciones del ritmo intestinal, somnolencia, nerviosismo,
fotofobia, parestesias y hemorragia
gingival.
En el 2-5 % de los pacientes puede elevar temporal y
asintomáticamente las enzimas hepáticas; alguna vez (1 de
12.000 pacientes) origina lesión hepática de
carácteridiosincrásico.
En varones y a dosis superiores a 600 mg/día puede
ocasionar ginecomastia, infertilidad, oligospermia y
reducción
de la libido,.
Suprime la síntesis gonadal de testosterona
y la síntesis suprarrenal de andrógenos.
Se absorbe muy bien por vía oral incluso si
hay alimentos, antiácidos o anti-H2.
Biodisponibilidad 85-90%.
Alcanza concentraciones similares a las
plasmáticas en LCR, saliva, esputo y
vagina, hecho debido a su escasa unión a
proteínas plasmáticas (11 %).
Se elimina por vía renal, recuperándose
aproximadamente
El 80 % del fármaco sin modificar en la
orina.
La semivida de eliminación es de 30 horas.
Más prolongada en la insuficiencia renal,
situación en la que se requiere modificar
la dosis.
Fármaco eliminado por hemodiálisis y dp.
FLUCONAZOL
La incidencia de efectos adversos es escasa, más frecuentes
náuseas, cefaleas, exantema cutáneo, dolor abdominal,
vómitos y diarrea. Incidencia mucho más baja (1,5 %),
aumento delas transaminasas.
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS
Aumenta el efecto de los anticoagulantes orales .
Aumentar las concentraciones de:
Ciclosporina – fenitoína --hipoglucemiantes orales.
La rifampicina disminuye la semivida de eliminación
del fluconazol;.
Las tiazidas aumentan la concentración plasmática de
fluconazol,.
FLUCONAZOL – ACTIVIDAD ANTIMICÓTICA
• Buena actividad contra C. albicans y Cryptococcus
neoformans
• Las especies no albicans es más probable que tengan
resistencia primaria
Siempre resistente
C. krusei
>
A veces resistente
C. glabrata >
C. parapsilosis
C. tropicalis
C. kefyr
ITRACONAZOL
• Liposoluble
• Cápsulas:
• Absorción en requiere de un medio ácido (aumenta si se administra
inmediatamente luego de las comidas). Disminuye la absorción con
medicamentos que aumenta el pH gástrico.
• La absorción disminuye en algunos pacientes con HIV (gastropatía), se
puede administrar con gaseosas.
• En algunos casos se recomienda monitorear las concentraciones
plasmáticas
• Suspensión oral:
• Absorción: 30% mayor que con cápsulas
• Se absorbe en forma adecuada independientemente de su relación con
las comidas y el pH gástrico. Máxima absorción: en ayunas.
ITRACONAZOL
• Unión proteica: 99%
• Vida media: 15-42 hs
• Concentración en estado de equilibrio: 1-2 semanas
• Baja concentración en saliva, orina y LCR (si bien puede tener
concentración adecuada en meninges inflamadas).
• Metabolismo hepático. Hidroxiitraconazol es activo, con
espectro similar al p. activo.
• Se elimina lentamente de los tejidos.
• No requiere ajuste en insuficiencia renal, ni es eliminado por
hemodiálisis ni diálisis peritoneal
VORICONAZOL
• Estructura similar al fluconazol.
• Pobre solubilidad acuosa.
• Bd oral: 96%; unión proteica: 56%.
• Metabolismo hepático: principalmente CYP2C19;
CYP2C9 y CYP3A4 en menor medida. También es
inhibidor enzimático.
• Principal metabolito: voriconazol N-oxido (inhibe
también las enzimas CYP2C9>CYP3A4>CYP2C19).
• El 80% se elimina como metabolitos en orina
• La dosis oral no requiere ser ajustada en
insuficiencia renal o en hemodiálisis.
VORICONAZOL
• Metabolizado e inhibe el CYP2C19, 2C9 y 3A4
• Afinidad: CYP2C19>CYP2C9>>CYP3A4
• Interacción con inductores o inhibidores de estas
enzimas
• Rifampicina, rifabutina, ritonavir aceleran el
metabolismo del voriconazol.
• Efavirenz (NNRTIs) incrementan el metabolismo del
voriconazol e inhibe el metabolismo de los NNRTIs.
• Duplicarse la dosis de voriconazol cuando se lo
administra con fenitoína
• La administración de voriconazol aumenta la
concentración de: ciclosporina, tacrolimus, fenitoína,
rifabutina, warfarina, sirolimus.
• La dosis de omeprazol debe disminuirse al 50%
VORICONAZOL
• Teratogénico en animales. FDA categoría D en el
embarazo
• Ocasionalmente hepatotoxicidad (monitorear el
hepatograma)
• Prolongación del intervalo QTc.
• Efectos visuales (30%): visión borrosa, alteración de la
percepción de los colores, fotofobia (avisarle a los
pacientes).
• Rara vez: alucinaciones visuales o confusión
• Reacciones anafilactoides en la primera infusión EV:
nauseas, rash, febrícula
• Rash 5,8% de los pacientes.
AZÓLICOS - INTERACCIONES
• Debido al metabolismo hepático de este grupo
de fármacos se debe tener presente las
potenciales interacciones de las mismas.
• Fármacos con potencial interacción:
– astemizol, rifampicina, cisaprida, quinidina,
pimozida, simvastatina, lovastatina, triazolam,
midazolam, terfenadina, ritonavir, indinavir,
claritromicina;
anticoagulantes
orales,
inhibidores de la proteasa, antagonistas del Ca,
ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, digoxina,
carbamazepina, metilprednisona, teofilina
RESISTENCIA
A LOS AZOLES
Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 8e Joseph T. DiPiro, Robert L. Talbert, Gary C. Yee, Gary R. Matzke, Barbara G.
Wells, L. Michael Posey
ALILAMINAS-TERBINAFINA
• Actúan en la vía de síntesis del ergosterol.
• Inhibiendo la epoxidación del escualeno.
• La sensibilidad de la escualeno-epoxidasa de
hongos a la terbinafina es muy superior a la del
mamífero.
• Acción anterior a la de los imidazoles dentro de
la misma cadena de síntesis del ergosterol.
• A diferencia de éstos, tiene escasa afinidad por
el citocromo P-450, por lo que no interfiere en la
síntesis de hormonas esteroideas.
Se absorbe por vía oral y se distribuye por todos los
tejidos alcanzando grandes volúmenes de distribución
en los compartimientos central y periférico; por su
gran lipofilia se acumula en la grasa y se fija al estrato
córneo
de la piel, pelo y uñas.
En administración tópica se absorbe menos del 5 %.
No se recomienda en IR o IH ( Cl 50% comparado con
sujetos normales) Metabolismo extenso; 70% de la
dosis se elimina en orina.
SINTESIS DEL
ERGOSTEROL
MICOSIS SUPERFICIALES
MICOSIS PROFUNDAS O
SISTEMICAS
HISTOPLASMOSIS
• Inhalacion del histoplasma capsulatum
• Se aísla de la naturaleza en las zonas templadas y tropicales húmedas,
cuyos suelos son ácidos, ricos en nitrógeno, fosfatos e hidratos de
carbono. Los histoplasmas se relacionan especialmente con el guano de
las aves y de las cuevas habitadas por murciélagos.
• Los microorganismos son capturados por los macrofagos pulmonares, en
los que germinan dando blastospora.
• Generalmente son destruidas en mayor o menor plazo, y la infección es
abortiva o asintomática, pero en casos de inmunidad celular deficiente, se
liberan del fagolisosoma pasando al citoplasma, donde se multiplican
libremente, y se reparten por todo el organismo.
HISTOPLASMOSIS-INMUNOCOMPETENTES
MANIFESTACION CLINICA
TERAPEUTICA
HISTOPLAMOSIS PULMONAR
Asintomatica o moderada
SINTOMAS MENOS DE 4 SEMANAS NO TRATAMIENTO
SINTOMAS MAS DE 4 SEMANAS ITRACONAZOL: 200
MG VO DIA 6 A 12 SEMANAS
ENFERMEDAD AUTOLIMITADA
ANFOTERICINA B 0.3 – 0.5 MG/KG/DIA 2 A 4
SEMANAS
(DOSIS TOTAL DE 500 MG) O
KETOCONAZOL 400 MG VO DIA POR 3 A 6 MESES. (NO
SON UTILES EN ARTRITIS NI PERICARDITIS)
GRABULOMAS
MEDIASTINALES
LESIONES RESULEVEN DE MANERA ESPONTANEA, CX.
ANFOTERICINA B 40-50 G/DUA POR 2 -3 SEMANAS O
ITRACONAZOL 400 MG VO DIA POR 6 A 12 MESES.
ENFERMEDAD PULMONAR
DIFUSA SEVERA
ANFOTERICINA B 0.7 MG/KG/DIA DOSIS TOTAL
MENOR O IGUAL 35MG/KG +CORTICOIDE POR 2
SEMANAS SEGUIDO DE ITRACONAZOL 200 MG VO C
12 HORAS POR 6 A 12 HORAS.
HISTOPLASMOSIS CRONICA
MODERADA: ITRACONAZOL 200-400 MG DIA POR 6 A
24 MESES – KETOCONAZOL 200-800 MG/DIA ORAL
POR 1 AÑO. FLUCONAZOL MENOS EFECTIVO.
SEVERO: ANFOTERICINA B 0.7 MG/KG/DIA DOSIS 35
MG/KG.
HISTOPLASMOSIS-INMUNOCOMPROMETIDOS
MANIFESTACION CLINICA
TERAPEUTICA
HISTOPLASMOSIS DISEMINADA
ANFOTERICINA B MAYOR DE 35 MG/KG
POR 3 MESES SEGUIDOS DE
FLUCONAZOL O ITRACONAZOL 200 MG
VO DIA POR 12 MESES
AGUDA – SUBAGUDA
ANFOTERICINA B 0.7-1
MG/KG/DIADOSIS TOTAL 35 MG/KG 2 A
4 MESES SEGUIDO ITRACONAZOL 200
MG VO DIA 6 A 18 MESES.
HISTOPLASMOSIS PROGRESIVA
ANFOTERICINA B 15-30 MG/KG 200
MGTRES VECES DIA POR 12 SEMANAS
SIDA
ANFOTERICINA B 15-30 MG/KG.
ITRACONAZOL200-400 MG ORAL DIA
BLASTOMICOSIS
• Blastomices
dermatitides
• Infeccion primaria
PULMON
• Menos
proporción –
CUTANEA
• USA-CANADA
COCCIDIOIDIOMICOSIS
• Hongos dimórficos del
género Coccidioides.
• Lesiones granulomatosas en
pulmón con posterior
diseminación a tejido óseo,
piel o sistema nervioso
central, aunque se tienen
reportes de identificación en
prácticamente cualquier
órgano del cuerpo humano.
• CENTROAMERIXCA-USASURAMERICA.
TERAPIA:
Anfotericina B: 0.5
-1.5 mg/kg/dia
KetoconazolFluconazo lIV 400800 mg/dia
CRYPTOCOCOSIS
• La Criptococosis es una micosis sistémica, generalmente,
oportunista. Es producida por Cryptococcus neoformans, la
mayoría de la veces, aunque también puede ser producida
por Cryptococcus gattii.
• OPORTUNISTA -- PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS
• NEOPLASIAS
• TRASPLANTADOS
• USO CORTICOIDES
• HIV
INMUNOCOMPETENTE
INMUNOCOMPROMETIDOS
PACIENTE VIH
ENF. PULMONAR AISLADA:
FLUCONAZOL 200-400 MG DIA POR
3 A 6 MESES.
ANFOTERICINA B 0.4.0.7
MG/KG/DIA
NO EN SNC: ANFOTERICINA B
0.7 – 1 MG/KG/DIA
+FLUCITOSINA
100/MG/KG/DIA ORAL MAYOR
A 2 SEMANAS CONTINUAR
FLUCONAZOL 400 MG VO DIA
POR 8 SEMANAS
MANTENIMIENTO:
FLUCONAZOL 200 400
MG ORAL DIA TODA LA
VIDA
ITRACONAZOL 200 MG
ORAL DOS VECES DIA
SNC: ANFOTERICINA B 0.7 – 1
MG/KG/DIA +FLUCITOSINA
100/MG/KG/DIA ORAL MAYOR A 2
SEMANAS CONTINUAR
FLUCONAZOL 400 MG VO DIA POR
8 SEMANAS
FLUCONAZOL ORAL 200-400 MG VO
DIA POR 6 -10 SEMANAS
ITRACONAZOL 200-400 MG VO DIA
POR 6 -10 SEMANAS
SNC: ANFOTERICINA B 0.7-1
MG/KG/DIA POR 2 SEMANAS
SEGUIDO DE FLUCONAZOL
400-800 MG DIA 8 A 10
SEMANAS, SEGUIDO DE 200
MG VO FLUCONAZOL POR 6 A
12 MESES (ITRACONAZOL 200400 MG VO DIA) RESISTENTE
ANFOTERICINA INTRATECAL
ASPERGILOSIS
Medicamento de elección:
Aspergilosis invasiva
VORICONAZOL:
ANFOTERICINA
CASPOFUNGINA
• Aspergillus
• Los Aspergillus son hongos saprofitos y ubicuos, de
distribución universal. Infecciones por Aspergillus son muy
infrecuentes excepto en personas sujetas a inmunosupresión.
• La transmisión ocurre por inhalación de las esporas, aunque se
han descrito casos de infección por autoinoculación.
Patogénicamente,
invaden
los
vasos
sanguíneos,
produciendo
trombosis
y
consecuente isquemia, necrosis, edema y hemorragias.
CANDIDIASIS HEMATOGENA
ANFOTERICINA – VORICONAZOL – FLUCONAZOL
Epidemiología de Candidemia
•
•
•
•
4a causa más común de bacteremia nosocomial, 3o en UCI
Representan 8-11% de todas las bacteremias nosocomiales
ALTA mortalidad + mortalidad atribuible 15-25% para candidemia
No-albicans en incremento, especialmente en ptes. con cáncer
Wisplinghoff H et al. Nosocomial bloodstream infection in US hospitals. Analysis of 24,179 cases From a prospective nationwide
surveillance study. Clin Infect Dis 2004; 39: 309-317.
Candida spp. Sensibilidad In-vitro
Especies
Fluconazol
Itraconazol
Posaconazol
Voriconazol
Anfo B
Equinocandinas
C. albicans
S
S
S
S
S
S
C. tropicalis
S
S
S
S
S
S
C. parapsilosis
S
S
S
S
S
S (a I?)
C. dubliniensis
S a S-DD
S
S
S
S
S
C. glabrata
S-DD a R
S-DD a R
SaI
SaI
SaI
S
C. krusei
R
S-DD a R
SaI
SaI
SaI
S
C. lusitaniae
S
S
S
S
SaR
S
S = Sensible
Dependiente
I = Intermedia
R = Resistente
S-DD = Sensible Dosis-
BLANCOS TERAPEUTICOS
NISTATINA
Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12ed. 2011McGraw-Hill, Estados Unidos.
TRIAZOLES
ALILAMINAS
PIRIMIDINAS
FLUORADAS
ANFOTERICINA B
• La anfotericina B es producida por el Streptomyces nodosus.
ANFIPATICA
ANFOTERICINA B
Formulaciones:
• Es insoluble en agua, pero fue formulada para infusión EV
combinándola con deoxicolato:
• 50 mg de anfotericina + 41 mg de deoxicolato.
• Debe ser reconstituida en DA5% (es incompatible con SSN).
• La AnB deoxicolato forma un coloide en agua con partículas con
diámetro menor a 0,4 m.
• La naturaleza anfipática de la AnB permitió la formulaciones
lipídicas:
• AnB complejo lipídico
• AnB dispersión coloidal
• AnB liposomal
ANFOTERICINA B
Formulaciones:
AnB
deoxicolato
AnB complejo
lipídico
AnB dispersión
coloidal
AnB liposomal
Composición
fosfolipídica
(relación
molar)
DMPC/DMPG
(7:3)
Colesteril sulfato
HPC/Col/DSPG
(2:1:0,8)
Contenido de
AnB (mol %)
33%
50%
10%
Micela
Tiras u hojas
Discos lipídicos
Liposomas,
pequeñas
vesículas
unilamelares
<25
500-11000
100-140
80-90
Partícula
Tamaño (nm)
AnB: anfotericina B; DMPC: dimiristoilfosfatidilcolina; DMPG: dimiristoilfosfatidilglicerol;
HPC: fosfatidilcolina hidrogenada; Col: colesterol; DSPG: distearoilfosfatidil glicerol
ANFOTERICINA B
ANFOTERICINA B
Formulaciones lipídicas:
AnB complejo lipídico
AnB dispersión coloidal
AnB liposomal
ANFOTERICINA B
• Se fija ávidamente a los esteroles de la membrana de las
células eucariotas ; sin embargo, es mayor su afinidad por el
ergosterol de los hongos que por el colesterol de las células
de los mamíferos, lo que explica su relativa especificidad.
• Esta fijación se altera la permeabilidad de la membrana con
salida de sodio, potasio e iones hidrógeno, y la consiguiente
acción letal sobre la célula fúngica.
• Atravesar la rígida pared celular del hongo que está
compuesta fundamentalmente por quitina y 1,3-b-glucanos.
ANFOTERICINA B
• Induce la estimulación de macrófagos oxidación
dependiente. Esta inmunomodulación es aumentada por
metabolitos oxidativos como el peróxido de hidrógeno y
puede deberse a la autooxidación del fármaco junto con
la formación de radicales libres, o puede ser atribuible a
un aumento de la permeabilidad de membrana,
especialmente a cationes monovalentes.
ANFOTERICINA B
Farmacocinética
• Administración EV. Absorción por vía oral es baja.
• Cmax: 0.5-2 g/mL (dosis 0.4-0.6 mg/kg). -La mayoría de los
hongos susceptibles son destruidos con concentraciones
menores a 1 g/mL-.
• Unión proteica: 90%
• Concentración en LCR: baja
• Metabolismo: hepático.
• El metabolismo y la excreción no son del todo comprendidos.
• t½: 24 hs. Aumenta en la insuficiencia renal.
• Se pueden detectar niveles de AnB 3-7 semanas luego de la
última dosis.
ANFOTERICINA B
Indicaciones. Vías de administración
• Principal: Endovenosa
• Menos frecuentes (en situaciones particulares): oral,
intraocular, LCR, aerosolizada, intravesical
• Dosis: dosis de prueba: 1 mg
• Dosis: se aumenta gradualmente desde 0.1 hasta 1.5
mg/kg o 3-5 mg/kg.
• Infusión Continua en DAD y CVC
ANFOTERICINA B
Reacciones adversas infusionales
Reacción adversa
Forma de prevenirla
Reacción aguda anafilactoide
Dosis de prueba de 1 mg
(hipotensión, disnea, hipoxemia, Suspender el tratamiento
taquicardia)
Fiebre, escalofríos, temblor,
nauseas, vómitos, disena,
hipoxemia, broncoespasmo
Premedicar con: difenhidramina,
acetaminofen, meperidina,
hidrocortisona (solos o en
combinación)
Tratamiento: meperidina
Flebitis
Cuidado local, rotar los sitios de
infusión, heparina 500U en la
solución, colocar vía central
Hipotensión, hipertensión, dolor
precordial, cefalea, dolor
articular
ANFOTERICINA B
Efectos adversos renales y constitucionales
Renales
Efectos adversos
Forma de prevenirlo
Insuficiencia renal
SSN antes y después de la
infusión
Intervalo menos frecuentes
Alteración de los niveles
plasmáticos de potasio y
magnesio
Reponer electrolitos
Acidosis tubular renal
Reacciones
adversas
constitucionales
Nauseas, vómitos, anorexia
Malestar, depresión
Anemia
Tratamiento sintomático
ANFOTERICINA B
Anfotericina B deoxicolato. Indicaciones y dosis
Indicación
Dosis
• Tratamiento empírico en
neutropénicos febriles
0.5-1.0 mg/kg
• Candidiasis moderada (ej. esofagitis, 0.3-0.5 mg/kg
candidiasis hepatoesplénica)
• Candidiasis severa (candidemia,
endoftalmitis, osteomielitis)
0.5-1 mg/kg
• Aspergilosis
0.8-1.5 mg/kg
• Criptococosis
0.3-1 mg/kg con o sin flucitosina
• Micosis endémicas
0.2-1 mg/kg
La duración del tratamiento está relacionada con la dosis acumulada de AnB
CASPOFUNGINA
• Derivado sintético de pneumocandin BO,
producto de la fermentación del hongo
Zalerion arboricola
• Mecanismo de acción
– Inhibición de b1-3 glucan en la pared celular
del hongo
• Metabolizado en hígado con vida media de
9 a 10 horas
CASPOFUNGINA
•
•
•
•
Uso sólo parenteral
70 mg dosis de impregnación
50 mg diarios
Activa contra Candida spp. y Aspergillus
spp. Pneumocystis jiroveci
• Bien tolerado en general
• Hepatotoxicidad a dosis altas
FLUCITOSINA
• Es un derivado fluorado de la citosina
• En las células fúngicas, se convierte en fluorouracilo por acción
de la enzima citosín-desaminasa.
• Se incorporada en el ADN fúngico e impide la síntesis durante
el proceso de replicación celular.
• La 5-FC queda, incorporada en el ADN del hongo, pero debido
a la falta del termilal 3 ', no pueden agregarse otros otros
nucleósidos, y la síntesis de ácidos nucleicos queda
bloqueada.
• Asociación (anfotericina B) resulta indispensable para tratar
las criptococosis y candidiasis con el fin de evitar la aparición
de resistencias, hecho relativamente frecuente, y para reducir
la dosis de anfotericina B.
FARMACOCINETICA:
Por vía oral se absorbe el 80 %.
Se une escasamente a proteínas y se distribuye por
todo el organismo, atravesando en abundancia la BHE;
la concentración en el LCR llega a ser hasta del 80 % de
la plasmática.
Se elimina sin metabolizar por la orina el
60-80 %, con un aclaramiento que corresponde al 75 %
del de creatinina, de ahí que su administración deba
modificarse cuando la función renal esté disminuida, lo cual
tiene importancia porque con frecuencia se administra
junto con anfotericina B, que es nefrotóxica.
RAMS:
Molestias gastrointestinales, destacando la
diarrea que en ocasiones aparece de forma
diferida.
La reacción adversa más grave consiste en
leucopenia y trombocitopenia, de carácter
reversible.
RECORDAR!
AZOLES
Utiles en infecciones sistémicas por Cándida y Criptococo
Monitoreo de función hepática
Precaución con interacciones
ANFOTERICINA B:
De elección en la mayoría de las infecciones fúngicas sistémicas graves
Monitorear función renal y medio interno
Las formulaciones lipídicas presentan mejor tolerancia y menor
nefrotoxicidad
CASPOFUNGINA
Útil en infecciones resistentes a ttos convencionales
Escasos efectos adversos (Poco tiempo de evaluación)
Podría ser mas eficaz que Anfo para infecciones graves por Candida
GRACIAS…

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