INFECTION-Ã -HPV-et

Report
Dr. B. SOPENA-BONNET
Colposcopie, Gynécologie médicale et
Anatomopathologie
INFECTION à HPV et CANCER DU
COL
 Rappel épidémiologique de l’infection à HPV
 Approches diagnostiques des lésions liées à une
infection à HPV ( ne pas confondre infection et
lésion)
 Possibilités de traitement de ces lésions
 Possibilités de prévention contre l’infection à
HPV?
RAPPEL EPIDEMIOLOGIQUE DE
L’INFECTION à HPV
 Présentation de l’agent viral
 Activité pathogène du virus
 Mode de transmission
 Installation et évolution de l’infection à HPV
L’AGENT VIRAL (HPV ) est un Human
Papillomaviridae
 Il existe 120 génotypes d’HPV, dont 40 infectent la
muqueuse ano-uro-génitale.
 Certains (environ 15) sont potentiellement oncogènes
(16,18,45,31,56,68,52,35….). Parmi eux les génotypes
16 et 18, sont le plus fréquemment retrouvés en
Europe et en Amérique du Nord dans les cancers du
col, du vagin, de la vulve et de l’anus.
 Les H.P.V. sont aussi responsables des condylomes
génitaux (HPV 6 et 11 notamment). L’incidence des
condylomes a été estimée à 10 pour 100 000 habitants.
STRUCTURE DU VIRUS
 Virus de petite taille, il est constitué d’une molécule d’ADN
circulaire, double brin, d’environ 8000 paires de bases.
Molécule d’ADN qu’on peut mettre en évidence dans les
cellules infectées . (test de recherche d’ADN viral par
hybride capture).Elle comporte un site E2 de coupure et
deux sites de protéines oncogènes E6 et E7.
 La molécule d’ADN est entourée d’une capside de
surface, composée de 72 capsomères comportant les
protéines L1 et L2, à l’origine du caractère antigénique
spécifique du virus. C’est l’identification de cette dernière qui
a permis la fabrication de capsides de synthèse et par suite
de vaccins prophylactiques spécifiques (Gardasil
concernant les virus 16,18,6 et 11. et Cervarix concernant lui
les virus 16 et 18)
ACTIVITE PATHOGENE DU VIRUS
 Comme dans toute infection virale : 3 acteurs sont en
jeu: l’agent viral, l’hôte et l’environnement
 Premier acteur : l’agent viral en cause. Une quarantaine de virus
HPV infectent la muqueuse ano-uro-génitale. Une quinzaine sont
potentiellement oncogènes par ordre de fréquence (en Europe
et en Amérique du Nord) 16,18,45,31,56,68,52,35….
 La présence d’ADN viral potentiellement oncogène est repérable par
les tests d’hybride capture. Le test le plus fréquemment utilisé
utilise une sonde globale pour l’ensemble des virus HPV
potentiellement oncogènes. Il existe aussi des tests sélectifs qui
permettent d’identifier spécifiquement le ou les virus en cause.
L’ ACTIVITE PATHOGENE DU VIRUS
(suite)
 Deuxième acteur : l’hôte infecté: L’immunité est d’abord
tissulaire locale . Or le tractus génital de la femme est un mauvais
site inducteur et effecteur des réponses immunitaires tissulaires. A
l’opposé chez l’homme les défenses sont meilleures. (expliquant les
péniscopies négatives des partenaires). L’infection est
transmissible, mais non obligatoirement transmise.
 Une immunité systémique secondaire en développant une
mémoire immune peut prévenir l’infection. Ce fait explique les cas
d’immunité acquise après une infection asymptomatique transitoire
ou après des lésions transitoires guéries. C’est cette réaction
immunitaire systémique qui est utilisée dans le cas des
vaccinations préventives.
 A l’inverse une évasion immunitaire est possible. Elle serait liée
au polymorphisme des systèmes HLA. Ce qui expliquerait la
prédisposition génétique de certains phénotypes HLA envers le
ACTIVITE PATHOGENE DU VIRUS (suite)
 Troisième acteur : l’environnement. On a ainsi constaté que la
persistance du virus augmente progressivement avec l’âge.
 De même, programmé pour favoriser la grossesse le système
immunitaire du tractus génital est modifié (déficit en immunité
cellulaire cyto-toxique), ce qui explique la fréquente flambée des
lésions condylomateuses pendant la grossesse.
 Les pathologies s’accompagnant d’un déficit immunitaire
(l’infection à HIV , certaines affections systémiques….) ou les
traitements responsables de déficiences immunitaires (immunosuppresseurs, corticothérapie, chimiothérapie….)favorisent
l’installation d’infection à HPV.
 Enfin des MST associées, voire le tabac (par l’intermédiaire de la
nicotine) pourrait jouer un rôle de co-facteurs.
MODES DE TRANSMISSION DE
L’INFECTION A HPV
 La transmission se fait par voie cutanéo-muqueuse par contact
direct, le plus souvent lors des rapports sexuels « aboutis » ou
non (mais d’autres modes sont possibles : mains, linges, échange
de sous-vêtements?). La protection par préservatifs est très
incomplète(le virus peut être transmis via les zones génitales non
couvertes par le préservatif). Le virus atteint les cellules basales
au niveau de micro lésions
 La prévalence de l’infection est forte chez les femmes de moins
de 30 ans, et quelque soit le type d’HPV, elle diminue avec l’âge de
la femme (avec un second petit pic en péri ou post ménopause)
 Il peut-être éliminé d’emblée ou donner une infection transitoire
qui régresse en 12 à 24 mois environ, avec des taux de
clairance à 70 % à 1 an et de 70 à 90 % en 2 ans.
 Le virus peut rester quiescent pendant des années L’infection
est alors latente.(impossible de fixer la date de contamination)
INSTALLATION et EVOLUTION de
L’INFECTION
 Le virus pénètre dans l’épithélium au niveau des couches basales,
en regard d’un microtraumatisme.
 Trois possibilités selon l’hôte et le contexte d’environnement :
Soit l’élimination du virus en un à deux ans, très fréquente quand
l’hôte est jeune. L’infection est alors transitoire.
Soit la persistance, et réplication du virus, dans la cellule sous
forme de virions. La réplication se traduit par la formation de cellules
koïlocytaires qui vont desquamer car le virus n’est pas cytolytique.
La lésion ainsi constituée (ou condylome) est contaminante
Soit l’intégration dans le génome de la cellule infectée du brin
d’ADN viral après rupture de ce dernier au niveau du site E2 . Dans
ce cas la lésion virale entraine l’installation de CIN ( Cervicale intraépithéliale néoplasie). D’abord de bas grade (CIN1), puis de haut
grade (CIN2 ou 3), la CIN peut évoluer vers un carcinome.
CARACTERISTIQUES de l’EVOLUTION
D’UNE CIN (HPV INDUITE)
 En cas d’infection persistante à HPV potentiellement oncogène la progression
vers le cancer du col est lente (10 à 15,voire 20 ans). Age moyen du cancer du col
utérin : 55 ans . Des évolutions très rapides, souvent chez des femmes jeunes, sont
possibles, mais restent heureusement rares.
 Le cancer du col utérin, est précédé de lésions intra-épithéliales à évolution
progressive (lésions de bas grade CIN1 évoluant vers des lésions de haut grade
CIN2,CIN3. Les organes concernés par ces lésions sont faciles d’accès . Leur
dépistage est de pratique courante . Enfin leur traitement si nécessaire, stoppe
cette évolution.
 Il faut aussi rappeler que les lésions intra-épithéliales peuvent aussi régresser
(57% des CIN1, 43%des CIN2, 32%des CIN3 –Ostör AG. Natural history of cervical
intraepithélial neoplasia : a critical review. Int J Gynecol Pathol 1993)
 Il est classiquement admis que les évolutions favorables vers la régression des
lésions sont fréquentes chez les femmes jeunes.
AU TOTAL L’INFECTION A H.P.V.
 Est très fréquente dans la population. On peut la considérer comme un
marqueur de l’activité sexuelle.
 Son évolution est très complexe et personnalisée par l’interaction de
l’agent viral en cause, de l’hôte infecté et de l’environnement de cette
infection (intervention de co-facteurs: déficits immunitaires innés ou acquis,





MST associées, tabagisme …..)
Il n’existe actuellement aucun traitement de l’infection virale. On ne
sait traiter que les lésions consécutives à l’infection.
Heureusement les organes concernés sont très facile d’accès au
dépistage, au diagnostic et aux traitements si ces derniers sont
nécessaires.
Il faut donc rassurer les patientes et prendre son temps pour expliquer
pourquoi il faut patienter, et ne pas surtraiter des lésions qui peuvent, dans
certains cas, régresser spontanément totalement.
Mais ne pas oublier aussi d’informer de la possibilité de récidives des
lésions, après régressions spontanées ou secondaires à un traitement.
Et mettre en place une surveillance attentive de ces patientes.
APPROCHES DIAGNOSTIQUES DES
LESIONS VIRALES
 L’Examen clinique: à la recherche de condylomes vulvaires. La
condylomatose vulvaire peut être isolée (avec des frottis de dépistage




négatifs)
Cytologie: permet la suspicion d’infection à HPV (parakératose,
présence de koïlocytes) isolée ou associée à des atypies évoquant une CIN.
Test de recherche d’ADN viral : test actuellement recommandé dans le
cas d’aspect ASCUS évoqué sur les frottis (avec remboursement SS)
Colposcopie : avec une préparation oestrogénique indispensable pour les
femmes ménopausées. Permet un examen soigneux du col et du vagin
car les lésions à HPV sont souvent multifocales. Certains aspects sont
en faveur d’une suspicion d’infection à HPV (un relief micro-papillaire
acidophile après application d’acide acétique, un aspect lugol faible
hétérogène après application de Lugol). L’examen colposcopique oriente
les biopsies qui seules permettent le diagnostic.
Histologie : Confirme le diagnostic de condylome (sur la triade:
hyperplasie papillomateuse, présence de koïlocytes dans les couches
superfielles et maturation kératosique en surface) et permet de faire le
diagnostic de lésions CIN ou VAIN associées .
APPROCHES DIAGNOSTIQUES
(suite)
 L’ordre de ces examens est immuable. Leur pratique au complet est indispensable
avant tout traitement.
 La recherche d’A.D.N. de HPV même avec typage viral ne constitue
actuellement qu’une information complémentaire très ponctuelle, dans cette
approche diagnostique des lésions du col utérin.
 Le test de recherche d’ADN viral à partir de cellules recueillies par frottis de la
muqueuse et conservées dans un milieu approprié, est actuellement spécifiquement
recommandé en cas de frottis de dépistage constatant des aspects de type
A.S.C.U.S.(indication qui autorise son remboursement SS). Certains l’utilisent en
complément du frottis, en cas de suspicion de lésions de bas grade et dans le
cadre d’une surveillance après traitements physiques de lésions cervicovaginales.
 Aucun traitement physique ne doit être effectué au terme d’une seule recherche
d’ADN HPV avec typage viral. La décision d’un traitement de lésions cervicovaginales exige au préalable, un bilan complet colposcopique et histologique de
LES LESIONS CERVICO-VAGINALES
INDUITES SONT SOUVENT
POLYMORPHES ET MULTIFOCALES
 Des lésions dystrophiques, des lésions intra-épithéliales de bas
grade et de haut grade peuvent se juxtaposer
 Il existe , en général un gradient de gravité centripète des lésions
à partir de la jonction.
 Et ne jamais oublier qu’une biopsie est un prélèvement très
ponctuel.
 D’où la nécessité d’un schéma bien détaillé en 3 exemplaire
(dossier,patiente,pathologiste) et surtout de faire plusieurs
biopsies sur des aspects macroscopiques différents. Les
répertorier soigneusement sur le schéma, les identifier par des
numéros et les répartir dans des flacons numérotés
INTERET DU CURETAGE ENDOCERVICAL
 Il est très indiqué en cas de lésions partiellement ou




essentiellement endocervicales (jonction vue ou non vue)
En cas de suspicion d’atypies glandulaires sur les frottis.
Il est plus performant que le frottis endocervical par simple
brossage. Correctement effectué, il ramène des lambeaux
d’épithélium glandulaire ou malpighien, voire des fragments de
muqueuse. Il apporte ainsi des informations histologiques, sur
une muqueuse non accessible à la pince à biopsie.
La technique de prélèvement est très facile, mais doit être
rigoureuse. Col fixé par une pince de Pozzi, grattage de l’endocol à
l’aide d’un grattoir de Vidal. Le matériel ramené à l’orifice du
col(sang, mucus, lambeaux d épithélium) doit être mouché par une
pince à polypes et mis a part dans un flacon de formol.
Il n’est pas très douloureux. Mais il faut prévenir la patiente de la
possibilité de contractions utérines
POSSIBILITES THERAPEUTIQUES des
LESIONS HPV INDUITES?
 Il ne faut pas confondre infection à HPV et lésions consécutives
à l’infection à H.P.V.
 En ce qui concerne l’infection à HPV actuellement il n’existe aucun
traitement permettant l’éradication du virus.
 C’est pourquoi, il n’est pas possible de savoir si les récidives après
traitement des lésions, sont dues à des virus persistants ou à
de nouvelles contaminations.
 On ne peut pas traiter l’infection virale, mais on peut traiter
physiquement sans difficultés les lésions HPV induites.
POSSIBILITES THERAPEUTIQUES DES
LESIONS HPV INDUITES ?(suite)
 Traitement des lésions condylomateuses sans CIN associées:
Dans ce cas on a recours à des traitements physiques
(diathermocoagulation, laser, cryothérapie voire exérèse
chirurgicale).
 Le traitement par stimuation immunitaire lytique vis-à-vis des
cellules HPV infectées type Aldara est réservé aux condylomes
vulvaires.
 Le traitement des lésions condylomateuses est souvent compliqué
(lésions multifocales), les récidives sont fréquentes (20 à 30%
des cas et plus en cas de contexte de déficience immunitaire). Donc
ne pas surtraiter de façon intempestive. Dans certains
contextes cliniques « le wait and see » s’impose.
 Traitement des lésions HPV induites associées à des CIN . C’est
le grade des CIN associées qui dicte la nécessité de traiter et le
choix du traitement en fonction du bilan colpo-histologique
POSSIBILITES ACTUELLES D’UNE PREVENTION DE
L’INFECTION à HPV ?
 On peut activer une immunité humorale avec production d’anticorps
neutralisants contre les protéines de la capside L1 et L2, par
administration de particules virales vides (sans ADN) de synthèse,
appelées « virus like particules » : action des vaccins
prophylactiques GARDASIL concernant les H.P.V. 6,11,16,18 et
CERVARIX concernant le 16 et le 18.
 Les vaccins thérapeutiques faisant actuellement l’objet de recherche,
essaie d’induire des Lymphocytes T cytotoxiques contre les
oncoprotéines virales E6 et E7.
 Maintenir une bonne trophicité des muqueuses génitales.
L’atrophie secondaire à une carence oetrogénique qu’elle soit
physiologique (post ménopause ou longue aménorrhée) ou secondaire
à un traitement hormonal favorise la fragilité de la muqueuse (risque
de micro-lésions) et l’installation d’infections cervico-vaginales.
DANS LA PREVENTION DES LESIONS
HPV INDUITES, LA CYTOLOGIE DE
DEPISTAGE RESTE UNE PRIORITE
(suite)
 A l’heure de la vaccination, parce que les H.P.V. 16 et 18 ne sont
responsables actuellement que de 80% au maximum des cancers
invasifs du col utérin. Parce que la chaine de contamination n’est
pas rompue : la vaccination n’est pas obligatoire et les garçons sont
exclus de cette vaccination. Parce que l’efficacité du vaccin à long
terme et la durée de l’immunité acquise après vaccination reste
encore à évaluer.
 Les tests de recherche d’ADN sont très sensibles, et pas assez
spécifiques, pour permettre seul, un dépistage . Chez la très jeune
femme, les infections à HPV sont fréquentes, transitoires et
asymptomatiques.
HISTOIRE NATURELLE de l’INFECTION à
HPV/ un article de référence
 HO G.Y. et coll
 Natural history of cervical Papillomavirus infection in
young women
 N.E.J.M vol 338 fev. 98
 Une étude sur le suivi de 608 étudiantes
universitaires, par frottis, colposcopies et tests viraux
tous les 6 mois.

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