Hérédité « dominante » liée à l `X

Report
Modes héréditaires
Dr B.DEMEER
Unité de génétique clinique,
hôpital Nord, Amiens
Introduction

Définitions :

Patrimoine génétique humain : 46
chromosomes




22 paires autosomes/ 1 paire chromosome sexuel
Gène : unité d’information génétique
Homozygote : individu possédant 2 allèles
identiques à un locus donné
Hétérozygote : individu possédant 2 allèles
différents
homozygote
hétérozygote
Introduction

Quelques distinctions



Maladie congénitale : présente à la
naissance
Maladie acquise : résulte de l’action
d’une cause extérieure (infection,
accident …)
Maladie génétique : résulte d’un
dysfonctionnement d’un ou plusieurs
gènes

Un seul gène : monogénique ou
Arbre généalogique
Modes héréditaires

Hérédité mendelienne :




Hérédité non mendelienne :





Autosomique dominant
Autosomique récessive
Liée à l’X
Expansion de triplets
Mitochondriale
Empreinte parentale
Digénisme
Qq maladies = différents mode transmission

Ex : surdité neurosensorielle non syndromiques
: AR, AD, Origine mitochondriale
Modes héréditaires

Hérédité mendelienne :




Hérédité non mendelienne :





Autosomique dominant
Autosomique récessive
Liée à l’X
Expansion de triplets
Mitochondriale
Empreinte parentale
Digénisme
Qq maladies = différents mode transmission

Ex : surdité neurosensorielle non syndromiques
: AR, AD, Origine mitochondriale
1/2
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Hérédité autosomique
dominante
A. Caractéristiques

gènes situés sur les autosomes

atteinte d’une seule copie du gène est suffisante
pour observer les signes de la maladie

maladie s’exprime chez les hétérozygotes, chez
les femmes comme chez les hommes.
Etat homozygote : létal souvent ; parfois idem
homozygote
Hérédité autosomique
dominante

les 2 sexes sont atteints avec la même fréquence
si le sujet atteint est viable et fécond

tout sujet porteur d’un allèle morbide AD a un
risque de 50% de le transmettre à ses enfants,
quel que soit leur sexe.

des sujets atteints peuvent être observés sur
plusieurs générations successives d’une famille :
transmission verticale.
Hérédité autosomique
dominante
B. Particularités

Expressivité variable : variation d’ “ intensité ” de l’expression
phénotypique pour une même mutation
intra et inter-familiale
recherche de signes cliniques « a minima »+++
neurofibromatose
Hérédité autosomique
dominante
B. Particularités

Pénétrance : probabilité d’être atteint par la maladie quand on
a le génotype à risque
complète (=1): tous les porteurs de l’allèle muté sont atteints /
incomplète (<1) : tous les porteurs de l’allèle muté ne sont pas
malades
ex : rétinoblastome (tumeur embryonnaire rétinienne)
AD avec pénétrance de 90%
variable en fonction de l’âge (= expression tardive de la maladie,
chorée de Huntington, notion d’anticipation)
de l’environnement, gènes modificateurs
Sauts de génération (allèle pathologique présent à toutes les
générations)
Hérédité autosomique
dominante
B. Particularités

Mutation de novo ou néomutation :

Premier cas de maladie AD dans une famille : mutations
de novo le plus souvent
mutation récente se produisant dans lignée germinale
d’un des parents (10-5 à 10-6)
Tx de néomutations élevé dans certaines maladies
(marfan achondroplasie)

mosaïque germinale
 risque de récurrence dans la fratrie d’un enfant atteint
n’est pas nul +++

parfois favorisées par “ âge avancé ” parternel
(achondroplasie, noonan..)
Hérédité autosomique
récessive
A. Caractéristiques

gènes situés sur les autosomes
 les 2 sexes sont atteints avec une fréquence égale

atteinte des 2 copies du gène nécessaire pour
observer les signes de la maladie :
- porteurs hétérozygotes sains (parents)

apparaît typiquement chez plus d ’un membre
d ’une même génération : transmission
horizontale
Hérédité autosomique
récessive

1er cas d ’une maladie AR :
dû le plus souvent à la réunion chez le sujet atteint de
gènes mutés portés par chacun des parents
importance du dépistage familial pour le conseil
génétique +++

Le risque de récurrence est :
de 25% pour chaque enfant à naître d’un couple dont chacun
des parents est porteur d’un gène muté pour la maladie
fonction de la fréquence de porteurs hétérozygotes pour
le gène muté dans la population générale
cas particulier : union consanguine, risque fonction du degré
de parenté
Hérédité autosomique
récessive
A. Particularités

Isolats génétiques :
petits groupes dans lesquels la fréquence des héterozygotes
pour un gène est sensiblement différente de la population
générale -isolement géographiques, religieuses ou
linguistiquesEx.: maladie de Tay-Sachs et Juifs Ashkénazes
porteurs : 3% maladie : 1/3600 vs 1/360000

pseudodominance : impression que la transmission d’une
maladie récessive se fait sur un mode dominant du fait de la
fréquence élevée des héterozygotes

Effet fondateur :un ancêtre commun porteur de la mutation
transmise
ex : mutation basque de la mucovisidose
Hérédité liée à l’X
A. Caractéristiques
 gènes responsables situés sur le chromosome X
 expression essentiellement chez les garçons
hémizygotes : porteur d’un seul chromosome X
 femmes hétérozygotes : conductrices
cliniquement saines le plus souvent mais peuvent
transmettre la maladie
 jamais de transmission père-fils :
les sujets atteints se retrouvent uniquement dans
les lignées maternelles.
 seuls les garçons peuvent présenter la forme
“ complète ” de la maladie (sauf exceptions…)
Hérédité liée à l’X

Risque de récurrence :
femme conductrice : 50% des garçons atteints
50% des filles conductrices
homme atteint : toutes ses filles conductrices
aucun de ses garçons atteint,
et avec eux se terminera la transmission.
Hérédité liée à l’X
B. Particularités

Lyonnisation de l’X :
*inactivation de la plus grande partie des gènes situés sur un des
chromosomes X des cellules féminines
* précoce (dès les premières phases du développement
embryonnaire)
* au hasard sur l’un ou l’autre des chromosomes
* définitive, clonale, lorsqu’elle acquise dans une cellule donnée

Femmes conductrices et maladies liées à l ’X :
inactivation au hasard
en principe : 50% de cellules exprimant le X porteur de
l’anomalie, et 50% de cellules exprimant le X sain
proportion de gènes mutés en général insuffisante pour
exprimer la maladie
Hérédité liée à l’X

Biais d’inactivation du chromosome X
répartition inégale du pourcentage d’X d ’origine paternelle ou
maternelle
 biais d’inactivation favorable ou défavorable
si plus de 50% des X actifs sont mutés : possibilité
d ’expression de signes de la maladie, dont la sévérité sera
proportionnelle à la quantité de X mutés actifs
Femmes atteintes -forme complète- d ’une maladie liée à X :
femmes homozygotes
sd de Turner
génotype 46,XY
translocation X/Autosome
disomie uniparentale
mutation du centre de l ’inactivation du X
inactivation extrême de l ’X normal
Hérédité liée à l’X
Hérédité « dominante » liée à l ’X :






2 sexes touchés par la maladie
jamais de transmission père-fils
toutes les filles d ’un homme atteint seront atteintes
50% des fils d ’une femme atteinte seront atteints
En général : forme plus sévère chez les garçons
Syndrome X-fragile, déficit en OCT, rachitisme vitaminoresistant hypophophatemique
Maladies létales parfois chez les garçons : sd de Rett,
Incontinentia pigmenti
Modes héréditaires

Hérédité mendelienne :




Hérédité non mendelienne :





Autosomique dominant
Autosomique récessive
Liée à l’X
Expansion de triplets
Empreinte parentale/disomie uniparentale
Mitochondriale
Digénisme
Qq maladies = différents mode transmission

Ex : surdité neurosensorielle non syndromiques
: AR, AD, Origine mitochondriale
Maladie à expansion de
triplets



liées à un nombre de répétitions de trinucléotides dépassant
une valeur seuil pathologique
Transmission principalement selon un mode autosomique
dominant (exception : X-fra…)
Mutation « dynamique » ou « instable » car le nombre de
répétitions de trinucléotides peut varier d’une génération à
l’autre
Ex.: syndrome de l ’X Fragile (retard mental chez les garçons,
signes dysmorphiques mineurs)
Répétition d ’un triplet (CGG)n sur le gène FMR1 (X)
n : 6 à 50: normal
n: 50 à 200 : prémutation
n: >230 : mutation complète
 Passage d’une prémutation à une mutation complète
avec les générations
Disomie uniparentale

situation dans laquelle les deux chromosomes
d’une même paire chromosomique sont hérités du
même parent


hétérodisomie si les deux chromosomes sont différents
(les deux chromosomes d’une même paire sont transmis)
isodisomie si les chromosomes sont identiques (un des
chromosomes de la paire est dupliqué)
Empreinte parentale



Un gène est soumis à empreinte lorsque
l’expression de ce gène dépend de son origine
parentale
Pour les gènes soumis à empreinte paternelle, seul
l’allèle maternel sera exprimé (haploïdie
fonctionnelle)
Empreinte : réversible à chaque génération, pose
de l’empreinte lors de la formation des cellules
sexuelles
Disomie
uniparentale/Empreinte
parentale
Le syndrome de Prader-Willi

une hypotonie sévère néonatale, une hyperphagie entraînant une
obésité, une petite taille post-natale, un hypogonadisme
hypogonadotrophique, des mains et des pieds courts, un visage
caractéristique, un retard mental modéré. L'incidence du syndrome
de Prader-Willi est de l'ordre de 1/15 000 naissances.

Cette affection résulte de l'absence ou de l'inactivation d'un
ensemble de gènes de la région 15q11q13 du chromosome 15
paternel.

L'anomalie génétique responsable du syndrome est:
Une délétion de la région PWS du chromosome 15 paternel pour
70%des cas
Une disomie uniparentale maternelle du chromosome 15 pour 28% des
cas (les deux chromosomes 15 proviennent de la mère),
Une mutation du centre d'empreinte pour 2% des malades. (les cellules
germinales perdent la possibilité de donner l'épigénotype approprié.)
Disomie
uniparentale/Empreinte
parentale
Le syndrome d'Angelman

retard mental sévère, une absence de langage, des accès de rires
inappropriés, une microcéphalie, une ataxie, des convulsions, un EEG
caractéristique et parfois une hypopigmentation (certaines délétions).
L'incidence est de 1/20 000 naissances.

absence de contribution maternelle du gène UBE3A qui est responsable du
syndrome d'Angelman. Seule la copie maternelle de ce gène est active dans
le SNC, alors que l'expression du gène est biallélique dans tous autres tissus.

L'anomalie génétique responsable du syndrome est:
pour 70% des cas, une délétion de la région AS du chromosome 15 d'origine
maternelle.
Une mutation du gène UBE3A pour 20%
Une disomie uniparentale paternelle est responsable de 5% des cas (les deux
chromosomes 15 proviennent du père).
Une mutation du centre d'empreinte dans environ 5% des cas.
Mitochondriale



mode héréditaire concernant la transmission de maladies
génétiques dues à des anomalies de l ’ADN mitochondrial
! génome mitochondrial peut varier d’une mitochondrie à
l’autre ; cohabitation de différentes populations de
mitochondries (hétéroplasmie).
Sévérité des signes : fonction de la proportion de
mitochondries mutées dans un tissu donné
Destruction des mitochondries du spermatozoïde lors de la
fécondation : toutes les mitochondries d’un individu d’origine
maternel
transmission par les femmes, à tous ses enfants, pas de
transmission père-enfant

ex : atrophie optique de Leber
Digénisme

deux gènes différents, d’égale importance, vont être à l’origine
de l’expression de la maladie lorsqu’ils se retrouvent tous
deux mutés sur un seul de leurs allèles
alors que la présence d’une mutation sur un seul des deux
gènes n’est pas suffisante pour déclarer la maladie.

Mode héréditaire : semble autosomique récessif pour la
première génération de sujets atteints, puis présente une
transmission verticale de type autosomique dominant.

Risque de récurrence :
est de 25% dans la fratrie d’un premier sujet atteint ;
est de 50% dans la descendance d’un individu atteint.
GJB 2,+/GJB 6,+/+
+/+/-
+/+
+/-
+/+/+
GJB 2,+/+
GJB 6,+/-
+/+/-
+/+
+/+
+/+/+
+/+
+/+
+/+
+/-
+ gène sauvage
+/-
+/-
+/+
+/-
+/-
+/+
+/-
+/-
- gène muté

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