Carcinogénèse gastrique, nouvelles cibles thérapeutiques

Report
Journées DES octobre 2012

Introduction

Cascade pré-cancéreuse
 Rôle de l’environnement
 Rôle de l’hôte
 Lésions précancéreuses

Pathogénie moléculaire

Nouvelles cibles thérapeutiques
Introduction

Cancer gastrique = enjeu de santé public
Incidence varie selon zone géographique
-> rôle de l’environnement dans la carcinogénèse


Différents types :
 Classification de Lauren : adénocarcinome type intestinal / type
diffus
 Autres formes plus rares : lymphome MALT / tumeurs stromales
Carcinogénèse : rôle de l’environnement, et de
facteurs liés à l’hôte
-> cascade pré-cancéreuse (accumulation d’altérations
moléculaires) conduisant au carcinome invasif

Epidemiology of gastric cancers, Cancéro Dig Vol3 2011
Cascade pré-cancéreuse
1. ENVIRONNEMENT
2. HOTE
H.
PYLORI
Alimentation
3. LESIONS
PRECURSEURS
Radicaux
Libres
Polymorphisme
génétique
ATROPHIE
Réponse
immunitaire
Muqueuse saine
Gastrite atrophique
Métaplasie intestinale
Altérations
ADN
INFLAMMATION
CHRONIQUE
Recrutement
cellules
inflammatoires
Dysplasie
Carcinome invasif
Tumeur métastatique
Gastric adenocarcinoma : epidemiology, pathology and pathogenesis,
Cancer Therapy vol 5 2007
1. ENVIRONNEMENT
H.
PYLORI
Fruits
légumes
3. Augmentation
mutagénicité aliments
nitrosés
Bactéries
Aliments
Anaérobies
fumés
Takahashi et Hasegawa 1985
Vitamine C, β carotène
Nitrates -> nitrites
Anti-oxydants
Sel
Dérivés Nnitrosés
1. Atrophie muqueuse
GASTRITE ATROPHIQUE
Radicaux libres
2. Lésion muqueuse ->
réparation associée à des
lésions inflammatoires
Facteurs proinflammatoires : IL-1β,
IL6, IL8, TNFα, NO
INFLAMMATION
CHRONIQUE
HELICOBACTER
PYLORI
Facteurs
environnementaux
Facteurs génétiques
de l’hôte
Facteurs de virulence
d’H.Pylori
HP = 1e bactérie
reconnue comme
carcinogène par
l’OMS en 1994
Gastrite superficielle
Cancer
Atrophie
Ulcère Gastro Duodénal

1. COLONISATION DE LA MUQUEUSE
 Mobilité
 Résistance à l’acidité gastrique
 Adhérence = 1e étape de la pathogénicité
1. Résistance aux
mouvements
péristaltiques et
renouvellement du
mucus
HP
ADHERENCE
Récupération
nutriments
libérés par l’hôte
Cellule épithéliale
Injection de
facteurs de
pathogénicité
2. Interaction
directe
Bactérie <-> hôte

2. INFLAMMATION ET LESION CELLULAIRE
 1. Ilôt de pathogénicité CagA
CagA
TSS4
CagA
Jonction serrée
CagA
P
P SHP2
= Protooncogène
CagA
JAM
1
ZO-1
CagA
Dysfonction
CagA
NOD1
NFKB
IL-8
4
Réponse proinflammatoire
P
P CsK
C-src
2
Atteinte
morphologie
et motilité
3
Activation voies de
signalisation
cellulaire SHP2 / ERP
Elongation
cellulaire
Cellule colibri

2. INFLAMMATION ET LESION CELLULAIRE
 2. Cytotoxine vacuolisante VacA
Protéine VacA
HP
Rôle
d’adhésine
Internalisation
Localisation
mitochondriale
INFLAMMATION
+
Noyau
Relargage CytC
Activation
signaux proinflammatoires
Inhibition activation et
prolifération LcT
APOPTOSE
LcT
VACUOLISATION

3. HP et ACTIVATION CASCADES ONCOGENIQUES
HP
+
CagA
PGN
PI3K
gp130
AKT
STAT 3
CagA
Récepteur Wnt
Activation voie Wnt/β-ctn
Accumulation
β Caténine
Gène
cible
Croissance
cellulaire, motilité,
prolifération
Ding and al. Future oncol. 2011
PSTAT3
Prolifération,
inhibition
apoptose
TCF
Croissance
cellulaire, inhibition
apoptose
1. ENVIRONNEMENT
2. HOTE
H.
PYLORI
Polymorphisme
génétique
Alimentation
Radicaux
Libres
ATROPHIE
Réponse
immunitaire
3. LESIONS
PRECURSEURS
Muqueuse saine
Gastrite atrophique
Métaplasie intestinale
Dysplasie
Carcinome invasif
Tumeur métastatique
Altérations
ADN
INFLAMMATION
CHRONIQUE
↑ Prolifération /
Réplication
Recrutement
cellules
inflammatoires
Induction de facteurs de
croissance
Dissociation cellulaire
Angiogenèse
Motilité / Invasion
Gastric adenocarcinoma : epidemiology, pathology and pathogenesis,
Cancer Therapy vol 5 2007
Cascade de Correa (1975)
Type intestinal
Muqueuse
saine
Gastrite
chronique
Gastrite
atrophique
Métaplasie
intestinale
Dysplasie
Carcinome
Cancer
M+
Infiltration de
Gastrite
la lamina
atrophique
propriaChangement
par
avancée
:
multifocale
phénotypique
Phénotype
= MAGnéoplasique
: Accumulation d’altérations ADN
- LeucocytesPerte
mononucléés
du tissu glandulaire
(gastrite
cellule
chronique)
normal
épithéliale
=1.1e gastrique
étape
+de
Pénétration
la
-> phénotype
des cellules
intestinal
néoplasiques
morphologie
cellulaire
(noyaux↑
volume, dans le
- Polynucléaires
cascade
neutrophiles
précancéreuse
(gastrite
1. Métaplasie
aigue) intestinale
hyperchromiques,
‘complète’ : intestin
mitoses)
stroma
grêle
(Cellules caliciformes
2. Organisation
entre les entérocytes
des glandes
+ non respectée
Haut risque
bordure en brosse)
++
2. Métaplasie intestinale incomplète
Gradient de différenciation
:
(+/- réexpressionBien
de mucines
différencié
gastriques)
Peu différencié
(DBG)
(DHG)
The gastric precancerous cascade, P. Correa,
Journal of digestive diseases 2012
Pathogénie moléculaire
Type intestinal
HER-2 : Récepteur tyrosine kinase transmembranaire
Mutation
APC
(famille EGFR)
LOH p53
Surexpression = dimérisation en l’absence de ligand
-> activation
de k-ras
l’activité TK
Mutation
Muqueuse
Nle
Métaplasie
intestinale
Dysplasie
2. Inactivation de gènes
suppresseurs de tumeur
1. Instabilité
génétique
Type diffus
Muqueuse
Nle
Mutation p53
3. Activation oncogènes
Amplification
HER2
Carcinome
Cancer
M+
6. Apoptose /régulation cycle
cellulaire
Hyperexpression
Cycline E
Amplification Cycline E
4. Réactivation
télomérase =
inhibition processus
de vieillissement
Mutation
LOH p53
C-met =/ proto-oncogène
codant pour protéine
7. Altération
molécules
HGFR ‘récepteur du
facteur de croissance
des
Gène CDH1 code pour protéine E-Cadhérine,
Molecular pathobiology
of
gastric
d’adhésion
hépatocytes’
protéine de jonction
cancer,
W.
Yasui
Scandinavian
-> stimulation MET parMéthylation
HGF = croissance
-> mutation = dysfonction intercellulaire,
/ ,
Journal of Surgery 2006
invasion + angiogénèse
invasion
mutation E-cadhérine
5. Activation facteurs de
croissance VEGF / EGF et CK
Cancer
Cancer
M+
Amplification c-met
Amplification k-sam
Thérapies ciblées
Cascade de signalisation des récepteurs
tyrosine kinase
Cancer gastrique
intestinal
EGFR = HER-1
Cancer gastrique
diffus
VEGFR
HER-2
P
C-met R
P
P
P
P
P
Transcription génique
angiogénèse
prolifération
invasion
Formation
métastases
Résistance
à l’apoptose
d’après Herbst and coll. NEJM 2008
Trastuzumab
= HERCEPTIN
EGFR = HER-1
VEGFR
HER-2
P
C-met R
P
P
P
P
P
Transcription génique
angiogénèse
prolifération
invasion
Formation
métastases
Résistance
à l’apoptose
d’après Herbst and coll. NEJM 2008
HER-2 + : 20% des
cancers gastriques
Anticorps
+
HERCEPTIN
-Inhibition formation
hétérodimère
-Activation tétramérisation
-> pas d’activité TK
HER-2
Internalisation ou
destruction HER2
ADN
Inhibition signal
intracellulaire
+ potentialisation
effet de
chimiothérapie
1e ligne du cancer gastrique avancé ou métastatique
Bang et al. Lancet 2010
8 Etudes phase II : résultats encourageants
Essai phase III : REAL3
e phase
Etude phase1III
en attente
: EXPAND
(Xeloda
Cisplatine +/- Cetuximab)
négative
voire
délétère
Cetuximab =
ERBITUX
ASCO 2012
résultats attendus en 2013
Panitumumab
= VECTIBIX
Cancéro dig. Vol 3 2011
EGFR = HER-1
VEGFR
HER-2
P
C-met R
P
P
P
P
P
Transcription génique
angiogénèse
prolifération
invasion
Formation
métastases
Résistance
à l’apoptose
d’après Herbst and coll. NEJM 2008
Essai phase
II : SWOG
0127 en cours :
Etude
de phase
III ‘LOGIC’
Résultats
peu convaincants
pour cancer gastrique
Xelox
+ lapatinib
vs Xelox + placebo
JCO OctoberASCO
20, 2006
2012vol. 24 no. 30 4922-4927
VEGFR
EGFR = HER-1
HER-2
P
C-met R
P
P
P
P
P
Erlotinib =
TARCEVA
Lapatinib =
TYVERB
Transcription génique
angiogénèse
prolifération
invasion
Formation
métastases
Résistance
à l’apoptose
d’après Herbst and coll. NEJM 2008
Phase III AVAGAST en 1e ligne de traitement,
résultats non significatifs
Bevacizumab
= AVASTIN
Cancéro dig. Vol 3 2011
EGFR = HER-1
VEGFR
HER-2
P
C-met R
P
P
P
P
P
Transcription génique
angiogénèse
prolifération
invasion
Formation
métastases
Résistance
à l’apoptose
Nombreuses recherches sur inhibiteurs de C-MET
Ther Adv Med Oncol 2011
EGFR = HER-1
VEGFR
HER-2
P
C-met R
P
P
P
P
P
?
Transcription génique
angiogénèse
prolifération
invasion
Formation
métastases
Résistance
à l’apoptose
Nouvelles perspectivesExemple
: thérapeutiques
multi-cibles
: (Inhibiteur récepteur Met/VEGF)
: Erlotinib
+ MGDC265
- Meilleure efficacité
du traitement
combiné
Traitement
combiné,
plus efficace que erlotinib ou MGCD265
- Diminution résistance
au traitement
monothérapie
Biol. Pharm. Bull,
2011 Association for cancer research Avril 2012
American
EGFR = HER-1
VEGFR
HER-2
P
C-met R
P
P
P
P
P
Inhibiteurs
Inhibiteur
multikinase
Transcription génique
angiogénèse
prolifération
invasion
Formation
métastases
Résistance
à l’apoptose
Carcinogénèse gastrique modulée par des facteurs
environnementaux dont HP joue un rôle majeur (facteurs de
virulence) / facteurs liés à l’hôte

Cascade pré-cancéreuse de la gastrite atrophique au
carcinome invasif et métastatique

Mécanismes moléculaires encore non totalement compris,
mais essentiels pour le développement d’outils thérapeutiques

Thérapies ciblées : anti-HER2 efficacité prouvée, autres
molécules prometteuses concernant la voie EGFR + autres
voies (VEGF/HGF/ mToR)


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