Uloga imunog sistema u razvoju hipertenzije

Report
PRVI SOMBORSKI MEDICINSKI DANI
(10.-12. juni 1976. godine)
Moje predavanje
KONVERTAZA ANGIOTENZINA
(angiotensin I converting enzyme, ACE)
Prvi oralno aktivan ACE inhibitor, kaptopril
pronađen je 1977. godine
Šta je neprilizin?
Sinonimi za taj enzim su:
1. neutralna endopeptidaza (NEP, EC 3.4.24.119),
2. enkefalinaza,
3. atriopeptidaza.
Ad 1. NEP je otkriven u proksimalnim tubulima bubrega
Ad 2. Naziv dat prema supstratu (enkefalin) koga razara
Ad 3. Enzim nađen u pretkomorama srca
NEP degradira: BK, natriuretske peptide (ANP-atrijalni natriurezni
peptid; BNP-moždani; CNP-endotelski) , enkefalin, SP, i neke druge
peptide.
Blokada neprilizina
Povećava se nivo natriuretskih peptida, BK i drugih
peptida– smanjuju se vazomotorni uticaji, retencija Na,
nepovoljno modeliranje.
Odlike LCZ696
To je kombinovana molekula od neprilizinskog inhibitora
(sacubitrila) i blokatora angiotenzinskih receptora
(valsartana). Povoljna efektivnost kod dekompenzacije
srca—treba čekati da se u širokoj primeni leka proveri.
(Valsartan je izabran da rizik od angioedema bude mali.)
Blokada neprilizina
Povećava se nivo natriuretskih peptida, BK i drugih
peptida– smanjuju se vazomotorni uticaji, retencija Na,
nepovoljno modeliranje.
Odlike LCZ696
To je kombinovana molekula neprilizinskog inhibitora
(sacubitrila) i blokatora angiotenzinskih receptora
(valsartana). Povoljna efektivnost kod dekompenzacije
srca—ali, treba čekati da se u širokoj primeni leka to
sigurnost primene provere.
(Valsartan je izabran da rizik od angioedema bude mali.)
Solomon SD, et al. The angiotensin receptor
neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure
with preserved ejection fraction: a phase 2
double-blind randomized controlled trial. The
Lancet 2012; 380: 1387-95.
McMurray JJV., et al. Angiotensin–neprilysin
inhibition versus enlapril in heart failure. This
article was published on August 30, 2014, at
NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1409077
Imuni sistem i hipertenzija
Rajko Igić
Od ranije je poznato (i opšte prihvaćeno) da
hipertenzijom izazvani inflamatorni procesi
doprinose oštećenju organa i tkiva.
Tako nastaje fibroza miokarda i bubrežna
oštećenja.
Međutim, uloga imunog sistema u nastanku
hipertenzije prvi put je pokazana šezdesetih
godina prošlog veka.
Nov koncept je da imuna aktivacija dovodi do
povišenog krvnog pritiska.
RANE STUDIJE O IMUNITETU I HIPERTENZIJI
Imunosupresivna terapija dovodi do pada
pritiska pacova s eksperimentalnom
hipertenzijom (White FN and Grollman A. Nephron
1964;204:93-102).
Imunosupresivni lek, ciklofosfamid, privremeno
snižava krvni pritisak spontano hipertenzivnih
pacova (Dzielak DJ. Am J Physiol 1991;260:R459-67).
RAZVOJ NOVOG KONCEPTA
Hronična infuzija angiotenzina II dovodi do
nagomilavanja T-limfocita, B-limfocita,
makrofaga i dendritičnih ćelija u adventiciji i
perivaskularnom masnom tkivu (krvne žile,
bubreg i mozak).
Moguće je da simpatički nervi sprovode signale i
regulišu inflamatorni proces.
MOZAK KAO MESTO INFLAMACIJE U HIPERTENZIJI
Ang II aktivira mikroglijalne ćelije u
paraventrikularnom nukleusu, odakle impulsi
preko produžene moždine regulišu krvni
pritisak. [Mikroglijalne ćelije nastaju od monocita, a
svojstva su im slična makrofagima u inflamaciji.]
• Prelimfatički Virchow-Robinsov prostor se kod
hipertenzivnih osoba dilatira (magnetna rezonanca).
Taj prostor omogućava komunikaciju između CNS i perifernog
imunog sistema.
MOZAK KAO MESTO INFLAMACIJE U HIPERTENZIJI
Ang II aktivira mikroglijalne ćelije u
paraventrikularnom nukleusu, odakle impulsi
preko produžene moždine regulišu krvni
pritisak. [Mikroglijalne ćelije nastaju od monocita, a
svojstva su im slična makrofagima u inflamaciji.]
Prelimfatički Virchow-Robinsov prostor se kod
hipertenzivnih osoba dilatira (magnetna rezonanca).
Taj prostor omogućava komunikaciju između CNS i perifernog
imunog sistema.
T-limfociti u krvnim sudovima, bubregu i CNS
doprinose pojavi hipertenzije, fibrozi miokarda i
krvnih sudova, a limfoidna tkiva su bogato
inervirana simpatičkim nervima (Ganta CK et al. Am
J Physiol Heart Circ Physiol 2005;289:H1683-91).
T-limfociti stvaraju IL-17
Interleukin-17A je citokin koji dovodi do
hipertenzije i fibroze tkiva (Li Y et al. Hypertension
2014;64, 305-14).
• Pacovi sa sniženim nivoom IL-17 imaju mali
hipertenzivni odgovor na Ang II.
• Hipertenzivni pacijenti imaju visok nivo IL-17 u
plazmi (Madhur MS et al. Hypertension 2010;55:500-7).
Centralna uloga T-limfocita i interleukina-17A u
nastanku fibroze srca i krvnih sudova kod Ang II-zavisne
hipertenzije (Igić R, 2014)
Monociti
IL-1 beta
T-limfociti
IL-17A
Fibroblasti
IL-6; TGF-beta
Fibroza
Imuni mehanizmi hipertenzije ukazuju na
mogućost pronalaska novih
antihipertenzivnih lekova
Međutim, treba naći tačne imune mehanizme
koji su uključeni u patogenezu hipertenzije, a
zatim pronaći specifične inhibitore.
(Naravno, takva inhibicija ne sme uticati na
antimikrobnu imunu odbranu.)
Razlika u koncentraciji citokina i
hormona u organizmu
Klasični hormoni cirkulišu u nano molima (10-9 M), luče
se u žlezdama.
Citokini u piko molima (10-12 M), a stvaraju ih limfociti,
granulociti, monociti i makrofagi i sve ćelije koje
imaju jedro—posebno endotelijalne i epitelijalne. Ne
nagomilavaju se u ćeliji, sintetišu se ‘po potrebi.’
Pet grupa citokina:
(1) interleukini, (2) interferoni, (3) faktori koji stimulišu kolonije
ćelija, (4) faktori tumorske nekroze i (5) hemokini—podstiču
hemotaksu.
PREKOMERNA SEKRECIJA CITOKINA DOVODI DO
CITOKINSKOG SINDROMA (CS)
Akutni pankreatitis je primer CS-a.
Smatra se da je CS bio uzrok smrti obolelih od
španske groznice u vreme pandemije 1918.
godine.
Najviše su umirale osobe sa zdravim imunim
sistemom jer su imale veću produkciju
citokina!
PREKOMERNA SEKRECIJA CITOKINA DOVODI DO
CITOKINSKOG SINDROMA (CS)
Akutni pankreatitis je primer CS-a.
Smatra se da je CS bio uzrok smrti obolelih od
španske groznice u vreme pandemije 1918.
godine.
Najviše su umirale osobe sa zdravim imunim
sistemom jer su imale veću produkciju
citokina!
Interleukini
Prvi su otkriveni 1970-ih godina u leukocitima. Zato
su nazvani ‘interleukini’ (‘među leukocitima’).
Grupa IL-17 sadrži ove interleukine: IL-17A, IL-17B, IL17C, IL-17D, IL-17E, IL-17F. Nisu svi dobro ispitani.
Ensemblins—oralno aktivan antagonist IL-17 daje
se kod psorijaze, reumatoidnog artritisa, Cronove
bolesti. Tocilizumab (Actembra) antagonist IL-6
daje se kod reumatoidnog artritisa.
Blokada faktora tumorske nekroze
(TNF) snižava krvni pritisak
Miklofenolat mofetil snižava krvni pritisak i
urinarnu ekskreciju TNF jer smanjuje broj T- i Blimfocita obolelih od psorijaze ili reumatoidnog
artritisa (Herrera J et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:S218-25).
EPILOG
Kod većine hipertenzivnih osoba uzrok tog stanja
je nepoznat (primarna, esencijalna hipertenzija).
Izgleda da signali iz CNS podstiču nespecifični
(urođeni) imuni sistem, ali ko pokreće te signale
u hipertenziji još uvek nije razjašnjeno.
Int. J. Environ. Res. Public Health 2014, 11, 3586-3598; doi:10.3390/ijerph110403586
OPEN ACCESS
•
International Journal of Environmental Research and Public Health
Hypertension in Obese Type 2 Diabetes Patients is Associated
with Increases in Insulin Resistance and IL-6 Cytokine Levels:
Potential Targets for an Efficient Preventive Intervention
Ljiljana Lukic †, Nebojsa M. Lalic †,*, Natasa Rajkovic †, Aleksandra Jotic †, Katarina
Lalic †, Tanja Milicic †, Jelena P. Seferovic †, Marija Macesic † and Jelena Stanarcic
Gajovic †
Clinic for Endocrinology, Diabetes and Metabolic Diseases, Clinical Center of Serbia,
Faculty of Medicine, University of Belgrade, Dr Subotica 13, 11000 Belgrade, Serbia;
E-Mails: [email protected] (L.L.); [email protected] (N.R.)

similar documents