Communication Pr PERRONNE maladie de LYME

Report
Maladie de Lyme et maladies
apparentées en 2013

Christian Perronne

Infectiologie
Hôpital Universitaire Raymond Poincaré (AP-HP)
UFR des Sciences de la Santé Simone Veil
Université de Versailles – St Quentin en Yvelines
92 Garches




Tique
Les larves et les nymphes peuvent passer inaperçues
Une modification écologique
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MALADIE DE LYME
 1975 : arthrite de Lyme, Connecticut

Morsure de tiques

1982 : spirochète, Borrelia burgdorferi

Maladie universelle ancienne

Réservoir de germes : mammifères – oiseaux

Maladie professionnelle

Etiquetée d’emblée « Maladie rare »
Ötzi, l’homme des glaces du Tyrol, âgé de 5 300 ans,
d’origine corse (voire sarde), avait la maladie de Lyme
Nature 2012
Séquençage complet du génome de Ötzi
Premier cas humain de maladie de Lyme
Des travaux publiés cette semaine dans « Nature Communications » auxquels ont participé des chercheurs français
du laboratoire « Anthropologie bio-culturelle, droit, éthique et santé » (CNRS/EFS/Université de la Méditerranée) révèle
que Ötzi, « l’Homme des glaces » du Tyrol, serait génétiquement proche des habitants actuels de Corse et de
Sardaigne. Ötzi serait aussi le premier cas humain d’infection par Borrelia burgdorferi, l’agent de la maladie de Lyme.
EPIDEMIOLOGIE - MONDE
 Lyme en 2003 (pour 100 000 habitants) et Neuro-Lyme






France :
Alsace :
Allemagne :
Suède :
Angleterre :
USA :
9,4
86 à 200
37,3
69
0,32
8,2
0,6
10
1,1
11
0,05
0,9
Largement sous-estimée par manque de sensibilité de la
sérologie et érythème migrant retrouvé dans 50% des cas

Erythème migrant
ERYTHEMA MIGRANS
 Le plus souvent non diagnostiqué comme tel par les
patients, leur médecin ou leur pharmacien

Souvenir d ’une piqûre de tique : 31%
Quand le diagnostic est fait (souvent car le patient
insiste)

 le médecin demande à tort une sérologie de Lyme avant de
traiter
 il prescrit une antibiothérapie trop courte (5 à 7 jours au lieu
de 14 à 21 jours) et souvent à dose faible (ex. 1,5 g/j
d’amoxicilline au lieu de 3 g/j)
Erythème migrant
Mini-érythèmes migrants

Weber, Dermatology 2006

Diamètre inférieur à 5 cm

Rarement diagnostiqués !
MALADIE DE LYME : STADES

Stade 1 : Erythema migrans

Stade 2 : ( quelques semaines à quelques mois )
– Atteintes
cardiaques
méningées
neurologiques, psychiatriques
articulaires
musculaires, osseuses, etc...
– Fatigue chronique, douleurs
Erythèmes migrants secondaires
MALADIE DE LYME : STADES
Stade 3 : ( quelques mois à quelques années )
– Atteintes :
cutanées chroniques
(acrodermatite chronique atrophiante, lymphocytome)
neurologiques chroniques
centrales
périphériques
névralgies
psychiatriques
articulaires chroniques
musculaires, osseuses, etc...
– Fatigue chronique, douleurs (syndrome post-lyme)
– Syndromes auto-immuns (non reconnus)
Acrodermatite
chronique
atrophiante (ACA)
= Syndrome
de Pick – Herxheimer :
Pathognomonique
du Lyme
Dans les livres …
Aspects cliniques de la neuroborréliose

Blanc Rev Neurol 2009 ; Blanc Med Mal Infect 2007 ; Hansen Brain 1992 ;
Oschmann J Neurol 1998

Méningite aiguë (souvent étiquetée « virale »)
Méningo-radiculite aiguë
Radiculite (sciatique, névralgie faciale ou cervicobrachiale)
Encéphalite, myélite
Troubles psychiatriques
Polynévrite
Vascularite cérébrale, AVC
Pseudo-tumeurs, pseudo-lymphome du SNC
Syndrome simulant la sclérose en plaques
Névrite optique
Troubles du sommeil










Atteintes cardiaques du Lyme
en pédiatrie



Costello Pediatrics 2009
207 enfants dans le Massassuchetts
16% avec cardite





Asymptomatique
Bloc du 1er degré
Myocardite fulminante
Blocs du 2ème ou 3ème degré
Insuffisance myocardique
Manifestations oculaires du Lyme

Mora Int J Med Sc 2009

Uvéite
Inflammation des annexes de l’oeil
Névrites optiques
Occlusion de la veine centrale de la rétine
Troubles de l’accomodation
Conjunctivite, kératite
Episclérite, sclérite
Rétinite, choriorétinite







Aspects cliniques de la maladie de Lyme

Peut tout simuler

La « Grande simulatrice » comme l’était la
syphilis
Sérologie de la maladie de Lyme

Aguero-Rosenfeld Infect Dis Clin N Am 2008

ELISA : sonicat de la souche historique B31 de Borrelia burgdorferi

Recommandations : test en 2 étapes
 Première étape : ELISA
 Si positif, confirmation par Western blot (IgM et IgG)

Interdiction officielle de faire le Western blot si ELISA négatif !
 Contesté dans plusieurs pays (USA, Allemagne, etc…)
Sérologie pour la phase primaire de
maladie de Lyme

Wormser N Engl J Med 2006 ; Wormser Clin Vaccine Immunol
2008 ; Lieber M’bomeyo Presse Med 2003 ; Assous Med Mal Infect
2007

Sérologie positive dans seulement 20 à 50% des cas

Séroconversion inconstante
Diagnostic : clinique à ce stade +++
Enquête auprès de MG en Alsace en 2003 :
50% pensaient qu’une sérologie positive était nécessaire
pour traiter !
Rapport du Haut Conseil de la Santé Publique
sur la prévention de la maladie de Lyme

Excellent ! En ligne sur le site du HCSP, mais …

Aucune promotion officielle vers les médecins, les
pharmaciens, le grand public, les salles d’attente, les
chasseurs, les professions exposées, les touristes, campeurs,
randonneurs, scouts, etc…

Absence de signalement des zones à risque (panneaux à
l’orée des forêts, etc…)

A quoi bon pour une maladie rare, facilement
diagnostiquée, dont le traitement est très simple et
efficace !
Sérologie ELISA : sensibilité variable
selon le test

Marangoni J Med Microbiol 2005
3 tests ELISA du commerce différents
Sensibilité pour les mêmes sérums : 36,8% à 70,5% !

De Marteno Med Mal Infect 2007
Comparaison de 14 kits ELISA pour le diagnostic de
neuroborréliose
Sensibilité varie de 20,9 à 97,7% !

Ang Eur J Microbiol Infect Dis 2011
Comparaison de 8 tests ELISA et de 5 Western blots
Sensibilité des IgM et/ou IgG varie de 34 à 59% !
Tests diagnostiques de la maladie de Lyme

Aguero-Rosenfeld Infect Dis Clin N Am
2008
La précision des tests est impossible à
mesurer par absence d’une référence
pour étalonner
Clinique non fiable
Culture ou PCR peu sensible selon les
tissus analysés
Sensibilité des ELISA : mesurée chez des
donneurs de sang en bonne santé !!!
(dans chaque région)
European concerted action on Lyme borreliosis (EUCALB)

Dans une zone géographique : les labos doivent tester au
moins100 témoins parmi des donneurs de sang

La valeur seuil du test est choisie pour éviter d’avoir plus de 5% de
donneurs de sang séropositifs pour le Lyme

Conséquence : pour le même patient avec les mêmes symptômes :
la sérologie peut être positive à Paris ou Lille, mais négative à
Strasbourg ou Limoges !
Cas confirmés de maladie Lyme à
sérologie négative

Plein la littérature depuis 30 ans !

Y compris dans les journaux
médicaux majeurs
Immuns complexes en cause
dans certains cas de fausse négativité de la
sérologie

Rapporté depuis plus de 20 ans dans le N Engl J Med

Brunner Clin Vaccine Immunol 2006

Séquestration des anticorps dans les immuns
complexes

Anticorps libres à une concentration inférieure au seuil
de détection par le test sérologique
Differentes espèces de Borrelia

Rudenko FEMS Microbiol Letter 2009 ; Bouattour Arch Inst Pasteur Tunis
2004 ; Lopes de Carvalho Clin Rheumatol 2008

Borrelia burgdorferi sensu lato














Borrelia burgdorferi sensu stricto (USA, Europe, Afrique du Nord)
Borrelia afzelii (Europe, Asie)
Borrelia garinii (plusieurs sérotypes) (Europe, Asie, Afrique du Nord)
Borrelia valaisiana
Borrelia lusitaniae (Portugal, Italie, Afrique du Nord) : vascularite
Borrelia spielmanii (Pays Bas, Allemagne, Hongrie, Slovénie)
Borrelia bisettii (Slovénie, Tchéquie, Amérique du Nord)
Borrelia andersonii
Borrelia californiensis
Sérologie : souvent pas
Borrelia japonica
de réactions croisées :
Borrelia sinica
Faux négatifs
Borrelia tanukii
Tests du commerce :
Borrelia turdi
Borrelia carolinensis
isolat B31 (1982)
Neuro-borréliose de Lyme

Blanc Neurology 2007

Sécrétion intrathécale d’anticorps (IAI) necessaire pour confirmer
lediagnostic en Europe, pas aux USA !

Sensibilité de la sécrétion intrathécale : 55 à 80%

Absence de gold standard : propose des critères pragmatiques

Diagnostic nécessite 4 critères :
 Pas d’antécédent de neuroborréliose
 ELISA positif dans le LCR
 Sécrétion intrathécale d’anticorps positive
 Réponse favorable à un traitement antibiotique d’épreuve +++
 Pas d’autre diagnostic
Neuro-borréliose de Lyme chez l’enfant
Bennet Infection 2008 (Suède)

Sécérétion intrathécale d’anticorps anti-Borrelia : 71% des enfants
(proportion encore plus faible aux USA qu’en Europe)

Sérologie positive dans le sang : 23% des enfants !
Sérologie, PCR, culture

Assous Med Mal Infect 2007 ; Aguero-Rosenfeld Infect Dis Clin N Am
2008 ; Remy Med Mal Infect 2007

Sensibilité :
Sérologie

Erythema migrans
Formes précoces
Neuroborréliose
Arthrites
Acrodermatite
chronique atrophiante
20 à 50%
70 à 90%
42 à 90%
60 à 100%




33 à 86%
PCR
Culture
Peau 50 à 64%
50 à 88%
Sang 10 à 18%
LCR 5 à 38%
10 à 30%
Liq. syn. 37 à 97%
60 à 90%
20 à 60%
Co-infections
après piqûres de tique
Wormser N Engl J Med 2006

Lyme précoce aux USA :
 2 à 12% des patients : Anaplasmose
granulocytaire
 2 à 40% des patients : Babésiose
Maladie Lyme-like au Brésil





Maganvoni et al.
Signes et symptômes identiques
Bactérie spiralée au microscope à fond
noir (culture impossible)
Non identifiée à ce jour (non Borrelia)
Sérologie Lyme toujours négative
Prévention des maladies à tiques



Inspection systématique après exposition éventuelle
Ablation rapide des tiques sans application de
produit préalable
Désinfection locale par antiseptique
PIQURE DE TIQUE: antibiotiques?

Recommandations (conférence de consensus 2006)
- Habituellement non, sauf grossesse, IDP, enfant de
moins de 8 ans
- Amoxicilline x 7 jours
- Doxycycline 200 mg 1 fois
Traitement de la maladie de LYME




Phase primaire
Durée : 14 à 21 jours
Amoxicilline : 3 g/j ou doxycycline 200 mg/j
(ou Céfuroxime-axétil, azithromycine)
Traiter sans faire de sérologie +++
Traitement des phases tardives

Durée : 3 à 4 semaines voire 3 mois selon
l’atteinte (arthrites chroniques)

Amoxicilline, doxycycline
Ceftriaxone 2 g/j IV/IM
Pénicilline G IV : 18 à 24 M UI / j



Réactions d’exacerbation des symptômes
(Jarish – Herxheimer)
Que faire quand les symptômes persistent ou
rechutent après antibiotique ?
Recommandations américaines ( IDSA) et
françaises (EUCALB):
Refaire 4 semaines de traitement avec une
autre classe d’antibiotique et considérer une
éventuelle co-infection
Polémiques (1)

« Maladie psychosomatique des temps modernes inventée
par internet »
Importance de rechercher des anomalies objectives (Troubles
cognitifs, IRM, potentiels évoqués, lymphopénie, PL)

« Le Lyme guérit très vite sans rechute puisque la bactérie
est sensible aux antibiotiques »
Persistance des Borrelia démontrée chez l’animal et chez
l’homme, même après plusieurs semaines d’antibiothérapie

Rôle des co-infections ?
Babesia, Bartonella,, Ehrlichia, Mycoplasma, Chamydophila,
Coxiella, Toxoplasma, Rickettsia, Tularémie, etc…
non évaluable de façon fiable en routine
Polémiques (2)

Evaluation des antibiothérapies prolongées dans les formes
chroniques : difficile
 Etudes ouvertes : bons résultats mais pas d’impact sur les
décideurs car absence de randomisation
 Etudes randomisées :
 Si un critère de jugement précis : significatif versus
placebo (mais effet transitoire)
 Si analyse globale (ex. échelle de qualité de vie) : pas de
résultat significatif car trop vague (ne distingue pas les
catégories de signes et symptômes)

Exacerbations sous traitement parfois retardées, fluctuantes
et/ou prolongées : interprétées comme des échecs.
Polémiques (3)

Rôle des co-infections dans certains échecs

Tous les patients ne réagissent pas de la même façon
aux différents antibiotiques ou anti-infectieux

Fréquence des échecs partiels et des rechutes
Rôle du terrain génétique
Influence du stress et du psychosomatique
Polémiques (4)

Intérêt de l’hydroxychloroquine (Plaquénil*) :
- antiparasitaire (Babesia),
- fragilise les bactéries dans le phagolysosome,
- action inhibitrice directe sur Borrelia

Efficacité du métronidazole (Flagyl*) et du tinidazole
(Fasigyne*) sur les formes kystiques de Borrelia

Intérêt des autres anti-infectieux
- anti-parasitaires : flubendazole (Fluvermal*), albendazole (Zentel*),
méfloquine (Lariam*), artémisine, atovaquone (Wellvone*, Malarone*),
ivermectine (Stromectol*), etc…
- antifungiques : fluconazole (Triflucan*), griséofulvine (Griséfuline*)

Intérêt de la phytothérapie
Polémiques (5)

Tous ces traitements sont « à la carte » donc non évalués

Risque juridique encouru car les prescripteurs
 Loi Bertrand : interdiction de prescrire hors AMM

Problème de la surconsommation d’antibiotiques
 La multi-résistance ou l’ultra-résistance et bientôt la totorésistance de certaines bactéries aux antibiotiques :
problème de Santé publique majeur à l’échelle nationale et
mondiale
 Pénurie de nouveaux antibiotiques
 Risque de compromettre la plus grande partie de la
médecine, des soins intensifs ou de la chirurgie modernes

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