Dana Kigitoviča

Report
IgA nefropātija
RSU, MF IV kurss, 3. grupa
Dana Kigitoviča
Epidemioloģija
Biopsiju materiālā ar aizdomām
par glomerulopātiju tiek
apstiprināts:
Ģeogrāfiskas atšķirības:
 40% Āzijā
 20% Eiropā
 30% Āzijā un Klusā
 10% Ziemeļamerikā
okeāna piekrastē
Daudz biežāk sastopama
baltādainajiem un Āzijas
populācijai
Vīr:Siev=2:1(pat līdz 6:1)
80% gadījumu 16-35 gadu
vecumā diagnosticē
20% Dienvideiropā
Daudz mazāk sastopama
Ziemeļ-Amerikā un Eiropā
IgA nefropātija
Visbiežākais glomerulonefrīta
iemesls pasaulē.
Galvenokārt Ig A depozīti glomerulu mezangijā.
Dažiem pacientiem var progresēt līdz gala stadijas
nieru slimībai(end-stage renal disease (ESRD)).
Klīniski variabla – no asimptomātiskas
hematūrijas līdz ĀPGN.
Visbiežāk asociējas ar mikroskopisku hematūriju
vai pārejošu makroskopisku hematūriju; var
novest līdz ANM.
IgA nefropātijas klasifikācija
Jāņem vērā, ka daudziem pacientiem ar IgA
nefropātiju klīniska manifestācija nav, tādējādi
jāpieņem, ka šiem pacientiem ir labdabīga
slimības norise un/vai dažas IgA nefropātijas
atrisinās spontāni.
Problēmas, kas attiecas uz pacientiem ar IgA
nefropātiju:
Pacienti bieži ir asimptomātiski un IgA nefropātija ir
gadījuma atrade
Pacients bieži pirmo reizi tiek pamanīts jau tālu
progresējošā slimības gaitā
Neskatoties uz terapiju, slimība progresē
Nav skaidri saprotams, kā noteikt slimības aktivitāti
Līdz ar to sliktākajā gadījumā IgA nefropātija netiek
atklāta un pacientam, piemēram, var tikt nepareizi
uzstādīta diagnoze kā “hipertenzīva nefroskleroze”.
Risinājums:
Skrīninga programmas
Atbilstoša izmeklēšana pie pozitīva urīna sedimenta –
nosūtījums pie nefrologa un nieru biopsija
IgA nefropātija var tikt nodiagnosticēta tikai kā
glomerulu imūno depozītu imūnhistoloģiskā
demonstrācija. Pie tam IgA depozītu pārsvars
pār IgG un IgM depozītiem.
Ja ir nozīmīga vizualizācija gan IgG un IgA,
jāapsver lupus nephritis diagnoze vairāk nekā
IgA nefropātija.
Pataloģiskā anatomija
Glomerulu bojājums
ar izteiktiem Ig A
depozītiem
redzams gandrīz
visās biopsijās.
Palielināta
mezangija matrice
un
hipercelularitāte.
http://emedicine.medscape.com/article/239927-workup#a0723
Gaismas mikroskopija
Attēls: segmentāla
mezangija matriksa
ekspansija un
hipercelularitāte;
Adhēzijas pie Boumena
kapsulas.
Imūnfluorescence
• Mezangiāli IgA (arī IgG
vai imūnglobulīnu
vieglās ķēdes) depozīti –
difūzi mezangijā
izvietoti un arī dažviet
kapilāru sieniņā.
Attēls:http://emedicine.medscape.com/article/239927-workup#a0723
Elektronmikroskopija
Elektronblīvi depozīti
mezangijā. Ļoti bieži
lokalizējas tieši zem
perimezangiālās BM.
Depozīti uz kapilāru sienas ir ļoti
reti, bet biežāk sastopami
pacientiem ar smagu slimības
gaitu – izkaisīti subendoteliāli
blīvi depozīti vai subepiteliāli
blīvi depozīti, vai abi.
{Gaismas mikroskopā var
redzēt endokapilāru
proliferāciju un leu
infiltrāciju.}
Attēls:http://emedicine.medscape.com/article/239927-workup#a0723
Klīniskā sasaiste
Nav sistēmiska nieru slimība.
Bet daudzas sistēmsiskas slimības tiek sporādiski asociētas ar mezangiālu Ig A
depozīciju:
 Henoch-Schönlein purpura (HSP)
 Sistēmisks lupus erythematosus
 Hepatīts/Hroniska aknu infekcija
 Hroniskas bronhektāzes
 Idiopātiska intersticāla pneimonija
 Dermatitis herpetiformis
 Ankilozējošs spondilīts
 Krona slimība
 GI adenokarcinoma
 Šegrēna sindroms
 Lepra
 Recidivējošs polihondrīts
Veicinošie faktori:
 Ģenētika {nav efekta terapijā}
 Vides ietekme
Prognoze sliktāka, ja ir:
 Hipertenzija
 Palielināts svars
Svara zudums(ne-ķirurģiskā ceļā) – samazina proteīnūriju
Vides ietekmei ir liela nozīme, jo
Ziemeļeiropā, Japāna un Argentīnā (augsti socioekonomiskie
standarti) – IgA nefropātija>membranoplroliferatīvs
glomerulonefrīts(MPGN)
Balkānu valstis, Peru, Dienvidāfrika (zemi socioekonomiskie
standarti) – MPGN>IgA nefropātija
Hipotēze par pārapdzīvotību un zemu higiēnas līmeni agrīnā dzīves
posmā predisponē Th1 dominējošai atbildei(MPGN); savukārt Th2
apakšgrupa saistāma ar alerģijām, IgA nefropātiju un minimālo
pārmaiņu slimību industrializētās valstīs.
Akūtas fāzes atbilde subklīniskai
indukcijai ir pacientiem ar
progresējošu IgA nefropātiju.
Makrohematūrija tiek asociēta
ar augšējā elpošanas trakta
infekcijām.
Staph.aureus šūnas apvalka antigēns ir iesaistīts IgA nefropātijas
indukcijā. !!! Nevar izslēgt, ka mikrobu superantigēni var
veicināt(kairināt) IgA nefropātijas slimības aktivitāti!!!
Perifērie monocīti IgA nefropātijas pacientiem uzrāda
{ligands saistīts ar baktēriju lipopolisaharīdiem} pārmērīgu
ekspresiju.
Savukārt
TLR4
aktivācija
ar
baktēriju
lipopolisaharīdiem ir iesaistīta Cosmc metilēšanā(čaperons
enzīmam, kas iesaistīts IgA1 glikozilēšanā) var↓IgA1
galaktozilēšanās. Tomēr vairāk ticams, ka TLR aktivācija ir
vispārējas progresēšanas mehānisms nekā specifiska TLR loma
IgA nefropātijā. TLR aktivācija vispārēji pasliktina glomerulārās
slimības.
Pataloģiskā fizioloģija
1) Palielināts vāji galaktozilētais IgA1 daudzums
asinsrites cirkulācijā
2) IgG antivielu veidošanās pret vāji glikozilēto IgA1
3) Deponēšanās mezangijā un/vai IgG-IgA1 vai IgA1IgA1 kompleksu formēšanās
4) Mezangija IgA receptoru un/vai komplementa
aktivācija
5) Mezangija šūnu bojājums un sekundāro ceļu
aktivācija(piem, PDGF pārprodukcija)
6) Pataloģisko mehānismu aktivācija, kas nav
specifiska IgA nefropātijai, bet kas var novest līdz
glomerulosklerozei un tubulointersticiālam nefrītam
Palielināts vāji galaktozilētais IgA1
daudzums asinsrites cirkulācijā
IgA1 eņģes reģiona
GLIKĀNU izvietojums ir
“svarīgais”, kas noved pie
mezangiālas depozīcijas
Palielināti cirkulējošā IgA1 un IgA1-cirkulējošo kompleksu līmeņi
primāras un atkārtotas IgA nefropātijas gadījumā pēc nieru
transplantācijas.
Palielināts cirkulējošā IgA1 saturošo kompleksu līmenis urīnā, bet
!!!!!!!!!IgA seruma līmenis var būt lielāks IgA mielomas
gadījumā!!!!!!!!!
IgA depozīti glomeruļos IgA nefropātijas gadījumā
parasti ir
Polimēriski ar λ vieglo ķēdi
Skābāki nekā normāls seruma IgA
Pretrunīgs ir korelācijas līmenis starp cirkulējošo
polimērisko IgA un klīniskām izpausmēm.
Visvērtīgāka atrade IgA nefropātijas gadījumā ir vāji galaktozilētā
IgA1 O-glikoformas elevācija cirkulācijā.
Aktīvas IgA nefropātijas un proliferatīvu mezangija pārmaiņu
gadījumā vāji galaktozilētais IgA1 glomerulos>serumā.
Vāji galaktozilētā IgA1 produkcija noris no defektīviem
B limfocitiem sarkanajās kaulu smadzenēs, bet nav
tieši skaidrs, kas tieši veicina šo pārprodukciju IgA
nefropātijas gadījumā.
Vāja galaktozilēšanās IgA1 tomēr raksturīga pret
gļotādas antigēniem vairāk nekā pret sistēmiskiem
antigēniem.
Tādējādi <iespējams> IgA nefropātijas gadījumā nav
defekta IgA1 O-glikozilēšanās, bet ir palielināts
IgA1(gļotādas tips) seruma līmenis, ko var saistīt ar
gļotādas B ly migrāciju uz kaula smadzenēm, kur tie
producē “pareizu” vāji galaktozilētu IgA.
Tādējādi jaunas terapeitiskas opcijasja ir gļotādas
defekts un hiperreaktivitāte uz antigēniemtopiska
imūnsupresija būtu piemērotāka nekā sistēmiska.
IgG antivielu veidošanās pret vāji
glikozilēto IgA1
Limfociti pacientiem ar IgA nefropātiju producē IgG, kurš formē
kompleksus ar vāji galaktozilēto IgA1 /IgA1-IgG imūnie
kompleksi/.
Glikānspecifikās IgG antivielas – diferencē pacientus ar IgA
nefropātiju – slimības monitorēšana un/vai terapijas vadīšana
{bet nav skaidrs, vai IgG depozītu esamība mezangijā parāda
svārstības IgG autoantivielu līmenī, vai arī tās ir tikai noteiktai
pacientu grupai}.
IgG antiglikāna autoantivielas var veidoties arī pēc
vīrusinfekcijām(EBV) vai GR- baktērijām(Streptococcus) – šīs
antivielas krusteniski reaģē ar glikāniem IgA1. Iespējamais
izskaidrojums makrohematūrijai augšējā respiratorā trakta
infekcijas gadījumā.
IgG(palielinās pēc infekcijas)+IgA1IgA1-IgG
komplekssmezangija šūnu aktivācijahematūrija
Autoimūns patoģenēzes komponents IgA
nefropātijas gadījumā imūnsupresīva
terapija.
Kortikosteroīdi ir nepieciešami proteīnūriskiem
pacientiem ar IgA nefropātijas progresijas risku.
Nav pierādījumu, ka imūnsupresīva kombinēta
terapija ir labāka par kortikosteroīdu
monoterapiju IgA nefropātijas
gadījumā(autoimūnām glomerulārāmslimībāmmembranoza nefropātija – kortikosteroīdu
monoterapija ir mazāk efektīva nekā
imūnsupresantu kombinācija).
Deponēšanās mezangijā un/vai IgGIgA1 vai IgA1-IgA1 kompleksu
formēšanās
Mezangiālais IgA sastāv no di- un polimēriskiem
IgA. Tomēr polimēro IgA daudzums
glomerulos netiek asociēts ar slimības
smagumu.
Vāja galaktozilēšanās var būt cēlonis IgA1
izvadei – tiek kavēta IgA1 mijiedarbība ar
hepatiskiem IgA receptoriem(bet IgA1
vispārīgi ir maza aknu izvade).
Mezangija IgA receptoru un/vai
komplementa aktivācija
Pacientiem ar IgA nefropātiju ir CD71(IgA receptors)
pārmērīga ekspresija mezengijā, kas saista IgA
depozītus; savukārt polimēriskais un neglikētais IgA1
tika atklāti kā galvenie CD71 inducētāji mezangija
šūnās.
Polimeriskais IgA un tā imūnie kompleksi aktivē
komplementu
pēc
alternatīvā
un
lektīna
ceļasensitīvas metodes var noteikt sistēmisku
komplementa aktivāciju pacientiem ar IgA nefropātiju.
Mezangiālie IgA depozīti bieži veido asociāciju ar C3, C5 un
properdīnu.
No tā izriet:
Komplementa inhibitori terapijā Iespējams
Mezangija šūnu bojājums un
sekundāro ceļu aktivācija(piem, PDGF
pārprodukcija)
Polimēriskā IgA1 vai IgA1- saturošo imūno kompleksu
saistīšanās ar mezangija šūnām noved pie
pastiprinātas:
Citokīnu produkcijas
m/f migrācijas inhibitorfaktora produkcijas
Augšanas faktoru produkcijas
NO sintetāzes produkcijas
Renīna produkcijas
Izmaina proliferāciju un apoptozi
Nieru biopsija – IgA depozīti glomerulos korelē
ar neu leu infiltrāciju un mezangiālu
hipercelularitāti.
Parakrīni efektormehānismi:
TNFα
TGFβ
PAF
Visi tie bojā podocītus un/vai tubulārās šūnas.
Podocītu zudums korelē ar slimības smagumu
un iznākumu.
FSGS un tubulointersticiāls bojājums.
Pataloģiskā fizioloģija – kopsavilkums(I)
Nav līdz galam izprasts
Iespējams cirkulējošo imūno kompleksu deponēšanās glomerulu
mezangijā, kas noved līdz komplementa kaskādes
aktivācijai(strīdīgi, jo IgA antivielas neaktivē komplementu pēc
klasiskā aktivācijas ceļa, bet komplements var tikt aktivēts pa
alternatīvo ceļu)
Deponējas galvenokārt polimēriskais IgA1, kura izcelsme ir no
gļotādas imūnās sistēmas. Tādēļ iespējama saistība ar
respiratorā un GI trakta sindromiem. Tiek novērots, ka
hematūrija pasliktinās šo sistēmu infekciju laikā, kā arī pēc
tam.
Pacientam pēc nieres transplantātācijas ir augsts risks uz IgA
nefropātijas recidīvu, savukārt ja transplantējamā niere ir ar
IgA nefropātiju, tad pie recipienta raksturīgie depozīti
izzūdnorāda, ka IgA depozīti cirkulē pa asinsriti
Pataloģiskā fizioloģija – kopsavilkums(II)
Seruma IgA ir palielināts tikai ½ no pacientiem –
NAV diagnostiskas vērtības!
IgA akumulējas un deponējas, jo ir sistēmiska
novirze no normas, nevis renāls defekts. Novirzi
no normas skaidro ar:
Plazmas šūnas producē IgA(īpaši sekretori IgA)
IgA izvade caur aknām
Mezengiāla IgA izvade un IgA receptori
Augšanas faktori un citokīnu-mediēti notikumi
Klīniskā prezentācija
• Atgirezeniska makroskopiska hematūrija (bieži
sasaistās ar augšēja respiratorā trakta infekciju)
un persistējoša mikroskopiska hematūrija
• Sāpes iegurnī
• Hipertenzija satopama 20-30% pacientu ar
hronisku slimības gaitu
• Tūska 5% pacientu ar nefrotiska tipa
proteīnūriju
• Vidēja proteīnūrija
• ANM 5% gadījumu un HNS 10-20% gadījumu
Diagnostika
• Apstiprina ar nieru
biopsiju, kas parāda IgA
depozītu mezangijā.
• Nieru biopsiju neveic
pacientiem ar
proteīnūriju >1g/dnn
vai nieru funkciju
pasliktināšanos
dinamikā.
Laboratoriskie testi
Urīna analīze –
proteīnūrija, hematūrija,
leikocitūrija
Seruma kreatinīns var
būt palielināts
24 h urīna prove, lai
kvantitatīvi noteiktu
proteīnūriju un izvērtētu
kreatinīna klīrensu
Seruma IgA var nebūt palielināts; tā noteikšanai nav
klīniskas vērtības
Terapijas rekomendācijas
Atgriezeniska makroskopiska hematūrijaagresīva
hidratācija(antibiotikām un tonsilektomijai nav
ietekmes)
Makroskopiska hematūrija ar akūtu nieru
bojājumunieru biopsija; progresējoša
glomerolonefrīta gaita
1. Prednizolons 0.5-1 mg/kg/dnn līdz pat 8 nedēļām
(p/o vai i/v)
2. Ciklofosfamīds 2 mg/kg/dnn līdz 8 nedēļām (p/o
vai i/v)
3. Uzturošā deva: prednizolona samazinātās devas
un azatioprīns 2.5 mg/kg/dnn 2 gadus
Proteīnūrija >1g/24h nav specifiskas terapijas
Ne-nefrotiska proteīnūrija <1g/24h AKE-i
un/vai ARB (devas pielāgo tā, lai proteīnūrija
būtu <0.5g/dnn). Maksimāli tolerējamās
devas.
Ja proteīnūrija saglabājas >1g/24h pie
maksimālas terapija un GFĀ <70 ml/min,
jāapsver zivs eļļa 12g/dnn 6 mēnešus. Ja
progresē nieru mazspēja, jāapsver prednizolons
40mg/dnn samazinot līdz 10mg/dnn 2 gadus
Hipertenzijas koriģēšana  1-mās izvēles
preparāti ir AKE-i un ARB. Mērķa asinsspiediens
ir 130/80 mm Hg, ja proteīnūrija < 1 g/24 h; bet
125/75 mm, ja proteīnūrija >1 g/24 h
Pacienti ar atgiezenisku makrohematūriju vai izolēti
mikrohematūriju + nav/minimāla proteīnūrija(< 1
g/day) + normāls asinsspiediens + normāla nieru
funkcijajāmonitorē 6-12 mēneši, lai kontrolētu
slimības progresiju
Ja makrohematūrija asociējas ar tonsillītu, tad
tonsilektomija var būt lietderīga
Pacientiem ar persistējošu proteīnūriju >1 g/dienā ar
vai bez hipretenzijas jāordinē AKE-i un/vai ARB.
Steroīdi arī jālieto, ja persistējoša proteīnūrija > 1
g/dienā, neskatoties uz AKE-i un ARB
administrēšanu
Jāpielieto agresīva steroīdu terapija, ja
kreatinīns >1,5 mg/dL un GFĀ samazinās par
15% gadā!
AKE-I + prednizolons(40 mg/dnn) +
ciklofosfamīds (1,5mg/kg/dnn) 3 mēnešus,
tad azatioprīns 2 gadi (1,5mg/kg/d)
Tad 2-6 gadus jāvēro!
Nefrotisks sindromssteroīdi 6 mēnešus
Nieru transplantācija
Statīnus rekomendē pacientiem ar IgA
nefropātiju un dislipidēmiju, hipertenziju un
citiem KV riskiem
Plazmaferēzes lietderība nav skaidra
Atrisinājums
Pilnīga remisija <10% pacientu
HNS gala stadija iestājas 15-20% pacientu ar IgA nefropātiju
10 gadu garumā, bet 30-35% pacientu 20 gadu garumā
Klīniski (slikta prognoze)
Histopataloģiski (slikta prognoze)
Vecums
Glomerulu skleroze
Simptomu ilgums
Tubulāra atrofija
Proteīnūrijas smagums
Intersticiāla fibroze
Hiperurikēmija
Asinsvadu sieniņu sabiezēšanās
Hipertensija
Kapilāru cilpās IgA depozīti
Nieru funkciju samazināšanās
Laba prognoze: atgriezeniska makroskopiska hematūrija
Nav ietekmes uz prognozi: dzimums, seruma IgA līmenis, IgA
depozītu intensitāte
Izskatās, ka ietekmē tikai nieres(nav kā
Henoch-Schönlein purpura).
Nav pilnīgi benigna, ja pat vienīgā
klīniskā manifestācija ir
mikrohematūrija.
Paldies par
uzmanību!

similar documents