Warfarina - AIPA Padova

Report
ANTICOAGULAZIONE IN
CARDIOCHIRURGIA E
CONTROVERSIE IN
CARDIOLOGIA
INTERVENTISTICA
DOTT. ENRICO TISO
SPECIALISTA IN CHIRURGIA
CARDIOVASCOLARE E CARDIOLOGIA
UNIVERSITA’ DI PADOVA
ENRICO TISO, 2012
SAREBBE MOLTO FACILE PARLARE
DELL’ANTICOAGULAZIONE IN
CARDIOCHIRURGIA IN DUE MINUTI,
DICENDO CHE…
TAO E PROTESI VALVOLARI MECCANICHE
 AORTICHE A DOPPIO EMIDISCO
(St. Jude, Medtronic Hall,
Carbomedics)
+
TAO sine die
INR target 2,5 (range INR 2 – 3)
BASSO RISCHIO EMBOLICO
Ritmo sinusale
Normale FE
Non precedente tromboembolismo
Normale dimensione atrio sinistro
 VECCHIE PROTESI VALVOLARI MECCANICHE
(a palla o a disco oscillante con supporto «ingombrante» tipo Lillehei-Custer)
 PORTATORI DI DOPPIA PROTESI
TAO sine die
INR target 3,5 (range INR 3 – 4)
 TUTTI GLI ALTRI PAZIENTI PORTATORI
DI PROTESI VALVOLARE MECCANICA
TAO sine die
INR target 3 (range INR 2,5 – 3,5)
Sorin, Bjork Shiley, tutte le condizioni in cui il rischio non è basso
(Es. St.Jude mitraliche, presenza di FA, atrio sx dilatato, precedenti di tromboembolismo)
TAO E PROTESI VALVOLARI BIOLOGICHE
INR target 2,5 (range INR 2 – 3)
 PER TRE MESI DOPO L’INTERVENTO
 STOP
 TERAPIA CON ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI
N. B PAZIENTI CON FATTORI DI RISCHIO COME:
FIBRILLAZIONE ATRIALE CRONICA
TROMBI INTRA – ATRIALI
PRECEDENTI TROMBO – EMBOLICI
CONTINUARE TAO
SINE DIE
Un recente studio olandese del 2012 suggerisce di non
somministrare anticoagulanti orali nei primi tre mesi
dopo l’intervento in caso di sostituzione
valvolare aortica e in assenza di fattori di rischio,
ma propone la sola terapia antiaggregazione piastrinica
 Posizione condivisa solo parzialmente dai cardiochirurghi che
la accettano solo in caso di intervento su aorte sane, non
calcifiche e con parete non friabile.
ASSOCIAZIONE
TAO – ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI
WARFARIN + ASA 100 mg/die
 Pazienti con precedente IMA o cardiopatia ischemica accertata o operati di
by – pass aorto – coronarico in assenza di rischio emorragico consistente.
 Pazienti con pregresso episodio embolico (es. TIA) durante TAO e con
protesi correttamente funzionante.
 Pazienti con vasculopatia periferica accertata (carotidopatia, malattia
aterosclerotica degli arti inferiori, vasculopatia cerebrale, etc.).
 Pazienti con doppia protesi non recente o con tubo valvolato aortico in
assenza di rischio emorragico consistente (indicazione in disuso).
SCOPERTA DELLA WARFARINA
Dr. Carl Link
Idrossicumarine nel trifoglio dolce (Melilotus alba, Melilotus officinalis)
Identificate più di 150 molecole ad azione anticoagulante
Anni ‘50
 Dicumarolo [3,3’-metilenbis-(4-idrossicumarina)]
• Pratica clinica
• Eisenhower attacco cardiaco (1955)
 Warfarina [3-(α-acetonil-benzil)-4-idrossicumarina]
• Wisconsin Alumni Research Foundation
Coumarina
• Pratica clinica
• Rodenticida
Coumadin© approvazione
FDA 1954
warfarin
10-OH-warfarin
8-OH-warfarin
6-OH-warfarin
S-warfarin
CYP2C9
R-warfarin
CYP1A2
CYP3A4
(-)
Vitamin K Epoxide
Reductase
Vitamin K
Reductase
CYP4F2
γ-glutamil carboxilase
Hydroxyvitamin K1
+ O2
CO2
Active clotting
Precursors of clotting factors
factors
(II, VII, IX, X)
(II, VII, IX, X)
7-OH-warfarin
ATTIVAZIONE DEI FATTORI DELLA
COAGULAZIONE
 COME SI E’ ARRIVATI A QUESTI TARGET
TERAPEUTICI?
 QUALE E’ STATA L’EVOLUZIONE DELLA
CARDIOCHIRURGIA NEL TEMPO?
1923
DR. ELLIOT CARR CUTLER
DR. SAMUEL LEVINE
prima commissurotomia mitralica a cielo coperto
1950
DR. CHARLES BAILEY
prima commissurotomia aortica a cielo coperto
Gabbia di plexigass con palla di polietielene
(aorta toracica discendente) in paziente con
patologia della valvola
1952
DR. CHARLES HUFNAGEL
1953
DR. JOHN HEYSHAM GIBBON
1959
DR. ALBERT STARR
ING. LOWELL EDWARDS
primo esempio di valvola a palla ingabbiata
1960
DR. DWIGHT HARKEN
Caged Ball Valve in posizione subcoronarica,
paziente con stenosi aortica
1961
DR. ALBERT STARR
Caged Ball Valve in posizione mitralica
1969
DR. JACK BOKROS
PYROLYTE (carbonio pirolitico) per la
DeBakey - Surgitool
circolazione extracorporea
HUFNAGEL VALVE
1952
Dr. Hufnagel
 Camera e palla in metacrilato
 Utilizzato successivamente silicone per la
palla a causa dell’eccessivo rumore
 INR target 3,5
CAGED – BALL VALVES
STARR – EDWARDS BALL VALVE
FINE ANNI ’50
Dott. Starr e Ing. Edwards
 Valvole aortiche e mitraliche
 Gabbietta con pallina di silicone
 Ancora in uso
MAGOVERN – CROMIE BALL VALVE
PRIMI ANNI ‘60
Dott. Magovern e Ing. Cromie
 Aortica
 Produzione cessata negli anni ‘80
Abbandonate perché la pallina di silicone
adsorbendo l’albumina si gonfiava e
provocava il blocco della valvola
NON – TILTING DISC VALVES
KAY – SHILEY DISC VALVE
1965
Prof. Kay e Ing. Shiley
A DISCO INGABBIATO
COOLEY – CUTTER VALVE
FINE ANNI ‘60
Dott. D. Cooley, Cutter Laboratories
…ma il movimento del disco
provocava la rottura di
proteine e piastrine…
TROMBOSI
PYROLITE – Carbonio pirolitico
Dott. Jack Bokros , nel 1969, per la DeBakey – Surgitool valve
 VIENE OTTENUTO DEPOSITANDO AD ALTA TEMPERATURA I VAPORI DI CARBONIO
SU UN SUPPORTO DI GRAFITE CON UN SUCCESSIVO RAPIDISSIMO
RAFFREDDAMENTO.
 PRESENTA UNA DUREZZA E UNA RESISTENZA ALL’USURA ECCEZIONALI.
 HA UNA STRUTTURA SIMILE A QUELLA DEL DIAMANTE, CHIMICAMENTE INERTE,
SPECIE DOPO LUCIDATURA A SPECCHIO.
 A CONTATTO CON IL SANGUE SULLA SUPERFICIE DEL CARBONIO PIROLITICO SI CREA
UNO STRATO DI ADSORBIMENTO DI PROTEINE SENZA CHE AVVENGA LA
MODIFICAZIONE DELLA LORO STRUTTURA MOLECOLARE, COSA CHE COSTITUISCE IL
PRIMO STADIO DELLA CASCATA DI REAZIONI CHE CONDUCONO ALLA
COAGULAZIONE DEL SANGUE.
 IL SUCCITATO STRATO PROTEICO COSTITUISCE ANCHE UNA SOTTILISSIMA
PELLICOLA SUPERFICIALE ELETTRONEGATIVA CHE INIBISCE LA FORMAZIONE DI
AGGREGATI PIASTRINICI.
TILTING DISC VALVES
BJORK – SHILEY CONVEXO – CONCAVE
TILTING DISC VALVE
1975
Dr. Bjork e Ing. Shiley




Disco convesso – concavo
Profilo basso
Emodinamica favorevole
Rottura della saldatura tra le strutture componenti il
disco, specie per i diametri maggiori
Evoluzioni dell’originale ancora in
uso nella pratica clinica
LILLEHEI – KASTER TILTING DISC VALVE
1987
Dr. Lillehei e Ing. Kaster
 Buona emodinamica
 Trombogenicità a causa della presenza di
due «cornini» attivatori diretti della cascata
coagulativa e fonti di danneggiamento delle
particelle corpuscolate del sangue
BILEAFLET VALVES
BILEAFLET VALVES
GOTT – DAGGETT BILEAFLET VALVE
 Emidischi in Teflon ricoperti di silicone
 Flusso stagnante a livello della struttura atta a bloccare i 2 emidischi
KALKE – LILLEHEI BILEAFLET VALVE
 Valvola composta da due emidischi rigidi in titanio con un perno
circonferenziale che limitava il movimento dei due emidischi
 Abbandonata per motivi di costo e di disponibilità dei materiali dopo un solo
impianto in posizione mitralica (20 maggio 1968)
ST. JUDE MEDICAL BILEAFLET VALVE
 È la protesi valvolare più diffusa nel mondo
 Introdotta nel 1977
 Rimasta invariata per 26 anni
 Nel 1999 sviluppata la ST. JUDE REGENT VALVE
Anello di sutura sopra – anulare
Flusso sanguigno simmetrico, pressoché laminare
Profilo emodinamico migliore
VALVOLE BIOLOGICHE
 Introdotte nel 1963
 Eterologhe: tessuto valvolare o pericardico non umano
 Omologhe: prelevate da cadavere
 Tessuto biologico trattato (non immunogenico) + supporto per sostegno e
impianto
 Vantaggio: basso potenziale trombogenico
 Svantaggio: possibile rigetto, necessaria la decellularizzazione con
alterazione delle caratteristiche funzionali della matrice e delle proprietà
biochimiche e biomeccaniche della valvola (fissaggio in gluteraldeide e/o
formaldeide)
 Durata media 10 – 15 anni
St.Jude Medical Biocor™
MEDTRONIC HANCOCK II
 TAO con INR target 2,5 per tre mesi dopo l’intervento
Poi eventuale trattamento antiaggregante
 Pazienti con FA cronica, presenza trombi intra – atriali, pregressi
trombo - embolismi : TAO con INR target 2,5
DEVICES VENTRICOLARI IN ATTESA DI
TRAPIANTO
Sono dispositivi di vario genere utilizzati come «bridge to transplantation» o
come pompe totalmente impiantabili nel caso in cui non vi siano organi
disponibili.
Qualsiasi sia il tipo e il modello di pompa centrifuga o di cuore artificiale, è
sempre richiesta l’anticoagulazione in quanto sono presenti dei recipienti in
materiali sì inerti (poliuretani di vario tipo) ma che, servendo per la raccolta
del sangue prima che venga pompato in aorta ad una data pressione,
possono indurre la formazione di trombi per il momentaneo ristagno del
sangue stesso.
MATERIALI ETEROLOGHI
 UTILIZZATI PER LA CORREZIONE DI CARDIOPATIE CONGENITE O
ACQUISITE
 TAO
 TERAPIA ANTIAGGREGANTE PIASTRINICA
• TEFLON, PTFE
• DACRON
NON RACCOMANDATE !!
NON ATTIVANO LA CASCATA COAGULATIVA
NON CAUSANO INFIAMMAZIONE
NON CREANO TURBOLENZA
NON ATTIVANO LE PIASTRINE
MATERIALI ETEROLOGHI
PTFE
polimero del tetrafluoroetene
materia plastica, liscia al tatto e resistente alle temperature
(-80°C – 250°C), chimicamente inerte, antiaderente
insolubile in acqua .
È il prodotto industriale con il coefficiente di attrito più basso
TEFLON
materia plastica composta da PTFE liscia al tatto, resistente
alle temperature, non attiva le proteine biologiche,
non adsorbe l’albumina, non attiva le piastrine
DACRON
poliestere detto polietilene tereftalato, materiale
sintetico usato per rimpiazzare tessuti corporei, può essere usato
come tubi per riparare vasi o lavorato in lamine per chiudere
difetti dei setti cardiaci
NITINOL (NIchel Titanium Naval Ordinance Laboratory)
L’intermetallo Ni – Ti è una lega di nichel e titanio con una
percentuale atomica pressoché uguale dei due elementi.
Non è magnetico, è molto resistente alla corrosione, è
molto duttile, superelastico e dotato di buona biocompatibilità.
IN CHE COSA CONSISTONO LE CONTROVERSIE
IN CARDIOLOGIA INTERVENTISTICA?
COME CI SI DEVE COMPORTARE IN CASO DI:
 Devices di chiusura difetti settali congeniti
 STENT coronarici
 TAVI
AMPLATZER
1. Cardiac Plug
chiusura auricola sinistra
2. Duct occluder
chiusura PDA (dotto arterioso pervio) per
via arteriosa
3. Duct occluder II
chiusura PDA (dotto arterioso pervio) per
via aortica o polmonare
4. Membranous VSD occluder
chiusura dei difetti perimembranosi
del setto inteventricolare
5. PFO occluder
chiusura Forame Ovale Pervio
AMPLATZER
Tutti i dispositivi della serie Amplatzer sono costituiti da un sottile filo di
Nitinolo (lega di nichel e titanio) che è un materiale a memoria di forma
(quando viene compresso perde la sua conformazione ma quando la
compressione cessa riassume la posizione originaria); il filo viene lavorato in
forma di rete in modo da formare due dischi congiunti da un colletto di
diametro minore.
Come detto prima a proposito del Nitinolo, non richiede anticoagulazione
ma solo doppia antiaggregazione per 6 mesi e poi singola antiaggregazione
con ASA 100 mg.
STENT CORONARICI
I pazienti possono ricevere stent coronarici medicati (Drug Eluting System, DES)
o non medicati (Bare Metal Stent, BMS).
I farmaci più utilizzati per i medicati sono derivati della rapamicina (farmaco
immunosoppressivo ad azione citostatica), come il Sirolimus, Everolimus,
Zotarolimus, in grado di ridurre l’infiammazione ed ostacolare l’iperplasia neointimale, o di farmaci antineoplastici con proprietà antimitotiche (placlitaxel)
ASA
100 mg
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrerol
75 mg
60 mg dose di carico poi 10 mg una volta al giorno
180 mg dose di carico poi 90 mg due volte al giorno
 PER LO STENT MEDICATO (DES) LA DURATA DEL TRATTAMENTO E’ DI ALMENO UN
ANNO!!!
IN SEGUITO E’ SUFFICIENTE LA SOMMINISTRAZIONE DI ASA E COUMADIN
 PER STENT NON MEDICATI (BMS) LA DURATA E’ DI 6 MESI PROLUNGABILI AD UN
ANNO ( a seconda dei fattori di rischio aggiuntivo)
TAVI VALVE
Transcatheter Aortic Valve Implantation
 Medtronic Core Valve
Protesi «self-expanding» con una struttura in
nichel – titanio che supporta una valvola in
pericardio suino a tre lembi
 Sapien Device
Struttura tubulare «baloon expandable» che
supporta una valvola in pericardio bovino a tre
lembi
 Portico
Struttura in nitinolo e valvola in pericardio bovino a tre lembi.
Applicabile per via transfemorale, transapicale e transucclavia,
può essere recuperata e riposizionata per essere collocata nel
miglior modo possibile, tenendo conto dell’anatomia dell’aorta del
paziente.
E’ dotata di un sistema che protegge dalle embolie.
Tempo di inserzione di circa 20 minuti
TAVI VALVE
In assenza di ulteriori fattori di rischio la
TAO non è raccomandata
Doppia antiaggregazione piastrinica da
prolungare per 3 mesi ( poi solo ASA).
TXA2 = trombossano A2
COX1 = cicloossigenasi 1
P2Y = recettori dell’ADP
Gp IIb/IIIa =
glicoproteina IIb/IIIa
PAR = protease
activated receptors
Attivazione
piastrinica
1. inibizione dell’attivazione piastrinica
• farmaci che interferiscono con il metabolismo dell’acido arachidonico;
• farmaci che interferiscono con la via adenosina di-fosfato (ADP)
dipendente dell’attivazione piastrinica;
• inibitori delle fosfodiesterasi (PDE); inibitori del recettore per la trombina;
2. inibizione dell’aggregazione piastrinica (inibitori della GP IIb/IIIa).
TRIPLICE TERAPIA ANTICOAGULANTE
• E’ un argomento molto dibattuto dalla letteratura
internazionale: come ci si deve comportare con un paziente in
fibrillazione atriale cui di recente è stato applicato uno stent
intracoronarico o che ha subito una TAVI?
•
•
•
•
•
Warfarina con “range” 2.0-2.5
ASA 100 mg
Clopidogrel 75 mg/die o
Prasugrel 10 mg/die
o
Ticagrelor 90 mg x 2/die
 C’E’ SPAZIO PER L’UTILIZZO DEI
NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI IN
CARDIOCHIRURGIA?
 DI RECENTE E’ STATO PRESENTATO IL
PROTOCOLLO DELLO STUDIO
REALIGN©
A Randomised, phase II study to Evaluate
the sAfety and pharmacokinetics
of oraL dabIGatran etexilate in patients
after heart valve replacemeNt
(Am Heart J 2012;163:931-937.e1.)
STUDIO REALIGN ©
Step 1:
arruolamento di 25 pazienti a basso rischio tromboembolico
(sostituzione valvolare aortica senza altri fattori di rischio)
Step 2:
arruolamento di 25 pazienti a medio rischio tromboembolico
(sostituzione valvolare aortica in presenza di FA e/o disfunzione
ventricolare e/o pregressi episodi tromboembolici e/o stato di
ipercoagulabilità; sostituzione valvolare mitralica)
In Canada, Paese che aveva aderito allo studio RE – ALIGN ©,
sono stati descritti due casi di trombosi acuta su protesi
meccanica, uno in sede aortica e l’altro in sede mitralica,
dovuti alla sostituzione impropria, da parte del medico
curante, della Warfarina con il Dabigatran (150 mg x 2/die)
La conoscenza medica è in continuo progresso grazie
allo studio e all’ingegno dell’essere umano perché…
Considerate la vostra semenza:
Fatti non foste a viver come bruti,
Ma per seguir virtute e canoscenza
(Divina Commedia, Inferno, canto XXVI, vv 118 – 120)
GRAZIE PER LA
VOSTRA GENTILE
ATTENZIONE

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