Comment évaluer un traitement par anti

Report
Michel Ossemann
Cliniques universitaires UCL de Mont-Godinne
1



Cette présentation n’est pas un « inventaire à
la Prévert », elle n’est donc pas exhaustive.
Elle a pour objectif de guider la démarche de
suivi d’un traitement chronique par antiépileptique.
Certains tableaux ont pour fonction
essentielle de fournir des références
facilement utilisable dans la pratique clinique.
2





CBZ = carbamazépine
◦
Tégrétol®
◦
Frisium®
◦
Rivotril®
◦
Zarontin ®
CLB = clobazam
CLZ = clonazépam
ESM = éthosuximide
GBP = gabapentine
◦

LCM = lacosamide
◦



Neurontin®
Vimpat®
LEV = levetiracetam
◦
Keppra®
◦
Lamictal®, Lambipol®
◦
Trileptal®
LTG = lamotrigine
OXC = oxcarbazépine










PGB = prégabaline
◦
Lyrica®
◦
Diphantoine®, Epanutin®
◦
Gardénal®
◦
Mysoline®
◦
Trobalt®
◦
Gabitril®
◦
Topamax®
◦
Sabril®
◦
Dépakine®, Convulex®
◦
Zonegran®
PHT = phénytoïne
PB
= phénobarbital
PRM = primidone
RTG = rétigabine
TGB = tiagabine
TPM = topiramate
VGB = vigabatrine
VPA = valproate
(ZNS = zonisamide)
3

Épilepsie

Migraine

Thymo-régulation

Tremblement essentiel

Douleurs neuropathiques CBZ, GBP, OXC, PGB
TPM, VPA
CBZ, LTG, VPA, PGB
GBP, PRM, TPM
4
1.
Évaluation de l’effet thérapeutique
2.
Évaluation des effets secondaires/ toxicité
3.
Recherche des interactions médicamenteuses
5
Efficacité
1.
◦
La clinique
◦
EEG ?
Toxicité / effets secondaires
2.
1.
La clinique
2.
Taux sériques
3.
Examens spécifiques
Interactions médicamenteuses
3.
1.
La clinique
2.
La connaissance des substances !!!
6

L’agenda de crise dans le cas de l’épilepsie
et des migraines
7

Rarement déterminant dans suivi efficacité

Informatif dans :
◦ Épilepsies absences généralisées, épilepsie
myocloniques juvéniles (surtout enfants et ado.)
◦ Épilepsies « cognitives » (p.ex pointe-ondes
continues du sommeil chez l’enfant)
◦ Monitoring des états de mal sous anesthésie aux
soins intensifs.
8
L’anamnèse
1.
◦
Fatigue, sédation, problèmes cognitifs, troubles
sexuels, modifications du comportement,
vertiges, tolérance digestive…
2.
Les questionnaires systématiques
3.
L’examen clinique
◦
Poids, éruption cutanée, tremblements,
myoclonies, troubles de l’équilibre, nystagmus…
9
10
Augmentation
Réduction
GBP
TPM
PGB
VPA
11
Effet négatif
Neutre
Effet positif
Inconnu
PB
CBZ
GBP
OXC
PTH
LEV
PGB
RTG
LTG
(TGB?)
VGB
(parfois insomnie)
TPM
ZNS
VPA
12

Tous

Le plus neutre : LTG

Atténués par formes retards
13
Effets variables et souvent mal investigués
Souvent dose-dépendant
Parfois liés à la fatigue et la somnolence
Variés




◦
◦
◦
Difficultés de concentration
Augmentation du temps de réaction
Troubles du langage
Parmi les anciens AEs :

◦
surtout PB et PHT, de façon moindre CBZ et VPA
Parmi les nouveaux AEs :

◦
Surtout TGB et TPM
14
Dépression
Anxiété
ESM
ESM
LEV
LEV
PB
TGB
Psychose/agitation
ESM
(psychose aiguë)
LEV
PB
(réactions paradoxales)
PHT
RTG
TGB
VGB
TPM
VGB

Études cliniques parfois peu précises sur le sujet.
En principe à rechercher avec tout psychotropes
15
Risque suicidaire

2008 avertissement de la FDA:↗ risque avec AEs
◦


ne définit pas les molécules à risques
2010 Analyse exploratoire préliminaire
◦

◦
Mais :

ne définit pas les groupes de patients à risque
Risque GBP/LTG/OXC > TPM
(JAMA 2010;303(14):1401-1409)
En pratique, faire attention aux molécules
donnant de la dépression et ne pas oublier
que la dépression est une comorbidité
fréquente et souvent sous-diagnostiquée de
l’épilepsie.
16
Rash
StevensJohnson/ Lyell
CBZ
≈10% (sérieux ≈1%)
! Syndrome d’hypersensibilité à la CBZ
_
ETX
Dermatite allergique et rash
Résolution rapide à l’arrêt du R/
Qques cas rapportés
idiopathique
LTG
maculo-papulaire ou érythémateux + prurit
Dans le mois du début du R/
Favorisé par titration de début rapide
+
mécan. ≠ rash
OXC
≈3%
(réaction croisée CBZ ≈ 25%)
-
PB
Maculo-papullaire, morbiliforme, scarlatiniforme : peu
fréquent
! Syndrome d’hypersensibilité au barbituriques
rare
PHT
Éruption rougeoliforme sur le tronc dans la 2ème semaine,
si pas arrêt extension cutanée et organes internes
Plus fréquent en cas de radiothérapie encéphalique
associée
« Purple glove syndrome » en IV
! Syndrome d’hypersensibilité à la PHT
rare
17
CBZ/PB/PHT
GPB/TPM
LTG

Aggravation
(induction hépatique stéroïdes et SHBG)
Perturbation
Effet pharmacodynamique
Neutre – (améliore ?)
Fertilité
◦ Spermatozoïdes anmx : CBZ/OXC/VPA
◦ ↘mobilité sz. : CBZ/VPA
◦ ↘nombre sz. : VPA
18
Pancréatite
VPA
Paresthésies
TPM
Troubles du champ visuel
VGB
Alopécie
VPA (OXC/CBZ)
Lithiases rénales
TPM/ZNS
Maladies du tissu conjonctif
(Dupuytren, Lederhose, La Peyronie,
∑ épaule-main)
PB
Hyperplasie gingivale, épaississement
des traits
PHT
19

Les acteurs:
◦ AE aromatiques (CBZ, PB, PTH : 70-80% de réactivité croisée), PRM, LTG
◦ Sulfonamides, dapsone, minocycline, ciclosporine, sels d’or, captopril,
diltiazem, terbinafine, azathioprine, allopurinol

Tableau clinique :
◦ Fièvre, rash cutané, lymphadénopathies, hépatite, néphrite, myosite,
agranulocytose… dans les 2-8 semaines initiation du traitement.

Physiopathologie :
◦ détoxification insuffisante déclenchant
une réaction immunitaire

Traitement :
◦ Arrêt immédiat du traitement
◦ Corticoïdes ou immunoglobulines
◦ Symptomatique
20
Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ?
Évaluation des effets secondaires
Les dosages sanguins : généralités

Grande variabilité interindividuelle de la
pharmacocinétique des AE
◦ (concentration plasmatique différente au «steady-state » pour
une même dose, chez des sujets différents)

[AE]plasma = [AE]cérébrale à l’équilibre
Les taux corrèlent mieux avec l’efficacité et les effets
secondaires que la posologie
21
Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ?
Évaluation des effets secondaires
Les dosages sanguins : Quand prélever ?
1.
2.
3.
4.
Au « steady-state », c.à.d. après au moins 5xT½,
depuis le dernier changement de dose.
Pour AE à long T ½ (p.ex. PB), le moment de
prélèvement a peu d’importance
Pour autres AE, prélèvement le matin, au nadir,
avant 1ère prise AE de la journée.
AE avec grande  [AE] entre les prises (p.ex. CBZ,
VPA, forme NON retard), un 2ème prélèvement au
moment présumé du pic est utile pour estimer
les fluctuations responsables de certains effets
secondaires intermittents.
22
Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ?
Évaluation des effets secondaires
Les dosages sanguins : Quelles indications ?


Établir concentration de base efficace
Évaluation de l’origine d un manque d’efficacité
◦ « métaboliseurs rapides »
◦ Mauvaise adhérence
◦
Évaluation des causes de toxicité
◦ « métaboliseurs lents »
◦ Utilisation perturbée par des causes pathologiques



Évaluation des causes d’une perte d’efficacité
◦ Utilisation perturbée par des causes physiologiques






Insuffisance rénale
Insuffisance hépatique
Nouveau-nés, nourrissons, enfants
Grossesse
Utilisation perturbée par des causes pathologiques
Modification de la formulation, de la galénique (e.a. génériques)
Jugement de la marge de manœuvre ou quand changer de substance
Minimisation des problèmes prévisibles
23
Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ?
Évaluation des effets secondaires
Les dosages sanguins : Comment interpréter ?

Concept de « range » thérapeutique
◦ [AE] à laquelle réponde la majorité des patients
 Variabilité en fonction de la pathologie, du type d’épilepsie
 Limite supérieure correspond au seuil d’apparition des
effets secondaires chez la majorité des patients
◦ Ne tient pas compte des phénomènes de tachyphylaxie
(p.ex. BZD, barbituriques).
◦ Ne tient pas compte des métabolites actifs et de la fraction
libre.

La « concentration thérapeutique individuelle »
◦ Évaluation cause d’un effet secondaire ou de la récidive
d’une crise après une longue période de contrôle
◦ Ne tient pas compte d’une variation de sensibilité à l’AE
au fil du temps.
24
Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ?
Évaluation des effets secondaires
Les dosages sanguins : la PHT, un cas particulier !

Cinétique saturable, indice thérapeutique étroit
Cp = Cp observée / [(0,02x albumine)+0,1]
Évaluation fraction libre en cas
d’hypoprotéinémie (liaison ≈90%)
25
Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ?
Évaluation des effets secondaires
Les dosages sanguins : aide-mémoire
Taux
Utilité
taux
T1/2 sans
inducteur
T1/2 avec
inducteur
T pour atteindre
« steady-state »
Commentaires
• Suite à l’auto-induction le taux peut
 14 j après initiation
• Epoxy-CBZ = métabolite actif svt non
dosé
CBZ
4-12 mg/l
+
15-25 h
5-15 h
2-7 j
CLB
-
-
10-30 h
8-16 h
2-6 j
CLZ
0,02-0,08 mg/l
-
20-60 h
10-30 h
2-10 j
ESM
40-100 mg/l
+
40-60 h
20-40 h
4-10 j
FBM
30-100 mg/l
-
14-23 h
10-18 h
2-4 j
GBP
2-20 µg/ml
-
5-7 h
5-7 h
2j
LCM
5 – 9,35 µg/ml
?
13 h
13 h
3j
LTG
1-15 mg/l
±
15-35 h
8-20 h
2-6 j
LEV
-
?
6-8 h
4-8h
2j
OXC
10-35 mg/l
?
8-15 h
7-12 h
2-4 j
PB
15-40 mg/l
+
50-170 h
50-170 h
8-30 j
Limite supérieure mal définie en raison
de la sédation
PHT
10-20 mg/l
++
10-80 h
10-80 h
3-15 j
Cinétique de saturation
PGB
-
-
TGB
0,001-0,234 mg/l
-
4 -13 h
2-3 h
2j
TPM
9-12 mg/l
±
20-30 h
10-15 h
2-5 j
VPA
40-100 mg/l
±
12-18 h
6-12 h
2-4 j
VGB
-
-
5-8 h
5-8 h
2j
ZNS
20-30 µg/ml
+
50-70 h
25 -35 h
5-12 j
Avec VPA T ½ = 40-80 h
& « steady-state » : 7-15 j
Effet médié par 17-OH métabolites
Sans intérêt vu liaison irréversible à la
cible
26
Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ?
Évaluation des effets secondaires
Les dosages sanguins : conclusions

Doivent toujours être guider et interpréter par le contexte clinique
particulier du patient

Les taux sériques ne sont pas un indicateur de l’efficacité du
traitement, seule la clinique a une valeur indicatrice. Dans ce
contexte, leur détermination systématique chez le patient stabilisé
n’a pas de sens (hormis le contexte particulier de substance à indice
thérapeutique étroit comme la PHT)

La fraction libre et les métabolites actifs n’est souvent pas mesurée.
27
Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ?
Évaluation des effets secondaires
Les examens complémentaires

Biologie
◦ Enzymes hépatiques
◦ Hémogramme
◦ Hyponatrémie

ECG

Ostéodensitométrie
28
Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ?
Évaluation des effets secondaires
Les examens complémentaires : biologie

Enzymes hépatiques :
◦ arrêt du traitement si ↗3x la norme
CBZ
•↗γGT/GOT-GPT (5-22% des cas)
•Svt. sans signification clinique, normalisation rapide à l’arrêt
•Pfs hépatite granulomateuse avec cholostase (hypersensibilité)
•Pfs hépatite toxique sans cholostase
FBM
•Survenue de plusieurs cas d’hépatite fulminante chez l’adulte
PHT
•↗ transaminases, habituellement asymptomatique
•Rares hépatites fulminantes
VPA
•↗ enzymes, habituellement asymptomatique (44% des cas)
•Hépatites fulminantes chez l’enfant < 2 ans avec polythérapie et
handicap mental (stt si mitochondriopathie ou acidémie organique)
29
Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ?
Évaluation des effets secondaires
Les examens complémentaires : biologie

Hémogramme
Leucopénie/agranulocytose/thrombopénie/
pancytopénie/aplasie médullaire
CBZ
• Rares, idiosyncrasiques (1/200.000)
• Leucopénie (<5.000/mm3) chez 1/3 cas, réversible à l’arrêt du
traitement (±3 j).
ESM
• Rares, idiosyncrasiques
• Granulocytopénie 0-7%, dose dépendante.
FBM
• Aplasie médullaire ( 127/1.000.000)
Divers
• Légère  IgA
PB
• Troubles coagulation chez nouveau-né de
mère traitée par carence en vit. K
• Macrocytose par carence en folate
PHT
• Hypertrophie lymphoïdes (pseudolymphome)
• Rares association avec lymphome
• Troubles coagulation chez nouveau-né de
mère traitée par carence en vit. K
VPA
• Rares aplasie médullaire
• Thrombopénie et leucopénie fréquentes, doses dépendantes
• Dysfonction plaquettaire (rare)
•  fibrinogène
30
Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ?
Évaluation des effets secondaires
Les examens complémentaires : biologie

Hyponatrémie
CBZ
↗ par association PB ou VPA
↘ par association PHT et lithium
OXC
•
•
•
•
•
Plus marqué que CBZ
Généralement asymptomatique
25 % < 135 mmol/l
3% < 125 mmol/l
Survenue dans le premier trimestre du
traitement
31
Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ?
Évaluation des effets secondaires
Les examens complémentaires : ECG

CBZ
• Contre-indiqué en cas de BAV
• Peu provoquer des troubles de la conduction
• ECG conseillé avant début de traitement
LCM
• ↗ intervalle PR, dose dépendant
• Pas de potentialisation CBZ/LTG
• Contre-indiqué en cas de BAV 2ème ou 3ème d°
LTG
•↗ intervalle PR, dose dépendant
PGB
•↗ intervalle PR, dose dépendant
•Rare BAV 1er d°
Systématique si: (comparaison % ECG de base)
1.
antécédents de pathologie cardiaque
2.
Prise de de médication pouvant modifier la conduction cardiaque
32
Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ?
Évaluation des effets secondaires
Les examens complémentaires : ostéodensitométrie

↘densité minérale osseuse
◦ CBZ/PB/PHT
 Induction hépatique de la vitamine D
◦ VPA
 Stimulation ostéoclasie
◦ (GBP) : à confirmer, mécanisme ?
◦ OXC
 Induction hépatique (faible) dose dépendante
 ↘ prolifération ostéoblastique ?
◦ (LEV) : indices à confirmer
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Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ?
En bref, quelle surveillance pour quelle molécule ?
Carbamazépine (CBZ)
Hémogramme et tests hépatiques préalables avec contrôle périodiques recommandés
Signes cutanés
ECG pour exclure troubles de la conduction cardiaque préalable au traitement
Gabapentine (GBP)
Adaptation de la dose en cas d’insuffisance rénale
Surveillance du poids ()
Felbamate (FBM)
Tests hépatiques toutes les 1à 2 semaines (hépatite fulminante)
Hémogramme régulier (cas d’aplasie médullaire)
Lacosamide (LCM)
Pas de surveillance, sauf ECG si troubles de la conduction cardiaque connu
Lamotrigine (LTG)
Surveillance de l’apparition d’un rash en début de traitement surtout si titration rapide ou association avec le VPA
Levetiracetam (LEV)
Adaptation de la dose en cas d’insuffisance rénale
Oxcarbazépine (OXC)
Contrôle natrémie à 1, 2 et 6 mois et en cas de traitement avec diurétiques ou AINS.
Correction en fonction des plaintes cliniques et si natrémie < 125 mM
Phénobarbital (PB)
Hémogramme , tests hépatiques et vitamine D préalables avec contrôle périodiques recommandés
Signes cutanés
Phénytoïne (PHT)
Hémogramme , tests hépatiques et vitamine D préalables avec contrôle périodiques recommandés
Signes cutanés
Taux sérique lors augmentation de la dose
Prégabaline (PGB)
Adaptation de la dose en cas d’insuffisance rénale
Surveillance du poids ()
Tiagabine (TGB)
Pas de surveillance particulière
Topiramate(TPM)
Adaptation de la dose en cas d’insuffisance rénale ou hépatique
Surveillance du poids ()
Vigabatrine (VGB)
Champ visuel tous les 6 mois
Valproate (VPA)
Tests hépatiques : évaluation initiale et périodique les 6 premiers mois. Hémogramme préalable recommandé.
Amylase en cas de douleurs abdominales aigues
34
Surveillance du poids ()
Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ?
Évaluation des effets secondaires
La recherche des interactions médicamenteuses
↘ AE
↗ MX
AE + MX
↘ MX
↗AE et ↗MX
↘AE et ↘MX
↘AE et ↗MX
↗ AE et ↘MX
35
Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ?
Évaluation des effets secondaires
La recherche des interactions médicamenteuses

Les inducteurs hépatiques
◦ Fort
 CBZ
 PB
 PHT
◦ Moyens
 OXC
 TPM

Les inhibiteurs hépatiques
◦ VPA (glucuronidation)

Liaison protéique forte
◦ PHT
◦ VPA
36
Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ?
Évaluation des effets secondaires
La recherche des interactions médicamenteuses
Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table.
Indiana University School of Medicine (2007).
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ 37
Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ?
Évaluation des effets secondaires
La recherche des interactions médicamenteuses
Inscription sur le site :
https://www.pfizerpro.be/Secure/Default.aspx 38
 Personnes
âgées
 Femmes
 Oncologie
39
Quelle surveillance, pour qui ?
Les personnes âgées
Facteurs responsable de l’hypersensibilité aux AEs






Hypersensibilité pharmacodynamique
 filtration glomérulaire
(GBP, LEV, PRM, TPM, VGB)
 clairance métabolique
(CBZ, OXC, PHT, VPA)
Hypoalbuminémie
( fraction libre : PHT, VPA)
 tissu adipeux
( volume distribution et  clairance)
Interactions médicamenteuses
(polymédications plus fréquentes)
40
Quelle surveillance, pour qui ?
Les personnes âgées
Principes généraux du traitement par AEs








Éviter facteurs favorisants
Évaluation fonction hépatique et rénale
Limiter les polymédications
Préférence aux molécules non métabolisées et
sans interactions
Le moins de prises possibles
Détection risque ostéoporose avec anciens AEs
Information et soutien du malade et de ces
proches
« Start low, go slow »
41
Quelle surveillance, pour qui ?
Les femmes
 La
contraception
 La
grossesse et l’accouchement
 L’allaitement
 La
maternel
ménopause
42
Quelle surveillance, pour qui ?
Les femmes
La contraception
43
Diagnostic d’épilepsie et mise en route d’un traitement
Information : tératogénicité, risque des crises durant la grossesse, planification de la
grossesse...
Grossesse planifiée
Nécessité de poursuivre un traitement
non
Quelle surveillance, pour qui ?
Les femmes
oui
La grossesse
Même traitement à
la même dose
non
• Pas de crise depuis 2-5 ans en
dehors de certains syndromes
• Épilepsie partielle simple /
crises non convulsives
• Au moins 6 mois de délai avant
la conception
1. Interruption temporaire durant
le 1er trimestre
2. dose minimale efficace
3. Fractionnement des doses
oui
anl
amniocentèse
Échographie haute définition entre 16 et 20 sem
et dosage α-FP sérique entre 14 et 16 sem
suite ...
44
Quelle surveillance, pour qui ?
Les femmes
L’accouchement
Histoire d’état de mal ou
de crises convulsives avec enjeu vital
Crise sévère durant accouchement
par voie basse
césarienne
oui
non
Accouchement par voie basse
45
Quelle surveillance, pour qui ?
Les femmes
Allaitement maternel

Allaitement autorisé dans la majorité des cas

Passage dans le lait maternel, avec certaines
molécules un taux thérapeutiques peut être atteint

Dans certains cas une sédation de l’enfant
nécessite l’interruption de l’allaitement

Des phénomènes de sevrage aux barbituriques ont
été rapporté chez l’enfant à l’arrêt de l’allaitement
46
Quelle surveillance, pour qui ?
Les femmes
La ménopause

Effet ostéopéniant : CBZ - PB - PHT
Suivi ostéodensitométrique
Supplément en calcium et vitamine D
47

… le traitement insuffisamment efficace ?

… les effets secondaire ?

… l’arrêt du traitement ?
48
Comment je gère…
le traitement insuffisamment efficace ?
secondaires
…
non
oui
oui
non
oui
non
49
Comment je gère…
…
les effets secondaires
oui
non
oui
oui
oui
non
oui
non
non
non
50
Comment je gère…
…

l’arrêt du traitement
En pratique:
◦ Diminution lente, surtout pour les barbituriques
(10-25mg/mois) et les benzodiazépines
◦ En cas d’ arrêt urgent, couvrir par une BZD comme
le CLB (10 -20 mg/j)
51




La gestion du traitement anti-épileptique est
fréquemment un compromis entre efficacité
et effets secondaires.
Les interactions médicamenteuses,
particulièrement avec les anciennes
molécules, sont responsable d’une grande
partie de la complexité du traitement.
L’efficacité ce mesure en terme d’effet
clinique et non de taux sériques.
Le traitement est plus souvent du « sur
mesure » que du « prêt-à-porter ».
52

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