69_Trombose

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Trombose
• Processo resultante da iniciação e propagação
inadequadas do mecanismo hemostático
• Tríade de Virchow:
lesão da parede vascular
estase sangüínea
alteração dos componentes do sangue ou
hipercoagulabilidade
TROMBOFILIA
• alterações hereditárias ou adquiridas do
sistema hemostático que resultam em risco
aumentado de trombose
TROMBOFILIA HEREDITÁRIA
• distúrbio genético que predispõe ao
desenvolvimento da trombose
• indivíduos jovens
• história familiar de trombose
Trombofilias Hereditárias
•
•
•
•
•
•
Mutação G1691A do gene do F V (F V Leiden)
Mutação G20210A do gene do F II
Deficiência de ATIII
Deficiência de PC
Deficiência de PS
Hiperhomocisteinemia
Trombofilias Hereditárias ou
Hipercoagulabilidade Primária
• Redução das proteínas anti-trombóticas:
 Deficiência de AT
 Deficiência de PC
 Deficiência de PS
• Aumento da proteínas protrombóticas:
 Fator V Leiden
 Mutação G20210A do gene da protrombina
 Níveis aumentados dos fatores VIII, IX, XI, VII e FVW
Prevalência estimada das trombofilias congênitas (%)
População
normal
ATIII
Pacientes
ñ selecionados
selecionados
RR 1º evento
TEV
0,02-0,04
0,9-2,8
3,0-7,5
25
PC
0,2-0,4
2,5-5,0
3,3-5,6
10
PS
~ 0,3
1,3-4,1
2,8-5,0
10
FV Leiden 4,0-4,8
14,1-21,0
28,0-40,0
4
Prot Mut
2,0-2,7
5,0-6,2
16,0-18,0
2,5
Hcy
2,0-6,0
10,0-25,0
13,1-26,7
X
TFPI
Xa
FT
VIIa
VIIIa + FvW
Va
Xa
endotélio
PC
PAt Xa
VIIa
FT
VIII:C / FvW
II
EPCR
IIa
Fibroblastos ou monócitos
V
PCa
PAt PCa
PCa + PS
Va
FT
AT-III
X
II
Fibrinogênio
VIIa
XI
IX
XIa
XIa
PAt IXa
Plaqueta
Va
Fibrina
Xa
IXa
Plaqueta ativada
IIa
XIIIa
Fibrina estabilizada
XIII
VIIIa
Ativação e inativação do FV e do FV Leiden
NH2
A1
B
A2
A3
C1 C2
COOH
FV
Trombina
cadeia pesada
cadeia leve
FV:R506
506
Ca2+
APC
306 506 679
Ca2+
A1
A2
FVa
Ca2+
A3
C1 C2
APC
FV:Q506
306
Ca2+
APC
306
Ca2+
679
FVi
Prevalência dos portadores da mutação
FVR506Q no Brasil
Grupo étnico
Nº
FVQ506
%
Caucasianos
152
4
2,6
Africanos
97
0
0
Asiáticos
40
0
0
Indígenas
151
1
0,6
Franco e cols., Gen. Mol. Biol., 1999
Prevalência de trombose entre familiares
(def. proteínas com FV Leiden)
Autor
Koeleman
(1994)
Koeleman
(1995)
Van Boven
(1996)
Mutação
s/ mutação
FVQ506
Def PC
Def PC+FVQ506
s/ mutação
FVQ506
Def PS
Def PS+FVQ506
s/ mutação
FVQ506
Def AT
Def AT+FVQ506
Sintomas de trombose
Presença Ausência
2
2
12
16
1
3
2
12
0
1
4
11
28
18
22
7
6
4
1
3
11
4
3
1
%
7
10
36
73
14
43
66
80
0
20
57
92
Mutação G20210A do gene da protrombina
• Elevação dos níveis plasmáticos da
protrombina (~25%), com maior geração de
trombina e menor inativação do FV pela PCa
Metionina
adenosil
transferase
S-adenosil
metionina
S-adenosil
homocisteína
BHMT
Dieta
Metionina
Betaína
Vitamina
B12
Homocisteína
CS +
Vit. B6
Cistationina
Metionina
sintetase
Tetrahidrofolato
SAH
hidrolase
5-metil
tetrahidrofolato
5, 10-metileno
tetrahidrofolato
Cistationase
+ Vit. B6
Cisteína
Glutationa
MTHFR
Taurina
SO4-2
 CB
Hiperhomocisteinemia
Patogênese da lesão átero-trombótica
• descamação endotelial, proliferação das células
musculares lisas e espessamento da íntima (H2O2).
• ativação do fator V, interferência com a ativação
da proteína C e expressão da trombomodulina.
• inibição da ligação do t-PA.
• menor produção de EDRF / NO e prostaciclina.
• indução da atividade do fator tecidual.
• supressão da expressão do sulfato de heparan.
• inibição da ADP-ase.
Hiperhomocisteinemia: Etiologia
• Congênita:
- Cistationina Sintetase:
 homozigótica: homocistinúria hereditária
 heterozigótica: hiperhomocisteinemia leve
- Metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR):
mutações (raras):  atividade enzimática
forma termolábil: atividade < 50% a 37o C
homozigose:  homocisteína
heterozigose: níveis normais
Hiperhomocisteinemia: Etiologia
• Adquirida:
- Deficiências de folato, vit. B12 e vit. B6
- Insuficiência renal, hipertireoidismo,
diabete melito, psoríase grave, doenças
malignas.
- Drogas: anticoncepcionais orais, fenitoína,
metotrexato, carbamazepina
Inibidores Fisiológicos da Coagulação
Deficiência
Tipos
Atividade Sobreposição
fator
com normais
Deficiência
adquirida
I/II/HBS
~ 50%
ausente
PO, PP, RN, CIVD,
heparina, hepatopatia
PC
I/II
~ 50%
presente
RN, CIVD, AVK,
hepatopatia
PS
I/II/III
~ 50%
presente
Idem PC + gestação,
uso de estrógenos
ATIII
Trombofilia hereditária
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
História familiar de trombose venosa
Trombose em indivíduos jovens
Trombose venosa recorrente
Trombose venosa idiopática
Trombose venosa após fator desencadeante mínimo
Resistência heparínica
Necrose secundária a AVK
Púrpura neonatal fulminante
Trombose em local pouco comum
Abortamentos/perdas fetais recorrentes inexplicados
Trombofilias Adquiridas
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cirurgia / Trauma
Imobilização prolongada
Idade avançada
Câncer
Doenças Mieloproliferativas
Trombose prévia
Gestação / Puerpério
Terapia de reposição hormonal / Anticoncepcionais orais
Síndrome antifosfolípide
Síndrome Antifosfolípide (SAF)
• Tromboses arteriais e /ou venosas;
• Complicações obstétricas
• Presença de anticorpos antifosfolípides
Critérios Obstétricos para a Classificação da SAF
Critérios Clínicos
•  1 morte fetal de um feto morfologicamente normal  10a semana gestacional,
sendo feto morfologicamente normal através do US ou de exame direto; ou
•  3 abortamentos consecutivos inexplicados após a 10a semana gestacional,
com exclusão de anormalidades materna, anatômica ou hormonal e sem
anormalidades cromossômicas materna ou paterna; ou
•  1 parto prematuro de RN morfologicamente normal  34a semana
gestacional, devido à preeclâmpsia ou eclâmpsia grave, ou insuficiência
placentária grave.
Critérios Laboratoriais
• Anticorpos anticardiolipina IgG e / ou IgM, presentes em título médio ou
elevado, em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 6 semanas,
quantificados por método ELISA para anticorpos anticardiolipina dependentes da
2-glicoproteína I.
• Anticoagulante lúpico plasmático presente em duas ou mais ocasiões, com
intervalo mínimo de 6 semanas, quantificado de acordo com as normas da ISTH.
Síndrome Antifosfolípide - Fisiopatologia
• 2-glicoproteína I tem baixa afinidade por
fosfolípides com carga elétrica negativa
• a presença de anticorpos ligados a duas moléculas de
2-glicoproteína I aumenta a afinidade da
2-glicoproteína I às superfícies fosfolipídicas
• a ligação do complexo anticorpos/ 2-glicoproteína I
à membrana celular leva à ativação fraca das células
• necessidade de um segundo estímulo (“gatilho”) para
o aparecimento do evento trombótico
de Groot et al; JTH 2005

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