predavanje 2

Report
Autoimunost
“Imunološka definicija”
Gubitak
imunološke tolerance
Autoimunost je
problem razlikovanja
sopstvenog od
nesopstvenog
• Autotoleranca je
prekinuta/izgubljena
• Specifični imunski odgovor je
usmeren protiv sopstvenih
antigena
• Nesposobnost eliminacije antigena
vodi hroničnom inflamatornom
procesu
• Ehrlich je tu pojavu označio kao
horror autotoxicus
Centralna toleranca
T limfocita
Funkcija AIRE gena u
uklanjanju T limfocita u
timusu
1. uključen je u trankripcionu
elongaciju i remodelovanje
hromatina
2. učestvuje u obradi splajsovane
mRNK gena koji kodiraju
antigene perifernih tkiva
 Postoje AIRE nezavisni
mehanizmi uklanjanja u timusu
 Nedostatak AIRE proteina ne
sprečava razvoj timusnih Treg
specifičnih za iste sopstvene
antigene
Mehanizam periferne tolerance T limfocita
1
2
3
1. Funkcionalna anergija
A. Blokada prenosa signala putem
TCR kompleksa (sopstveni Ag mogu
da aktiviraju ubikvitin ligaze, Cbl-b)
B. Angažovanje inhibitornih
receptora CD28 familije koju
prekidaju T ćelijski odgovor
(CTLA-4 i PD-1)
A
B
1. Funkcionalna anergija
Mehanizam blokade signalizacije putem TCR
• Nakon aktivacije T ćelija deluje
nekoliko mehanizama za atenuaciju
(prikazano crvenim) koji rezultiraju
internalizacijom TCR koji postaje
meta za ubikvitinaciju od strane CBL
(engl. Casitas B-lineage lymphoma)
(sa uključenjem ZAP70) i degradira
se uglavnom u lizozomima.
1. Funkcionalna anergija
Mehanizam delovanja inhibitornih
receptora
 CTLA-4 ima veći afinitet od CD28 za
B7 molekule
 PD-1 prepoznaje PD-L1 (APĆ i mnogim
drugim tkivnim ćelijama) i PD-L2 (APĆ)
 CTLA-4 odgovoran za kontrolu početka aktivacije T limfocita u limfoidnim
organima, dok je PD-1 važniji za ograničenje odgovora efektorskih T limfocita u
perifernim tkivima
2. Mehanizam delovanja regulatornih T limfocita
Autotoleranca B limfocita
centralna
periferna
Uloga Idiotipske mreže u autoimunosti
Uloga dendritskih ćelija u
razvoju autoimunosti putem
usmeravanja imunskog
odgovora u različite pravce
Th1, Th2 ili Th17
Dendritske ćelije u autoimunosti
Autoimunost može zahvatiti
bilo koji organ/organski sistem
Autoimunski uveitis
Sjogrenov sindrom
Reumatska groznica
Autoimunski hepatitis
Autoimunski orhitis
Reumatoidni artritis
Psorijaza
Multipla skleroza
Pemfigus
Gudpaščerov sindrom
Dijabetes tip I
Adisonova bolest
Ulcerozni kolitis
Grejvesova bolest
Autoimunska hemolitička anemija
Klasifikacija autoimunskih bolesti
• Na osnovu mesta koja su uključena i prirode
oštećenja mogu se klasifikovati u
* Hemocitolitičke
* Lokalizovane (ili organ-specifične)
* Sistemske (ili organ nespecifične)
* Tranzitorne bolesti
Oragn specifične i sistemske autoimunske bolesti
Organ-specifične
Sistemske
• Autoimunski napad protiv
sopstvenih antigena
određenih organa
• Široko rasprostranjeni
sopstveni antigeni su cilj
imunskog napada
• Rezultuje oštećenjem
strukture i funkcije
• Oštećenja zahvataju
strukture kao što su krvni
sudovi, jedro
• Lečenje je usmereno na
zamenu organa
• Lečenje je usmereno ka
inhibiciji povećane
aktivacije imunskog
sistema
Primeri organ specifičnih i sistemskih
autoimunskih bolesti
Klasifikacija autoimunskih bolesti
• Na osnovu
mehanizama koji su
odgovorni za
nastanak oštećenja
Autoimunske bolesti posredovane
citotoksičnim antitelima (Tip II)
Syndrome
Autoantigen
Consequences
Autoimmune
hemolytic anemia
Rh blood group
antigens, I antigen
Destruction of red blood
cells by complement
and phagocytes,
anemia
Autoimmune
thrombocytopenic
pupura
Platelet integrin
GpIIb:IIIa
Abnormal bleeding
Goodpasture’s
syndrome
Non-collagenous
domain of basement
membrane collagen
type IV
Glomerulonephritis,
Pulmonary hemorrhage
Pemphagus vulgaris
Epidermal cadherin
Blistering of skin
Acute rheumatic fever
Streptococcal cell-wall
antigens, Antibodies
cross-react with cardiac
muscle
Arthritis, mycocarditis,
late scarring of heart
valves
Autoimunske bolesti posredovane
imunskim kompleksima (Tip III)
Syndrome
Autoantigen
Consequences
Mixed essential
cyroglobulinemia
Rheumatoid factor IgG
complexes (with or
without hepatitis C
antigens)
Systemic vasculitis
Systemic lupus
erythematosis
DNA, histones,
ribosomes, snRNP,
scRNP
Glomerulonephritis,
vasculitis, arthritis
Autoimunske bolesti posredovane T ćelijama
(Tip IV)
Syndrome
Autoantigen
Consequences
Insulin-dependent
diabetes mellitus
Pancreatic -cell
antigen
-cell destruction
Rheumatoid arthritis Unknown synovial joint
antigen
Joint inflammation and
destruction
Experimental
autoimmune
encephalomyelitis
(EAE), multiple
sclerosis
Brain invasion by CD4 T
cells, paralysis
Myelin basic protein,
proteolipid protein,
myelin oligodendrocyte
glycoprotein
Razlike u razvoju autoimunosti prema polu
Hormoni
• Žene značajno češće razvijaju autoimunske
bolesti
• Povećanje nivoa hormona u trudnoći može čak
izazvati i odbacivanje ploda
• Smatra se da su endometrioza i preeklampsija u
osnovi autoimunska stanja
Hipoteza: ERE (engl. estrogen
response elements) prisutni u
nekoliko gena
Estrogeni i autoimunost
Efekti autoimunosti
1) Oštećenje tkiva
Dijabetes: CTL uništavaju insulin-produkujuće beta ćelije
pankreasa
2) Antitela blokiraju normalnu funkciju ćelija
Mijastenija gravis: At se vezuju za AchR
3) Antitela stimulišu neadekvatnu funkciju
Grejvesova bolest: At se vezuju za TSH receptor
4) Antigen-antitelo kompleksi utiču na funkciju
Reumatoidni artritis:
IgM specifična za Fc fragment IgG
IgM-IgG kompleksi se talože u zglobovima i indukuju
inflamaciju
Autoimunske bolesti
Predispozicija za autoimunske bolesti
• Genetska predispozicija
– Studije na blizancima
(Dijabetes: 20% monozigotni vs. 5% dizigotni)
– Studije porodica
• Povezanost sa MHC genotipom
– HLA genotipizacija
Genetski faktori
• MHC imaju kritičnu ulogu u sazrevanju T ćelija i indukciji
imunske regulacije
• MHC ll geni su direktno odgovorni za obradu i prezentaciju
autoantigena.
• Struktura antigen vezujućeg žleba će odrediti da li će
specifični Ag započeti autoimunski odgovor
Povezanost HLA genotipa i predispozicije za razvoj
autoimunosti
Povezanost polimorfizama
nekih gena koji nisu HLA
geni sa predispozicijom za
razvoj autoimunosti
Genetske
autoimunske
bolesti
mutacija u nekom genu
Bolest
APS-1
(engl. Autoimmune
Polyglandular Syndrome type 1)
IPEX
(engl. Immunodysregulation,
Polyendocrinopathy, Enteropathy,
X-linked)
ALPS
(engl. Autoimmune
LymphoProliferative Syndrome )
Gen
Mehanizam
AIRE
Smanjena ekspresija sopstvenih
antigena u timusu dovodi do
poremećaja negativne selekcije
FOXP3
Smanjeno stvaranje
regulatornih T limfocita
FAS,
FASL
Gubitak apoptoze autoreaktivnih
T ili B ćelija
Infekcija
•Autoimunost ne nastaje zbog samog infektivnog agensa već
je rezultat disregulacije imunskog odgovora domaćina
usmerenog protiv mikroba.
Ovo može da se desi usled:
•
Poliklonske aktivacije limfocita
•
stimulacije ekspresije
kostimulatora
• Promene sopstvenih Ag
(krosreaktivni neo-Ag)
• Superantigeni
Povezanost infekcija sa
autoimunskim bolestima
Povezanost infekcija sa
autoimunskim bolestima
Nekoliko načina na koje infektivni
organizmi mogu prekinuti autotolerancu
Mehanizmi autoimunosti
 Molekulska mimikrija – ukrštena reaktivnost za strane Ag
 Poliklonska aktivacija B ćelija
 Prekid imunske homeostaze (tolerance)
 Oslobađanje sekvestriranih Ag
 Generisanje antigena molekulskim promenama
 Poremećaju u obradi Ag
 Poremećaji u limfocitima
1 .Molekulska mimikrija
•
Usled prisustva
krosreaktivnih Ag. Prisustvo
epitopa sa identičnom
peptidnom sekvencom kod
nekih infektivnih MO i
sopstvenih antigena
Na primer
* Prati imunizaciju protiv
besnila kod ljudi sa vakcinom
poreklom iz inficiranih
mozgova ovce – usled
prisustva organ specifičnih
Ag.
* Prati streptokokalnu
infekciju – Streptococcal M
proteini i proteini miokarda.
2. Poliklonska aktivcija B ćelija
•
•
Nespecifična aktivacija više klonova B ćelija
* Hemijska jedinjenja - 2-merkaptoetanol
* Bakterijski produkti - PPD, LPS
* Enzimi - tripsin
* Antibiotici - nistatin
* Mikroorganizmi - Mikoplazma, EBV,
malarija
Više nespecifičnih At se stvara tokom ovakvih
stanja
3. Prekid imunske homeostaze
•
•
Prekid
tolerance na
sopstvene Ag
Povećanje
funkcije
pomoćničkih i
smanjenje
supresorskih T
ćelija
A. Gubitak centralne autotolerance
U primranim limfoidnim organima;

pozitivna selekcija

negativna selekcija (uklanjanje
autoreaktivnih T Ly u timusu apoptozom).
Gubitak centralne autoteolerance je
početak nastanka autoimunske bolesti.
B. Autoimunost uključuje T ćelije
• Sposobnost T limfocita da odgovore na Ag je
određena MHC genotipom
• Predpostavlja se da je osetljivost za nastanak
autoimunskih bolesti određena razlikama u
sposobnosti alelskih formi MHC molekula da
prezentuju autoantigene peptide
• Dodatno, sopstveni Ag mogu da dovedu do
pozitivne selekcije i razvoja timocita koji su
specifični za određene autoantigene.
C. Nivo autoantigena može da odredi
selekciju T ćelija
• Ako je antigen eksprimiran u jako niskom
nivou, on ne može da pokrene negativnu
selekciju u timusu a dovoljan je da se
odigra pozitivna selekcija
• Transkripcija geni za insulin je na visokom
nivou u timusu i na taj način se vrši zaštita
od nastanka dijabetesa
4. Oslobađanje sekvestriranih Ag
• Sekvestrirani Ags – takvi Ag su prisutni u
zatvorenim sistemima (odeljcima) i nisu dostupni
imunskom sistemu. Na primer
* Protein sočiva u oku je zatvoren u njegovoj
kapsuli i ne cirkuliše
* Antigeni sperme – razvoj spermatozoida u
pubertetu; nema tolerance tokom fetalnog života
Oštećenja imunoprivilegovanih mesta može da
indukuje autoimunski odgovor
5. Generisanje antigena molekulskim
promenama
• Nastanak potpuno novih epitopa na normalnim proteinima npr RF
imuno konglutinin
Mehanizam formiranja RF :
Ab + Ag
novi epitopi ispoljeni na Fc regionu At
Stimulacija formiranja RF
Uspostavljanje RA i SLE
6. Poremećaji u obradi Ag
• T ćelija mogu da izgube sposobnost tolerance na
sopstvene antigene zato što obrada Ag nije
efikasna
• Ovo se obično dešava na mestu inflamacije
rezultujući stvaranjem modifikovanih At
• Na primer Tirotoksikozis, dijabetes
7. Poremećaji limfocita
• Primarni poremećaji bilo B ili T ćelija
• Pošto su ove ćelije kritični regulatori svih imunskih
odgovora
• MHC prezentacija svih antigenih peptida takvim
ćelijama će biti poremećena
• Poremećaji limfocita mogu da zahvate bilo koji
mehanizam koji normalno dovodi do autotolerance
Da li će proučavanje autoimunskih procesa i lečenje
autoimunskih bolesti u budućnosti biti jednostavnije?
?? ?

similar documents