Was und wie weit abklären? - Dr.I.Bergamin (3168 kB, PPTX)

Report
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Erhöhte Transaminasen: warum, was,
wann, wie weit abklären?
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Abklärung erhöhter Leberwerte:
 Warum abklären?
 Was und wann?
 akut/subakut- sofort (Cave ALV)
 chronisch- elektiv
 Wie?
 klinische Konstellation u. Relevanz wichtig
 weiterführende Diagnostik
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Warum abklären?
 Chronische Lebererkrankungen klinisch
häufig asymptomatisch
 unerkannt/unbehandelt  Progrediente Fibrose 
Zirrhose
 Leberzirrhose hohe Mortalität/Morbidität
 Gastrointestinalblutungen durch portale Hypertension
 Aszites mit SBP und hepatorenalem Syndrom
 Hepatische Encephalopathie
 HCC
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Eurostat - Standardisierte Todesursachen 2010
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Lebererkrankungen sind behandelbar und heilbar
 Chronische Virushepatitis: Virostatika
 Hämochromatose: Aderlass; M. Wilson: Chelatoren
 PBC, PSC: Urso, (Budenosid)
 Autoimmunhepatitis: Steroide, andere
Immunsuppressiva
 NAFLD: Lebensstil
 Zirrhose: Transplantation
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Abklärung erhöhter Leberwerte:
 Warum abklären?
 Was und wann?
 akut/subakut- sofort (Cave ALV)
 chronisch- elektiv
 Wie?
 klinische Konstellation u. Relevanz wichtig
 weiterführende Diagnostik
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Was abklären ?
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Wie sinnvoll abklären?
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Normwerte Transaminasen
 Normbereich = Mittelwert +/- 2 Standardabweichungen
in „gesunder“ Population
22 U/l
29 U/l
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Normwerte Transaminasen: CAVE
 Alters- und Geschlechtsnormierung notwendig (Prati D: Ann
Intern Med 2010)
 Fluktuierender Verlauf häufig: Tageszeit,
Muskelverletzungen, Hämolyse
 Erhöhte Werte nach körperlicher Aktivität (Dufour DR et al: Clin
Chem 2000)
 Erhöhte Werte bei Adipositas/BMI (Ruhl CE: Gastroenterology 2010)
 Normale Werte schliessen eine Erkrankung nicht aus!
(z.B. Hep C)
MEMO: 5% der Normalbevölkerung haben
«per definitionem» pathologische Werte!
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Klassifikation der Leberwerterhöhung
erhöhte Leberwerte
unspezifische
Fluktuation
primäre
Lebererkrankung
extrahepatische
Erkrankung
Verlaufsform:
akute
Lebererkrankung
akute-auf-chronische
Lebererkrankung
chronische
Lebererkrankung
Mischformen
cholestatisch
Enzymmuster:
hepatozellulär
nach: Bahr MJ 2013
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Woran muss man denken?
(Sehr) vereinfachte Klassifizierung:
 > 15-fach erhöht  Akute Leberschädigung
 5-15-fach erhöht  Graubereich
 < 5-fach erhöht
 Chronische Hepatopathien
Interpretation der Leberwerte immer
im Rahmen der Gesamtkonstellation
Symptome oft erst im Endstadium der Hepatopathie !
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Verlaufsform
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Cholestase: g-GT,
ALP, Bili (konj.)
Zellschaden: ALT,
AST, LDH
Synthese: ALB, INR,
Faktor V
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
De-Ritis Quotient AST/ALT (verwertbar <5 ULN)
Ratio
Ursache
<1
Milde reversible entzündliche
Hepatopathien
Virushepatitis, NASH
>1
Schwergradiger Leberschaden,
Nekrosen
>2
Alkoholtoxische Hepatitis (ASH)
Ischämische und toxische Hepatitis
Dekompensierte Leberzirrhose
Extrahepatische Ursachen (Myositis
etc.)
4
Fulminanter Morbus Wilson
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Abklärung erhöhter Leberwerte:
 Warum abklären?
 Was und wann?
 akut/subakut- sofort (Cave ALV)
 chronisch- elektiv
 Wie?
 klinische Konstellation u. Relevanz wichtig
 weiterführende Diagnostik
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Anamnese
 Konsumanamnese (Alkohol, Drogen)
 Medikamentenanamnese
(Alternativ/pflanzl.Präparate)
 Operationen (Transfusionen?)
 Tatoos
 Promiskuität
 Familiäre Prädisposition
 Impfstatus
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Klinische Untersuchung
 chronische Hepatopathie:
 Leberhautzeichen, Aszites, Muskelatrophie
 aethylische Zirrhose:
 Dupuytren, Hodenatrophie, Parotisvergrösserung
 Malignom:
 Kachexie, Lymphadenopathie
 Stauungsleber:
 Halsvenenstauung, HJR
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Ikterus
Skleren
ab Serum-Bilirubin (ca.)
>26 umol/l (>1.5mg/dl)
Haut
ab Serum-Bilirubin (ca.)
> 40-50 umol/l (2.5-3mg/dl)
Dunkler Urin
renal ausgeschiedenes
Bilirubin
Entfärbter Stuhl
biliär-enterale
Ausscheidung 
Urobilin + Stercobilin
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Fallbeispiel
 52jähriger Informatiker, fühlt sich gesund, keine
Medikamente, trinkt gelegentlich Wein, beim Check-up
mehrfach leicht erhöhte Leberwerte, Status bis auf
BMI 29 kg/m2 unauffällig
 ALAT 73 IU/ml, ASAT 42 IU/ml
 gGT 83 IU/ml, alk. Phosphatase 50 IU/ml, Bilirubin 8
umol/L
 Albumin 42 g/L, INR 1.0
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Wie gehen Sie weiter vor?
1) Verlaufsbeobachtung mit Kontrolle der Leberwerte in 3
Monaten
2) Empfehlung, den Alkoholkonsum komplett zu sistieren
3) Hepatopathie-Screening
4) Abdomensonographie
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Welche Abklärungen braucht es?
Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH)
1:5
Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH)
1:75
Chronische Hepatitis C
1:170
Chronische Hepatitis B
1:250
Hämochromatose
1:400
Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’000 - 100’000
Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot)
1:1’500 - 7’600
Autoimmunhepatitis
1:6’000 - 7’000
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
1:20’000 - 100’000
Primär biliäre Zirrhose (PBC)
1:20’000 - 150’000
Morbus Wilson
1:30’000 - 300’000
Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR-Insuffizienz…
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Suche nach den häufigen Ursachen
Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH)
1:5
Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH)
1:75
Chronische Hepatitis C
1:170
Chronische Hepatitis B
1:250
Hämochromatose
1:400
Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’000 - 100’000
Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot)
1:1’500 - 7’600
Autoimmunhepatitis
1:6’000 - 7’000
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
1:20’000 - 100’000
Primär biliäre Zirrhose (PBC)
1:20’000 - 150’000
Morbus Wilson
1:30’000 - 300’000
Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR-Insuffizienz…
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Basisabklärungen
Allgemein
Anamnese, PA, FA, Medikamente,
Vorwerte
NAFLD
BMI, BD, Glucose, HbA1c,
Lipidstatus
Alkoholische Steatohepatitis
CAGE-Fragen, De-Ritis-Quotient
Virale Hepatitis
Risikofaktoren, virales HepatitisScreening (Hep.A IgG, HBs-Ag,
anti-Hbc, anti-Hbs, HCV und HIVScreening)
Hämochromatose
FA, Ferritin, TF-Sättigung (>45%)
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Screening Alkohol: CAGE Fragen
 C: Haben Sie schon einmal gedacht, Sie trinken zuviel C2?
 A: Haben Andere schon gesagt, Sie trinken zuviel?
 G: Hatten Sie schon Gewissensbisse wegen dem Trinken?
 E: Eye-Opener notwendig?
 2x Ja  V.a. Alkoholproblematik
 3x Ja  Alkoholabhängigkeit fast sicher
 Spez./Sens. deutl. besser als Labor
(Girela E. et al. Alcohol Alcohol, 1994)
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Suche nach den häufigen Ursachen
Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH)
1:5
Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH)
1:75
Chronische Hepatitis C
1:170
Chronische Hepatitis B
1:250
Hämochromatose
1:400
Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’000 - 100’000
Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot)
1:1’500 - 7’600
Autoimmunhepatitis
1:6’000 - 7’000
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
1:20’000 - 100’000
Primär biliäre Zirrhose (PBC)
1:20’000 - 150’000
Morbus Wilson
1:30’000 - 300’000
Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR-Insuffizienz…
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Erweiterte laborchemische Abklärungen
Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot)
Pulmonale Symptome?
Alpha-1 Antitrypsin 
Autoimmunhepatitis
IgG , ANA 
• SMA  (= Typ I)
• Falls negativ: LKM, SLA  (= Typ II)
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Andere Autoimmunerkrankung? IBD?
ANCA 
Primär biliäre Zirrhose (PBC)
Andere Autoimmunerkrankung? IBD?
ALP immer , IgM 
• AMA 
Morbus Wilson
Patient < 40-jährig
Serum-Coeruloplasmin 
• Kupferausscheidung Urin 
• Kayser-Fleischer-Kornealring
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Erhöhte Transaminasen bei extrahepatischen
Manifestationen
Dysthyreose
TSH
Anorexia nervosa
Klinik, BMI
Nebenniereninsuffizienz
Nüchterncortisol
Zöliakie
Transglutaminase A, Gesamt IgA
Muskelerkrankungen
CK
Cystische Fibrose
Klinik, Genetik
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Zurück zum Fallbeispiel
 Hepatopathie-Screening (ausgedehnt) unauffällig
 Abdomensonographie:
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
NAFLD/NASH
Braucht die Diagnose einer NAFLD/NASH eine
Leberbiopsie ?!
1. Ja?
2. Nein?
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
NAFLD/NASH
 Leberbiopsie= GoldStandard bei Vd.a.NAFLD/NASH!
 Erlaubt Leberzellschaden, Entzündung und Fibrose
nachzuweisen und andere chronische Hepatopathie
abzugrenzen
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
NAFLD/NASH
Zentrale Unterscheidung
 NAFL
 Reine Steatose  günstige Prognose
 NASH
 SteatoHEPATITIS
 Führt zu Fibrose mit dem Risiko einer Leberzirrhose inklusive
Komplikationen (Dekompensation, HCC) und vermehrt
kardiovaskulären Problemen (Ekstedt et al, Hepatology 2006)
 Die Unterscheidung ist nur histologisch möglich
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Nicht-invasive Teste zur NASH Diagnose
NAFLD Fibrosis Score 1)
 Formel mit Alter, BMI, Dyslipdämie, Thrombozytenzahl,
Albumin, AST/ALT-Ratio
 Berechnung mittels publizierter Formel
http://nafldscore.com!
 AUROC 0.85 für Zirrhose
Leberelastographie (Fibroscan) 2)
 Misst Lebersteifigkeit nicht invasiv
 AUROC 0.91-0.94 für Zirrhose
1) Angulo P et al., Hepatology 2007 2) Myers et al, Hepatology, 2012
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Krankheitsverlauf NASH über 10 Jahre
• Leberzirrhose bei 10-15% bei Diagnosestellung einer NASH
• 5-20 % der NASH Patienten entwickeln über 10 Jahre eine Leberzirrhose!
• NASH ist eine der wenigen chronischen Lebererkrankungen, die auch ohne
Zirrhose ein erhöhtes HCC Risiko hat
Mendez-Sanchez N. et al., Liver International 2007
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Zusammenfassung
 Warum abklären?
 chronische Hepatopathien sind häufig
 verlaufen lange asymptomatisch
 sind häufig behandel-/heilbar
 Was und wann abklären?
 Unterscheidung akute vs. chronische Hepatopathien
 Enzymmuster
 Wie?
 Schrittweise abklären unter Berücksichtigung der Anamnese, Klinik
und der Wahrscheinlichkeit einer zugrundeliegenden Erkrankung
 weiterführende Diagnostik wichtig inkl. nicht invasive Abklärungen
und Leberbiopsie bei Unklarheit nach erfolgten Basisabklärungen
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Kostenlose “iLiver” Smart Phone Application
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Reserveslides:
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Quantitative Einteilung erhöhter Leberwerte
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Cholestaseparameter
γ-Glutamyltransferase (γ-GT):
 Transpeptidase in Zellmembran von Hepatozyten und
Gallenwegsepithelien
 Enzyminduktion durch unterschiedliche Stimuli (z.B.
Steatose, Toxine, Medikamente, Cholestase …)
 hohe interindividuelle Variation der Enzyminduktion
 bei Cholestase immer Kombination mit ↑AP
 Isolierte Erhöhung erfordert kein übermässiges Work-up
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Diagnostik- Leberwerte
ALAT (Alanin-Aminotransferase)
 GPT, Glutamat-Pyruvat-Transaminase
 leberspezifisch (>90% Zytosol)
 auch in Herz-/Skelettmuskulatur (Störfaktor Rhabdomyolyse)
 T ½ 47 h
 erhöht  Hepatozytolyse
ASAT (Aspartat-Aminotransferase)
 GOT, Glutama-Oxalacetat
ubiquitäre extrahepatische Expression: Leber > Herz- und Skelettmuskel > Niere >
ZNS > Pankreas,




Lunge, Leukozyten, Erythrozyten
Störfaktoren Hämolyse, LE, Myocardinfarkt, Rhabdomyolyse
Zwei Isoformen: im Zytosol (20%), in Mitochondrien (80%)
T ½ 17h
erhöht  Nekrose der periportalen Hepatozyten
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Diagnostik- Leberwerte
ALP (alkalische Phosphatase)

Metalloprotease in der Zellmembran von Gallenepithelien



Cholestase ungenügend ausgeschiedene Gallensäuren  ALP aus Plasmamembran ausgelöst
ubiquitäre Expression in 15 Isoformen: bei Kindern bis 80% Knochen-AP, bei Erwachsenen 10-25% Dünndarm-AP
Alters- und Geschlechts-abhängige Normalwerte


Sensitivität für Gallenwegserkrankungen 80-100%, für alkoholtoxische Hepatopathie nur 25%
Erhöhung durch:

Induktion (z.B. Medikamente)

Rückstau bei Obstruktion (z.B. PBC, PSC)

Infiltration (Metastasen, Sarkoidose, Amyloidose etc.)
γ-GT (γ-Glutamyltransferase)

Transpeptidase in Zellmembran von Hepatozyten und Gallenwegsepithelien

Enzyminduktion durch unterschiedliche Stimuli (z.B. Steatose, Toxine, Medikamente, Cholestase …)

hohe interindividuelle Variation der Enzyminduktion

bei Cholestase immer Kombination mit ↑AP

Isolierte Erhöhung erfordert kein übermässiges Work-up
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Alkalische Phosphatase:

Metalloprotease in der Zellmembran von Gallenepithelien

ubiquitäre Expression in 15 Isoformen:

bei Kindern bis 80% Knochen-AP

bei Erwachsenen 10-25% Dünndarm-AP

Alters- und Geschlechts abhängige Normalwerte

Erhöhung durch:


Induktion (z.B. Medikamente)

Rückstau bei Obstruktion (z.B. PBC, PSC)

Infiltration (Metastasen, Sarkoidose, Amyloidose etc.)
Sensitivität für Gallenwegserkrankungen 80-100%, für alkoholtoxische
Hepatopathie nur 25%
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Hyperbilirubinämie
Bilirubin:
Hydrophobes Abbauprodukt von Häm
(«indirektes Bilirubin»)
intrahepatische Konjugierung durch UDPGlucuronyltransferase
Mono- und Bi-Glukuronidate
(«direktes Bilirubin»)
biliäre Exkretion
Funktion der UDP-Glucuronyltransferase auch
bei Leberzirrhose noch gut konserviert
Dysfunktion betrifft v.a. die biliäre Sekretion
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Hyperbilirubinämie
Indirekte Hyperbilirubinämie:
durch UDP-Glucuronyltransferase-Defizienz bei
autosomal-rezessiver Mutation im UGT1A Gen in 5% der
Bevölkerung «Morbus Meulengracht» (Gilbert-Syndrom)
Verzögerter Abbau von Alkohol und Pharmaka
(Thyroxin, Steroide, Paracetamol, Irinotecan etc.)
Direkte Hyperbilirubinämie:
durch gestörte Gallesekretion bei
• intrahepatischer Cholestase (Hepatitis, Zirrhose)
• extrahepatischer Obstruktion
Bilirubin ist der wichtigster Prognoseparameter der terminalen Hepatopathie !
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Histologisches Grading und Staging der NASH
Irina Bergamin 06/14

similar documents