AMH

Report
Može li AntiMüllerov hormon
predvidjeti rezultate IVF ?
Prof.dr.sc.Branko Radaković
Zavod za Humanu reprodukciju Klinika za ženske bolesti i porode
KBC i Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Petrova 13
AMH - fiziologija
• dimerički glikoprotein, TGF-beta (Josso, PGFR, 1990)
• AMH II rp. na gonadama i mezenhimalnim stanicama
uz Mullerove kanale (DiClemente, MCE, 2003), AMH I
rp, ALK 2,3,4? (Visser, MCE, 2003)
• značajna uloga u diferencijaciji muškog spola,
Sertolijeve stanice od 6. tj. gestacije (Munsterberg, D,
1991)
• u fetalnom ovariju granuloza stanice preantralnih i
antralnih folikula, najranije od 32. do 36. tj. (RajpertDeMeytz, JCEM, 1999)
• u odrasloj dobi žene – granuloza stanice preantralnih i
malih antralnih folikula (Wienen, MHR, 2004)
AMH –AMH
definicija
i
karakteristike
- fiziologija
• u folikulima koji su odabrani (aktivirani) iz skupine
primordijalnih folikula – a nisu još selekcionirani za
dominaciju (Hrobe, BR, 1994)
• regulira folikulogenezu:
• inhibira odabir primordijalnog folikula u mirovanju za fazu
rasta (Carlson, HR, 2006)
• umanjuje poticajni učinak FSH na rast folikula (Durlinger, E,
2001)
• koregulator steroidogeneze u granuloza stanicama
• inhibicija rasta GC i aromataze (Andersen, HR, 2006)
• koncentracija u serumu - odraz veličine kohorte malih
folikula u rastu – odraz broja rezidualnih primordijalnih
folikula (Fanchin, HR, 2003)
AMH
uloga u folikulogenezi i regrutaciji folikula
La Marca A. et al. Hum Reproduct 2010
AMH – fiziologija u žene
• kod rođenja gotovo nemjerljiv
• 2-4 g. – suptilni porast
• u odrasloj dobi – stabilna razina do pada rezervi ovarija
• poslije menopauze nemjerljiv
La Marca, JCEM, 2009
• isključivo se luči iz ovarija (La Marca, JSGI, 2005)
• varijacije tijekom ciklusa (rana LF),ali i između ciklusa od
+3% do-19%
Stenli, FS, 2008, 2009
• za kliničku upotrebu prihvaćeno da su to male oscilacije,
stoga je prihvaćeno da se razina AMH u serumu može
određivati tijekom cijelog ciklusa
La Marca, HRU, 2010
Razina AMH tijekom dobi i
menstracijskog ciklusa žene
La Marca A et al. Hum Reproduct 2010.
Klinička primjena AMH u žena
• disfunkcija ovarija
• hipo i hipergonadotropna stanja
• PCOS
• procjena rezervi ovarija (RO)
• reprodukcijska sposobnost ovarija
• predviđanje individualne dobi menopauze
• procjena reprodukcijskog oštećenja jajnika poslije kirurške
intervencije ili kemoterapija
• dijagnoza tumora ( granuloza stanični tumor )
• predviđanje rezultata IVF-a
AMH – biljeg predviđanja rezultata IVF
• predviđanje kvantitativnog odgovora ovarija
• slab odgovor (“poor response”) ili opoziv ciklusa (“cycle
cancellation”)
• prejaki odgovor (“hyper response”) i OHSS
• predviđanje kvalitativnog odgovora ovarija
• kvaliteta oocita i embrija
• trudnoća (PR), porod živog djeteta (LBR)
AMH – biljeg odgovora ovarija na SO/IVF
La Marca A et al. Hum Reproduct 2010.
AMH – biljeg odgovora ovarija na SO/IVF
Zaključci studija (2002-2008)
• prvi članak AMH/d3-broj dobivenih oocita - SO/IVF
• AMH – 2x viši u žena s 11/6 oocita
•
•
•
•
•
Seifer, FS, 2002
većina retrospektivnih i prospektivnih studija – korelacija
AMH u serumu i broja dobivenih oocita
AMH/serum – bolji biljeg predviđenja odgovora ovarija od
dobi, FSH, E2 i inhibina B
gotovo sve studije – značajna korelacija AMH i AFC u
predviđanju odgovora ovarija
AMH – bolji od AFC (Ficcicioglu, FS, 2006, Mcllveen,
HR, 2007)
AFC bolji od AMH (Eldar-Geva, HR, 2005, Kwee, FS,
2007)
• AMH/AFC podjednako (Van Rooy, HR, 2002,
Muttukrishna, BJOG, 2005, Elgindy, FS, 2008, Lekamge,
BMO, 2008 i Jayaprakasan, FS, 2008)
• AMH i AFC – podjednaka mogućnost predviđanja
odgovora ovarija na SO/IVF
• Meta-analiza, 30 studija, AMH u serumu – predviđanje
odgovora ovarija na SO/IVF
• 13 studija – AMH bolji
• 17 studija – AFC bolji
• AMH i AFC-podjednaka razina kliničke sigurnosti za
predviđanje odgovora ovarija na SO/IVF
Broer, FS, 2008
AMH – biljeg predviđanja slabog
odgovora na SO/IVF
La Marca A et al. Hum Reproduct 2010.
AMH – biljeg predviđanja slabog
odgovora na SO/IVF
Zaključak studija (2002-2008)
• određivanje razine AMH u serumu prije početka
postupka SO/IVF može biti korisno za predviđanje rizika
slabog odgovora ili čak opoziva ciklusa
• osjetljivost od 44-97%
• specifičnost od 41-100% (50% studija više od 85%)
• AMH/s i AFC - predviđanje slabog odgovora na SO/IVF
• AFC i AMH najznačajniji
• AFC i AMH podjednako vrijedni
• ne mogu predvidjeti neuspješne ishode /izostanak trudnoće
Jayapraksan, FS, 2010
AMH – biljeg predviđanja prejakog
odgovora ovarija i OHSS na SO/IVF
• AMH u serumu prije početka SO – značajno viša bazalna
razina u žena u kojih je dobiven prejaki odgovor na SO/IVF
ili je došlo do razvoja OHSS
Elder-Geva, HR, 2005, La Marca, HR, 2007
Nelson, HR, 2007, Lee, HR, 2008, Nardo, FS, 2008
• AMH i AFC – u predviđanju prejakog odgovora na SO/IVF
• meta-analiza
• 9 studija AMH, se 82%, sp 76%
• 5 studija AFC, se 82%, sp 80%
• nema statistički značajne razlike
• AMH i AFC su podjednako korisni i sigurni u predviđanju jakog
odgovora na SO/IVF
Broer, HRU, 2011
Značenje AMH u predviđanju prejakog
odgovora na SO/IVF ili OHSS
• AMH – “cut-off” vrijednost > 3,5 ng/ml – prejaki odgovor
i/ili OHSS (Lee, HR, 2008 i Nardo, FS, 2008)
• AMH bolji od dobi, BMI, podjednako dobar kao broj
folikula i razina E2/dan hCG (Lee, HR, 2008)
• AMH – korisna informacija za primjenu pacijentu
prilagođenih protokola SO/IVF – prevencija OHSS
AMH/s – biljeg predviđanja kvalitativnog
odgovora ovarija na SO/IVF
• AMH/kvaliteta oocite – značajna korelacija
Hazout, FS, 2004, Ebner, HR, 2006
Silberstein, HR, 2006, Cupisti, EJMR, 2007
Fanchin, JCEM, 2007, Lekamge, RBO, 2007
• AMH/morfologija embrija – značajna korelacija
Silberstein, HR, 2006
• druge studije to nisu potvrdile
Smeenk, FS, 2007
Lia Fong, RBO, 2008
AMH – biljeg predviđanja kvalitativnog
odgovora ovarija na SO/IVF
Studije AMH/FF
• AMH/dan aspiracije, veliki i mali folikuli
• 3x viša razina – mali/veliki folikul
• pozitivna korelacija s AFC, 3d., brojem folikula u rastu na dan
hCG i brojem dobivenih oocita nakon aspiracije folikula
Ti nalazi su potaknuli razmišljanje :
• AMH/serum – predskazuje broj antralnih folikula, ali možda i
individualnu moć pojedinih folikula da stvaraju više AMH
• AMH/serum – predskazuje kvantitativni, ali bi mogao i kvalitativni
odgovor na SO/IVF ?!
Fanchin, FS, 2005
AMH – biljeg predviđanja kvalitativnog
odgovora ovarija na SO/IVF
AMH/FF
• prospektivna studija,118 ciklusa – 1 dominantni folikul
• porastom razine AMH – dramatičan porast IR, CPR i
OPR
• morfologija embrija je slična u svim promatranim
grupama, razina AMH/FF – dodatni čimbenik selekcije
oocita za inseminaciju (posebno važno za zemlje sa
restriktivnim zakonima o MO)
Fanchin, JCEM, 2007
• značajno povišen u FF oocita žena koje su zanijele u
postupku IVF
Wunder, FS, 2008
AMH – biljeg predviđanja kvalitete embrija
nakon SO/IVF
AMH/serum
• na dan hCG - korelacija sa kvalitetom embrija
• viši AMH – viši IR (ali ne i PR)
Silberstein, HR, 2006
• nedostaje konzistentna korelacija AMH i morfologije
embrija, te učestalosti aneuploidije
• čini se da AMH/serum ne može biti pouzdan biljeg
kvalitete embrija
Lia Fong, RBO, 2008
AMH – biljeg predviđanja trudnoće u
postupku IVF
• AMH/serum – nije koristan, niti pouzdan biljeg
predviđanja trudnoće u postupku IVF (većina studija)
• neke studije izvijestile o “cut-off” vrijednostima za
AMH/serum koja značajno razdvaja žene s predvidivom
trudnoćom/ bez šanse za trudnoću
Elder-Geva, HR, 2005 (56 pacijentica)
Elgindi, FS, 2008 (33 pac.)
Lekamge, BMO, 2007 (109 pac.)
• AMH/serum – CPR/svježi i odmrznuti embriji
• žene s nižom razinom AMH/s (<14pmol/l) – manje oocita i
embrija, ali i 50% manji CPR/ po ciklusu, u odnosu na skupinu s
višom razinom (> 14 pmol/l)
• zbog manjeg broja oocita?
Lekamge, BMO, 2007
AMH – biljeg predviđanja trudnoće u
postupku IVF
• d3 IVF ciklusa, PCOS, AMH/s – FR, IR, CPR
• AMH ≥ 3.01 ng/ml – predviđa FR
• AMH ≥ 3.2 ng/ml – predviđa IR i CPR (se 75,6% i sp 77,3%)
• AMH/3d, FR, IR, CPR – statistički značajna korelacija
Kaya, FS, 2010
• dobne skupine – A<34, B 34-37, C 38-41, D≥42 god.
• AMH/s – I ≤ 29, II 0,30-1,2, III ≥ 1,21 ng/ml
•
< 34 g., AMH ≤ 0,29 ng/ml – bez trudnoće
34-31 g.- AMH/PR značajno pozitivna korelacija
> 42 g., AMH ≤ 0,29 ng/ml – PR 3%
• ograničena vrijednost AMH predviđanja PR osim između 34-41 g.,
viši AMH/serum, značajno veća šansa za PR
Wang,RBO,2010
AMH – biljeg predviđanja trudnoće u
postupku IVF
• AMH bolji od inhibina B, E2 i AFC za predviđanje ishoda
IVF
• AMH/s – “cut-off point” – 2,97 ng/ml za predviđanje
slabog odgovora na SO (se. 100%, sp. 89.6%)
• ne može predvidjeti neuspjeh postupka IVF
Kunt, AGO, 2011
• AMH/s i povišeni FSH – predviđanje trudnoće u IVF
• AMH, A ≤ 0,6 ng/ml, B ≥ 0,6 ng/ml, FSH ≥ 10
• A/B 2x više oocita, veći broj embrija 3d, 35% manje
opozvanih ciklusa i više CPR (nestatistički značajno)
• korisno za prognozu u žena sa višim razinama FSH
Buyuk, FS, 2011
AMH – biljeg predviđanja poroda
živorođenog djeteta poslije IVF (LBR)
• LBR dramatično raste s višim AMH (samo kada je bazalna razina <
7,8 pmol/l)
• bazalna razina AMH bi mogla predvidjeti vjerojatnost trudnoće i LBR
poslije IVF, ali ne i trudnoću i LBR
Nelson, HR, 2007
AMH – biljeg predviđanja poroda
živorođenog djeteta poslije IVF (LBR)
• pregledni članak i rasprava o znanstvenim dokazima o
vrijednosti AMH/s u predviđanju uspješnosti IVF
• podjednako vrijedan za predviđanje slabog i jakog odgovora
ovarija na SO/IVF
• kontradiktorni i nedostatni dokazi o mogućnosti predviđanja PR
ili LBR
Loch, HR, 2011
• AMH/LBR u žena s ekstremno niskim AMH/s
• AMH < 0,1-0,4 ng/ml
• < 42 g. - 14,3% LBR
• > 42 g. – 3,4 % LBR
• ekstremno niska razina AMH ne može biti razlog
odustajanju od IVF, ali je korisna za konzultacije s
pacijentima
Weghofer, HR, 2011
AMH – biljeg predviđanja poroda
živorođenog djeteta poslije IVF (LBR)
• prospektivna studija, 704 pacijentice, 3d, AMH i FSH
• A. AMH ≤ 2 ng/ml, FSH ≤ 10 mIU/ml (studirana grupa)
• B. AMH ≥ 2 ng/ml, FSH ≤ 10 mIU/ml (kontrolna grupa)
• C. AMH ≤ 2 ng/ml, FSH ≥ 10 mIU/ml (smanjene RO)
• A značajno lošiji rezultati od B, slično kao C, dosta
opozvanih ciklusa
• kada je niski AMH – slabiji odgovor bez obzira na FSH
• 18% trudnoća u skupini A nije razočaravajuće, ali važno
je upozoriti pacijente da se radi o mogućnosti slabijeg
odgovora ili čak opoziva ciklusa za IVF
Grzegorczyk- Martin, GOF, 2012
AMH/serum – biljeg predviđanja
uspješnosti postupka IVF
. Stroga korelacija s kvantitativnim odgovorom na SO/IVF
• Kontroverzni rezultati studija o mogućnosti predviđanja
kvalitativnog odgovora na SO/IVF (kvaliteta oocita i
embrija), te o mogućnosti predviđanja uspješnosti ishoda
postupka IVF (trudnoća, živorođeno dijete)
La Marca, HRU, 2010
Značenje niske razine AMH/serum prije
SO/IVF
• ako se uzmu niske vrijednosti za “cut-off” za RO – smanjuje
se na minimum mogućnost lažno pozitivnih testova
• dodatak tako niskih vrijednosti AMH kronološkoj dobi –
vjerojatno mala korist od procjene RO
• smanjivanje cijene IVF postupka zbog uskraćivanja IVF
pacijenticama s vrlo niskim AMH – vjerojatno mala ušteda?!
• individualizacija postupka – bolji uspjeh?! (nema sigurnih
dokaza bolje uspješnosti – visoke doze Gn, GnRH-ag/ang,
prirodni ciklus – Klinkert, HR, 2005 i Loutradis, COOG,
2008)
• kronološka dob + niski AMH – dodatna vrijednost za
preporuke i očekivanja u postupku IVF (La Marca, HRU,
2010)
Značenje normalne razine AMH/serum
prije OS/IVF
• dobar odgovor ovarija
• dobra prognoza broja oocita
• standardni dugi protokol SO s GnRH-ag.
Daya, CDSR, 2000
• alternativa standardnom protokolu – blaži protokoli SO
• isplativiji
• pacijentu prilagođeni
• bolja ravnoteža ishod/rizik postupka IVF
• potrebne daljnje kvalitetne studije za procjenu koristi
blažih protokola SO/IVF
Verberg, HRU, 2009
Značenje visoke razine AMH/serum prije
OS/IVF
• veći rizik jakog odgovora ovarija i OHSS
• važno je upozoriti pacijentice na tu mogućnost
• individualizacija protokola SO/IVF
• niže doze FSH + GnRH-ang
• GnRH-ag umjesto hCG
• manje OHSS i značajno niža cijena hospitalizacija i
liječenja OHSS
Griesinger, HRU, 2006
Kol, JARG, 2008
Odabir protokola SO/IVF temeljem razine
AMH/serum
• prospektivna studija, > 500 pacijentica, 4 grupe prema
razini AMH/serum
•
•
•
•
A,
B,
C,
D,
•
•
•
< 1 pmol/l – očekuje se izrazito slab odgovor
≥ 1 < 5 pmol/l – očekuje se slab odgovor
≥ 5 < 15 pmol/l – očekuje se normalan odgovor
≥ 15 pmol/l – očekuje se jak odgovor
A i B – visoke doze FSH + GnRH-ang.
C – standardni dugački protokol s GnRH-ag.
D – niske doze FSH + GnRH-ang.
• značajno manje prejakog odgovora
• manje opterećenje postupkom
• trend prema boljim rezultatima IVF
Nelson, HR, 2009
Odabir protokola SO/IVF temeljem razine
AMH/serum
•
•
•
•
AMH < 2,2 pmol/l – nije za IVF
AMH 2,2-15,6 pmol/l – 300 hMG+GnRH-ang.
AMH 15,7-28,6 pmol/l – 200 rFSH/225 hMG+GnRH-ag.
AMH > 28,6 pmol/l – 150 hMG+GnRH-ang.
•
•
•
•
PR i LBR značajno viši
OHSS značajno manje (43% manja cijena liječenja)
niža cijena lijekova za 29%
individualizacija protokola SO temeljem AMH/s –
značajno bolji klinički ishodi, manje komplikacija i ušteda
Yates, HR, 2011
Može li AMH predvidjeti rezultate IVF?
AMH/serum
• koristan za predviđanje kvantitativnog odgovora na
SO/IVF
• za slab odgovor (podjednako kao AFC)
• za prejak odgovor (bolji od AFC) i OHSS
• kvalitativan odgovor – kontradiktorni rezultati studija
(kvaliteta oocita i embrija), ali i ishoda postupka IVF
(trudnoće, živorođeno dijete)
• koristan za individualizaciju protokola OS (manje jakog
odgovora,OHSS,za predviđanje slabijeg odgovora,
realnija procjena ishoda IVF, bolji rezultati,manje
komplikacija,ušteda)
• određivati u svake neplodne pacijentice (prije IVF) ?!
Zahvaljujem na pažnji !

similar documents