a de los receptores Ach. Agonistas y antagonistas

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FÁRMACOS AGONISTAS
Y ANTAGONISTAS
COLINÉRGICOS
EL NEUROTRANSMISOR Ach
La Ach (acetil-colina) es producida por las neuronas
colinérgicas a nivel del citosol de su extremo axonal
(componente presináptico ) a partir de la acetil-coenzima A
procedente del ciclo de Krebs en las mitocondrias y de la
colina, mediante la acción de la enzima colina-acetiltransferasa, siendo almacenada posteriormente en las
vesículas sinápticas, desde donde son descargadas hacia la
hendidura sináptica, como resultado de la llegada de la onda
despolarizante de un potencial de acción que provoca
apertura de canales de Ca2+, y este último desencadena la
migración de las vesículas para liberar la Ach.
Después de combinarse con sus receptores postsináptcos,
es rápidamente hidrolizada por la enzima
acetilcolinesterasa, localizada en la membrana
postsináptica, en sus componentes: colina y ácido acético,
siendo el primero recaptado por la membrana presináptica y
reciclado para volver a sintetizar más neurotransmisor (ver
fig. siguiente)
NEURONAS COLINÉRGICAS,
SINAPSIS COLINÉRGICAS Y
RECEPTORES DE Ach
Las neuronas colinérgicas
(neuronas que liberan Ach de su botón
axonal), establecen sinapsis en diversas
localizaciones, tanto a nivel del SNC como
del SNP.
En el SNC existen muchas neuronas que
establecen sinapsis colinérgicas en
distintos niveles encefálicos, integrando
importantes circuitos involucrados por ej. ,
en la elaboración de diversos patrones de
actividad motriz, producción de patrones
de conducta emocional, procesos
cognitivos senso-perceptivos, etc.
En el SNP existen, tanto a
nivel del SISTEMA MOTOR
SOMÁTICO, como a nivel
del SISTEMA MOTOR
VISCERAL sitios en los
cuales se establecen
sinapsis colinérgicas
también; en el primer caso
tenemos las sinapsis que
se establecen por las
motoneuronas alfa y
gamma del asta anterior
de la médula espinal con
las fibras musculares
esqueléticas (placas
neuromusculares) y con
las fibras musculares
intrafusales de los husos
neuromusculares,
respectivamente (ver
figs.).
En el segundo
caso (SISTEMA
MOTOR VISCERAL)
vamos a tener
también neuronas
tanto simpáticas
como
parasimpáticas
que establecen
sinapsis
colinérgicas, por
ej. : las neuronas
simpáticas
preganglionares
(astas laterales
sust. gris medular
D1- L2) establecen
sínapsis
colinérgicas con
las neuronas
simpáticas
postganglionares de las cadenas
paravertebrales y ganglios
prevertebrales.
SINAPSIS COLINÉRGICA
SINAPSIS COLINÉRGICAS
SINAPSIS COLINÉRGICA
SINAPSIS COLINÉRGICA
Las neuronas
parasimpáticas
preganglionares
de los núcleos
motores
viscerales de
algunos pares
craneales, así
como las de la
sustancia gris de
los segmentos
sacros medulares
(S2-S4),
establecen con
sus
contrapartidas
postganglionares,
sinapsis
colinérgicas y,
estas a su vez, establecen sinapsis
colinérgicas también con las células
efectoras (músculo liso visceral,
cardíaco y células secretoras).
Debe señalarse,
además, que si bien la
inmensa mayoría de las
fibras simpáticas
postganglionares son
noradrenérgicas,
aquelllas que inervan
las glándulas
sudoríparas y algunas
que terminan inervando
algunos vasos
sanguíneos de la piel
son de tipo
colinérgico(ver figura).
RECEPTORES DE Ach
Existen dos tipos básicos de receptores de Ach:
.- receptores nicotínicos
.- receptores muscarínicos
.- Los receptores nicotínicos los vamos a
encontrar fundamentalmente a nivel periférico en
la placa neuromuscular (en la membrana
postsináptica de la fibra muscular esquelética) y
en las dendritas de las neuronas
postganglionares, tanto simpáticas como
parasimpáticas y neuronas.
Son receptores de canal iónico (ionóforos) para
el Na+.
Estos receptores formados
por cinco subunidades
proteicas, tienen un canal
para el Na+ que se abre por
un cambio conformacional
inducido por la uníon de la
Ach a las unidades alfa del
receptor (ver fig. izq.)
La entrada del Na+ provoca
una despolarización de la
membrana postsináptica,
que induce contracción en
la fibra esquelética y una
señal excitatoria en el caso
de neuronas
postganglionares que
generan un potencial de
acción excitatorio que se
propaga como impulso.
.- Los receptores
muscarínicos, los
encontramos en
neuronas del sistema
nervioso central y en
las células efectoras
(musculares lisas,
musculares
cardíacas, células
secretoras
glandulares).
Son receptores de
tipo metabotropos (no
de canal iónico)
acoplados a una
proteína G reguladora
y producción de
sustancias “segundos
mensajeros”
MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL EN
LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS DE Ach
Existen distintos subtipos de receptores muscarínicos de
Ach (M1, M2, M3, M4 y M5) que se encuentran distribuidos en
distintos tipos de células efectoras y neuronas; cada
subtipo dispone de un mecanismo específico de
transducción de la señal que desencadena la Ach o el
fármaco agonista al unírsele al sitio activo, mediado por la
proteína G y por la producción de un segundo mensajero.
Los efectos celulares que así se producen, varían en los
distintos tipos de células efectoras de acuerdo al tipo de
proteína G que tenga el subtipo de receptor; por ejemplo,
no es igual el efecto producido por la estimulación de
receptores M1 en células del nódulo sinusal y fibras
musculares auriculares (disminución de la exctabilidad y
producción de bradicardia y disminución de la fuerza de
contracción) que el que se produce por estimulación de
receptores M2 en fibras musculares lisas de pared
intestinal ( aumento de la contracción con aumento de
peristaltismo intestinal).
Aquellos receptores mAch de subtipos M1,M3 y M5 se acoplan a tipos
específicos de proteínas G que se encargan de estimular la actividad de la
enzima PLC (fosfolipasa C) la cual hidroliza al fosfolípido 4,5 difosfato de
fosfatidilinositol en dos segundos mensajeros: IP3 (inositol trifosfato) y DAG
(diacilglicerol); el IP3 abre canales de Ca2+ en el retículo endoplásmico liso
provocando efectos calcio dependientes como contracción muscular y
secreción; el DAG activa a la PKC (proteinquinasa C) enzima fosforiladora de
enzimas diversas y de proteínas de canales iónicos.
Primer
mensajero,
Ach
´Proteína G
activa
Proteína G
inactiva
G
Fosfolipasa C
activada
Segundo
mensajero
G
Segundo
mensajero
Fosforilación de
enzimas
Contracción músculo
liso, secreción
La activación de mAch M2 y M4 en algunas células hace que la proteína
G provoque inhibición de la enzima adenilciclasa con disminución del
AMPc y la consiguiente apertura de canales de K+ (que se encontraban
cerrados por fosforilación inhibitoria dependiente de AMPc), lo que
causa una hiperpolarización de la membrana con disminución de la
excitabilidad
Ach
HIPERPOLARIZACIÓN DE LA MEMBRANA
POR LA SALIDA DE K+
Ach unida al
K+
receptor
Adenil ciclasa
Escapa
K+ al
exterior
P
AMPc
Inhibición de
adenilciclasa
Proteína G
inhibidora
activada
Proteína G inhibe
adenilciclasa , disminuye
AMPc y se desfosforilan
canales de K+
K+
Se
abren
canales
de K+
Por otra parte, algunas células efectoras pueden autoestimular su producción
de AMPc cuando se combina la Ach con su respectivo receptor mAch y este
mediante su proteína G (no se muestra en la figura este paso) estimula a la
enzima PLA2 (fosfolipasa A2) la cual hidroliza fosfolípidos de membrana
obteniéndose ac. araquidónico; este es convertido por la enzima COX-1 en
prostaglandinas, las que son liberadas al exterior y de forma autocrina actúan
sobre sus propios receptores (de la misma célula) de prostaglandina que con su
proteína G estimulan la adenilciclasa y aumenta el AMPc el cual estimula
proteinquinasas que abren canales, etc (parte izq. de la fig.)
Prostaglandinas
FÁRMACOS AGONISTAS
COLINÉRGICOS
.- FÁRMACOS AGONISTAS
DIRECTOS
.- FÁRMACOS AGONISTAS
INDIRECTOS
FÁRMACOS AGONISTAS
COLINÉRGICOS DIRECTOS
Actúan combinándose directamente con los
receptores colinérgicos. Algunos son
ésteres sintéticos de la colina, como:
carbacol
betanecol.
Otros son alcaloides naturales:
Pilocarpina.
Todos tienen un efecto más duradero que la
Ach, pues son resistentes a la acción
hidrolítica de la enzima acetilcolinesterasa.
.- ACETILCOLINA
La Ach es un compuesto de amonio
cuaternario, muy hidrosoluble que no puede
penetrar las membranas celulares. Aunque
es un neurotransmisor, como fármaco carece
de relevancia terapéutica, ya que se hidroliza
rápidamente por la acetilcolinesterasa y
demás colinesterasas séricas. Se utiliza en
ampollas básicamente en estudios de
laboratorio.
EFECTOS DE LA Ach
1.- Disminución de la frecuencia cardíaca y de la fuerza
de contracción del corazón, de igual manera que lo
produce la estimulación vagal.
2.- Disminución de la presión arterial: por lo anterior se
justifica el descenso de la presión arterial, pero aunque
hay muy poca inervación colinérgica de vasos
sanguíneos, debe recordarse que existen vasos en la piel
y tejidos blandos que están inervados por fibras
posganglionares simpáticas colinérgicas. Inyecciones
intravenosas de Ach producen vasodilatación por
combinarse esta con mAch endoteliales, que por vía de
la PLC
IP3
Ca2+
activa la enzima NOS(NO sintetasa) que produce NO el
que a su vez, difunde desde el endotelio a través de la
pared vascular, llegando a las fibras musculares lisas
vasculares donde produce vasodilatación.
OTROS EFECTOS
.- Incrementa la secreción salival y el
peristaltismo intestinal así como las
secreciones gastrointestinales.
.- Estimula la secreción bronquiolar.
.-Estimula la bronco constricción en
bronquiolos y bronquios finos.
.- Estimula el tono del músculo
detrusor de la vejiga.
.- En el ojo estimula la contracción del
músculo constrictor pupilar
produciendo miosis y favorece la
contracción del músculo ciliar para la
acomodación a la visión cercana.
.- BETANECOL
Es un derivado sintético de la Ach. No
tiene afinidad por receptores
nicotínicos; tiene actividad
muscarínica intensa. Estimula la
musculatura lisa de la vejiga y relaja el
trígono y esfinter vesicales, estimula
el peristaltismo del tubo digestivo.
Tiene acción más duradera que la Ach.
No es hidrolizado por la
acetilcolinesterasa.
USOS:
.- Para estimular la vejiga atónica en
casos de retención urinaria posparto o
posoperatoria, no obstructiva.
.- CARBACOL (CARBAMILCOLINA)
Tiene actividad muscarínica y
nicotínica. Es también un derivado de
la Ach. Resiste la acción de la
acetilcolinesterasa.
Estimula los receptores nicotínicos
ganglionares, aumentando la descarga
de noradrenalina en las fibras
posganglionares simpáticas y de
adrenalina en la médula suprarrenal,
produciendo taquicardia inicialmente y
después bradicardia por efecto
muscarínico, así como aumento del
peristaltismo intestinal.
Produce miosis cuando se instila en
los ojos y se usa básicamente para
fines oftalmológicos.
.- PILOCARPINA
Es un alcaloide natural pero
resistente a la acetilcolinesterasa.
Posee actividad muscarínica,
empleándose fundamentalmente en
oftalmología como colirio miótico,
muy útil para el tratamiento del
glaucoma agudo (de ángulo
cerrado), por su rápida acción.
También paraliza la acomodación
visual.
Puede llegar a producir sudoración
y salivación profusas si alcanza la
circulación sanguínea.
FÁRMACOS AGONISTAS
COLINÉRGICOS INDIRECTOS
Actúan bloqueando reversiblemente a la
enzima acetilcolinesterasa, aumentando así
la concentración de la ACh en la hendidura
sináptica y su tiempo de acción sobre los
receptores.
.- FISOSTIGMINA
Produce efectos nicotínicos y muscarínicos.
Incrementa la motilidad intestinal y vesical,
utilizándose por ello para tratamiento de la
atonía vesical posoperatoria y el íleo
paralítico posoperatorio. Instilado en el ojo
produce miosis, utilizándose para el
tratamiento del glaucoma. Se utiliza para el
tratamiento de sobredosis de atropina y
fenotiacínicos. Puede atravesar la BHE llegar
al SNC y producir convulsiones
.- NEOSTIGMINA
La neostigmina es un compuesto sintético
con mecanismo de acción igual al de la
fisostigmina, pero es mucho más polar e
hidrosoluble que esta y no atraviesa la
BHE. Su efecto sobre los receptores
nicotínicos del músculo esquelético (placa
NM) es más intenso que la fisostigmina.
Tiene una duración de 2-4 horas. Se utiliza
para estimular motilidad vesical e
intestinal en el posopertorio. Es muy útil en
el tratamiento de la miastenia gravis.
Puede producir estimulación muscarínica
como resultado de dosis elevadas (cólicos
abdominales, diarreas, hipersalivación, etc.
.- PIRIDOSTIGMINA (MESTINÓN®)
Se utiliza para el tratamiento de
la miastenia gravis teniendo una
duración de acción mayor que la
neostigmina (3-6 horas).
.- EDROFONIO (TENSILÓN®)
Es un fármaco de muy rápida
acción pero duración muy corta
(10-15 min). Tiene igual
mecanismo de acción que la
neostigmina y el mestinón. Se
utiliza como agente diagnóstico
en la miastenia gravis por
inyección endovenosa lenta.
FÁRMACOS ANTAGONISTAS
COLINÉRGICOS
Son fármacos bloqueadores de los
receptores.
.- FÁRMACOS BLOQUEADORES
MUSCARÍNICOS
.- ATROPINA
Es un alcaloide de la belladona que
produce un bloqueo competitivo de los
receptores muscarínicos periféricos y
centrales.
Sus efectos pueden durar hasta 4h y
aplicado en colirio puede demorar más de
24h.
AACCIONES DE LA ATROPINA:
.- Midriasis por bloqueo colinérgico- muscarínico
del constrictor pupilar y del músculo ciliar. En
pacientes con glaucoma puede desencadenar
crísis de hipertensión ocular.
.- Acción antiespasmódica por relajación
musculatura lisa del tubo digestivo.
.- Modificaciones del ritmo cardíaco: a dosis bajas
produce bradicardia
(bloqueo de mAch presinápticos en fibras
posganglionares que trae por efecto aumento de
la liberación de Ach de las vesículas). En dosis
mayores (1mg) provoca taquicardia por bloqueo
muscarínico de mAch postsinapticos.
.- Disminución de secreción salival, lagrimal y
sudoral.
USOS:
.- Colirios midriáticos
.- Antiespasmódico de vías digestivas y
urinaria.
.- Como antídoto en intoxicaciones con
sustancias agonistas colinérgicas.
.- ESCOPOLAMINA
Es otro alcaloide de la belladona con
efectos semejantes a los de la atropina, sin
embargo, tiene mayores acciones sobre al
SNC y duración más prolongada. Tiene
acción muy destacada en el tratamiento
preventivo del vértigo de la cinetosis. Puede
producir sueño y amnesia.
HOMATROPINA
La homatropina es un derivado
de la atropina, menos potente
que esta. Su uso es
básicamente para producir
efectos antiespasmódicos de
fibra muscular lisa del tubo
digestivo (formas de
presentación en gotas y
jarabes) y en colirios
midriáticos de uso
oftalmológico.
.- IPRATROPIO
Es un derivado de la atropina
que se utiliza por inhalación
para el tratamiento del asma
bronquial y la EPOC, sobre
todo en pacientes que no
pueden utilizar agonistas
adrenérgicos.
.- FARMACOS BLOQUEADORES DE
RECEPTORES NICOTÍNICOS
GANGLIONARES
(GANGLIOPLÉJICOS)
Este grupo de fármacos bloquean los
receptores nicotínicos de los ganglios del
sistema nervioso autónomo, tanto
simpáticos como parasimpáticos, por tanto
bloquean todos los impulsos generados en
el sistema nervioso autónomo en
receptores nicotínicos ganglionares. Tienen
mayor uso en farmacología experimental.
TRIMETAFAN
Se utiliza en infusión endovenosa para
reducir con rapidez la presión arterial
(graves crísis hipertensivas, encefalopatía
hipertensiva) cuando otros fármacos no lo
han logrado.
MECAMILAMINA
Produce bloqueo competitivo de
receptores nicotínicos
ganglionares; se utiliza también
como antihipertensivo.
HEXAMETONIO
Tiene acción semejante a la
mecamilamina y se ha utilizado
para el tratamiento de la
hipertensión arterial.
FARMACOS BLOQUEADORES DE
RECEPTORES NICOTÍNICOS DE LA
PLACA NEUROMUSCULAR
(bloqueadores neuromusculares)
.- BLOQUEADORES DESPOLARIZANTES
SUCCINIL-COLINA
Bloquea los receptores pero producen
primero despolarización mantenida de la
placa evitando el cierre del canal
posteriormente, causando de esta forma
relajación muscular. Se utiliza como
relajante muscular en anestesia quirúrgica.
.- BLOQUEADORES NO DESPOLARIZANTES
(COMPETITIVOS)
Estos compiten con la ACh por combinarse
con el receptor y al hacerlo no abren el
canal de Na+ permaneciendo así por
bastante tiempo y ocasionando relajación
del músculo esquelético.
CURARE Y D-TUBOCURARINA
Se utilizan en anestesia para producir
relajación muscular por vía endovenosa.

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