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第九章 环境内分泌干扰物
第一节 概述
定义:
改变健康生物及其子孙或者其群体的内分泌功能并对它
们的健康产生不良影响的外源性物质或混合物。——
IPCS/OECD
干扰那些维持自身平衡、生殖、发育和行为的体内激素
的合成、分泌、传输、键合、作用或清除的外源性物
质。——USEPA
简单而言,就是扰乱激素平衡而且能够对人或动物及
其后代产生有害影响的物质。
第二节 环境内分泌干扰物的
种类和污染水平
天然物质:
动物雌激素(雌二醇、雌酮、雌三醇)、植物雌
激素、真菌雌激素。
人工合成物质:
合成雌激素——己烯雌酚、17α-乙炔基雌二醇
农药(有机氯农药)、表面活性剂(烷基酚)、绝
缘油(PCB)、树脂原料(双酚A)等
生产生活中产生的污染物:
二恶英
UNEP规定的12种POPs
艾氏剂(Aldrin): 有机氯农药
狄氏剂(Dieldrin):有机氯农药
异狄氏剂(Endrin):有机氯农药
滴滴涕(DDT):有机氯农药,也用作农药中间体
氯丹(Chlordane): 有机氯农药
毒杀芬(Toxaphene):有机氯农药
六氯苯(Hexachlobenzene): 有机氯农药,也用作
精细化工产品
灭蚁灵(Mirex):有机氯农药
七氯(Heptachlor):有机氯农药
多氯联苯(PCBs):精细化工产品
二恶英和呋喃类(PCDDs/PCDFs):非故意制造的副产
品或者二次污染物质
联苯类:
Cl
Cl
Cl
Cl
联苯
Cl
Cl
3,3’,4,4’,5,5’-六氯联苯
二噁英:
O
O
O
O
对-二噁英
二苯并二噁英
Cl
O
Cl
Cl
O
Cl
2,3,7,8-四氯代二苯并二噁英(2,3,7,8-TCDD)
二、环境内分泌干扰物的污染水平
二恶英的来源:
90%来自有机物燃烧(含氯固体垃圾燃烧、汽车尾气
排放)。
也有部分是天然产生的。
第三节 环境内分泌干扰物的
毒性作用
二噁英的代谢
1、吸收
二噁英的主要吸收途径有消化道、皮肤和肺,其
吸收的程度与化合物的种类、吸收途径及投入媒体有
很大关系。
消化道吸收无明显的动物种属差异,皮肤的吸收
率约为1%,且大部分停留在皮肤的角质层。附着在
空气颗粒物上的二噁英约有25%被肺吸收。吸入后没
有到达肺以及被肺排出的二噁英大部分经过吞咽移行
到消化道内,被进一步吸收。
2、分布
经口主要分布于血液、肝脏、肌肉、皮肤、
脂肪,特别是在肝脏和脂肪组织等脂质丰富的地
方。TCDD的分布有一定种属差异,人主要蓄积
在脂肪,实验动物除豚鼠外主要蓄积在肝脏。其
他同类化合物的分布无明显种属差异。血清中
TCDD浓度和脂肪中TCDD浓度有良好相关性。
3、代谢与排泄:
一般来说二噁英比较难以代谢,而且有明显的种属差
异。在某些实验动物中可将其部分代谢成极性产物,并与
葡萄糖醛酸内酯结合,经胆汁或尿排泄。代谢物的毒性较
原形降低。
二噁英主要经粪便排泄,其速度有显著的种属差异。
在人体内的半衰期长达1-10年,而在啮齿类动物中的半
衰期相对较短。
4、母子间的移行:
二噁英可通过胎盘移行到胎儿体内,还可借助乳汁移行
到婴儿体内。
一、二噁英的一般毒性
1、氯痤疮
二噁英毒性的一个特征是氯痤疮。它使皮肤发生增生或
角化过度、色素沉着,以痤疮形式出现。临床上难与青春
期痤疮相区分,诊断主要根据接触史与发病年龄。
2、肝中毒
各种动物中均可见二噁英染毒所致肝毒性,损
害程度取决于所试动物种属。以肝肿大、实质细
胞增生与肥大为共同特征,严重时导致死亡。
3、卟啉合成异常
尿卟啉原脱羧酶活性降低和δ-ALA合成酶活
性增加。
4、废物综合症 the wasting syndorm (消瘦综
合症)
毒性极强。与其他急性毒物不同的是使动物死
亡时间长达数周。特点是染毒几天内出现严重的
体重下降,肌肉的脂肪组织急剧减少直至死亡,
故称之为消瘦综合症。低于致死剂量也可引起体
重减轻,而且呈剂量-效应关系。
机制:可能是通过下丘脑下垂体改变了体重设
置点而影响进食量。
二、生殖发育毒性
生殖毒性:
二噁英可抑制雌性激素的作用:表现为抗雌性,机制
可能是二噁英诱导酶的活化使雌二醇羟化代谢增加,从而
导致血中雌二醇水平降低。另一机制可能是使雌激素受体
减少。
雄性雌性化:抗雄激素作用。引起睾丸形态发生改变,
输精管中精母细胞和成熟精子退化、精子数量下降、生精
能力下降,这些改变与睾丸生产雄激素能力下降从而导致
血清中雄激素下降有关。
发育毒性和致畸性
二噁英对几种动物有致畸性,也对啮齿类动物发育构成
毒性,其中小鼠对致畸性最敏感,低剂量处理不产生母体
毒性,却可使胎鼠产生腭裂和肾盂积水。
PCDD/Fs作用机制可能与
类固醇激素相似,使发育
中的胎儿对PCDD/Fs的敏
感性比成人高的多,对母
体不产生致死的接触剂量
可使胎儿死亡。
三、致癌性
2,3,7,8-TCDD对动物具有很强的致癌性,利用啮齿
类动物进行的长期经口实验,证明其致癌作用的主要靶
器官是肝、肾、甲状腺,还有皮肤、软组织,且存在种
系和性别差别。
流行病学研究表明,人群接触2,3,7,8-TCDD及其类
似物,与人群所有癌症的总体危险性增加有关。
机制:二噁英与本身不具备突变性,现有的方法尚未
检出二噁英与DNA的加合物。2,3,7,8-TCDD是无遗传
毒性的致癌物,主要表现为促癌作用。
四、免疫毒性:
可引起实验动物的胸腺萎缩,主要表现为胸
腺皮质中淋巴细胞的较少。对婴幼儿的免疫毒
性更强。
表现为体液免疫及细胞免疫抑制、抗病毒
能力下降、抗体产生能力下降,免疫失调。而
且潜伏期长。
五、二噁英的毒性机制
二噁英的毒性机制尚未完全阐明。一般认为二噁英的某
些 毒 性 作 用 的 出 现 与 芳 香 烃 受 体 ( arylhydrocarbon
receptor,Ah受体)的结合有关。因此其毒性可分为Ah受
体依赖性和非依赖性两类,后者在暴露浓度较高时出现。
(一)Ah受体
是细胞质中一种成分。人类和哺乳类细胞中存在,是一
种可溶性蛋白。是以多种芳香类化合物为配体的转录因子
。根据涉及的配体不同又被命名为二噁英受体 (dioxin
receptor)或TCDD受体。已知Ah的外源配体几乎都是疏
水性的芳香类化合物,包括PAHs、卤代芳烃及芳香胺类
。
由Ah受体调节的基因:
Ah受体可诱导与外源物质代谢有关的几种I相酶、II相酶
的合成。
I相酶主要是P450家族成员,如芳香烃羟化酶AHH、7-
乙氧基-异吩恶唑-O-脱乙基酶EROD、雌激素羟化酶等
II相酶包括GST、UDPGT尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移
酶。
(二)二噁英的毒性机制
二噁英与Ah受体结合,促进以CYPIA1为首的多种遗
传基因的表达,导致多种毒性反应的出现。

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