Curs 11 STHI 2014

Report
1
Sumar:

SISTEMUL LIMFOID : organizare, structură
- Limfocitele B
- Limfocitele T
- Celulele prezentatoare de antigen
-
- centrale:
- periferice: LIMFOGANGLIONUL
SPLINA

SISTEMUL LIMFOID = suportul imunității = un ansamblu
alcătuit din vase limfatice, organe limfoide, țesuturi limfoide și
celule izolate, dotate cu potențial imunitar

ORGANELE LIMFOIDE = aglomerări celulare delimitate de o
capsulă de țesut conjunctiv, care funcțional sunt sediul de
maturare al celulelor limfoide sau sediul în care aceste celule
îndeplinesc funcții imune

ȚESUTURILE LIMFOIDE: nedelimitate de o capsulă de țesut
conjunctiv, fiind de fapt grupări de celule dispersate inegal în
mucoasa și submucoasa tractului digestiv, respirator și
urogenital
3

Ţesutul limfoid - suportul morfologic al proceselor
imune

Funcţii principale: limfopoieză şi filtrare

Două tipuri de ţesut limfoid:
1. Ţesut limfoid dens – adaptat funcţiei de
limfopoieză (localizare: organele limfoide centrale şi
organele mezenchimale periferice)
2. Ţesut limfoid lax – adaptat pentru funcţia de
filtrare (localizare: în organele limfoide de origine
mezenchimală şi în corionul mucoaselor)
4





În alcătuirea ţesutului limfoid intră următoarele structuri:
Fibre de reticulină organizate în reţea
Celule reticulare – prelungirile lor se dispun pe reţeaua de fibre
Macrofage fixe care se pot mobiliza
Celule dendritice cu prelungiri; la nivelul lor sunt reţinuţi Atg
Limfocite, plasmocite, monocite
► Ţesutul limfoid lax: predomină reţeaua de fibre şi celule
reticulare - formează sinusoidele limfatice, o reţea laxă, cu
ochiuri largi tapetată de celule reticulare, cu endoteliul cu celule
endoteliale şi Mf
► Ţesutul limfoid dens – aceleaşi structuri - predomină
celulele libere – mai ales limfocitele
5
Ţesutul limfoid dens se prezintă sub două aspecte:
► Dens difuz – nu este delimitat net de structurile din jur
- ggl limfatic: paracorticală, ţesutul interfolicular din corticala
superficială, cordoanele limfocitare medulare
- splina: tecile limfoide periarteriale
- zonele interfoliculare din ţesutul limfoepitelial al mucoaselor
► Dens nodular – structuri circumscrise nodular:
- organele limfoide periferice: corticala superficială a ggl.
limfatic, nodulii splenici
- lipseşte în timus !
- porţiunea terminală a ileonului (plăcile Peyer) apare sub
formă de noduli conglomeraţi
6
7
8

Constituie foliculii limfoizi: primari şi secundari
● Foliculul primar – structură vizibilă şi cu lupa, formă


sferică, lipsit de capsulă; prezent la făt în primele zile după
naştere
Localizare: corticala limfoggl., pulpa albă a splinei, corionul
mucoaselor, amigdale
Structură histologică: limfocite mici (nuclei mari, hipercromi) →
se colorează albastru închis
● Foliculul secundar - se formează în urma contactului
cu Atg (stimulare imunologică)
9
STRUCTURA FOLICULULUI SECUNDAR:
► centrul clar (germinativ) – zona centrală mai clară
► coroana limfocitară – zona periferică intens bazofilă
(lf mici) - mai exprimată superior - capişonul limfocitar
Centrul germinativ prezintă doi poli :
- polul clar, superior, priveşte vasele limfatice aferente (alcătuit din
limfoblaste rezultate din transformarea blastică a limfocitelor în urma
contactului cu Atg – aspect mai clar datorită aspectului limfoblastelor:
dimensiuni mai mari, nucleu mai mare, eucrom, citoplasma redusă, slab
bazofilă)
- polul întunecat, inferior : alcătuit din lf mici, cu nuclei hipercromi,
rezultate din transformarea blastică, lf efectoare, plasmocite şi lf cu memorie
10
Plăci Peyer
11
Ţesut limfoid - ileon
12
13
Ţesut limfoid în apendice
14

Din punct de vedere imunologic, organele limfoide pot fi
clasificate în:
- organe limfoide primare
- organe limfoide secundare

Organele limfoide primare sunt structuri limfoepiteliale
considerate sediul limfogenezei

Sunt reprezentate de:
Timus
Măduva osoasă (Echivalentele Bursei lui Fabricius)
15




Organ limfoepitelial de tranziţie
Localizare:
mediastinul superior, anterior inimii
şi vaselor mari
Greutate:
- naştere 12 -15 g
- pubertate 35 - 40 g
- bătrâni
10 -15 g
Involuează (atrofie) după
pubertate, dar nu dispare complet
16

TIMUSUL – organ limfoid primar, sediul maturării lf T

Principala funcţie a timusului:
maturarea Atg-independentă a lf T (timocite)
În timpul vieţii fetale timusul conţine lf T derivate din ficat
Progenitorii lf T, formaţi în măduva osoasă în timpul hematopoezei, pătrund
în timus sub formă de timocite imature;
acestea se maturează → lf T imunocompetente (predominant CD4+ sau
CD8+), care sunt transportate de sânge în ganglionii limfatici, splină şi alte
ţesuturi limfoide

Celulele reticulo – epiteliale:
secretă hormoni (timozina, timopoetina), care induc maturarea celulelor T şi
menţin imunitatea mediată celular
17

Alcătuit din 2 LOBI mari uniţi prin ţesut conjunctiv, fiecare constituit din sute
de lobuli (lobulaţia este incompletă)

LOBULUL - unitatea morfo - funcţională a timusului
zonă periferică (corticala) – aspect întunecat
zonă centrală (medulara) – palid colorată

CAPSULĂ, STROMĂ, PARENCHIM
18

CAPSULA : subţire , alcătuită din

Capsula şi trabeculele conţin vase de
sânge, vase limfatice eferente (nu şi
aferente) şi nervi

Țesutul conjunctiv al timusului conţine:
fibre de colagen, fibroblaste,
plasmocite, granulocite, lf, mastocite,
adipocite şi Mf
ţesut conjunctiv dens neordonat - din
capsulă se desprind trabecule care
pătrund în parenchim şi divid lobii în
lobuli incompleţi
19
20
21
STROMA

Celule reticulo - epiteliale de origine endodermică (nu sunt
asociate cu fibre de reticulină şi nu au proprietăţi fagocitare)

Celulele reticulo – epiteliale: organizate într-o reţea
dispersată susţinută de fibre de colagen, care permite
contactul intim cu timocitele - precursorii lf T ce provin din
măduva osoasă

Celulele reticulo - epiteliale
- formă stelată, prelungiri ce formează o reţea
- între celule: joncţiuni (desmozomi asociaţi cu tonofibrile)

MO, ME:
- nuclei : mari, ovoizi, eucromi, nucleolaţi
- citoplasmă: lizozomi, vacuole şi granule delimitate de
membrană (suportul morfologic al secreţiei timozinei sau
timopoetinei), filamente intermediare de citokeratină
22
23
6 tipuri de celule reticuloepiteliale în corticală şi medulară
3 tipuri de cel reticulo – epiteliale şi Mf:
 Tipul I : la limita dintre corticală şi ţesutul conjunctiv al capsulei, între parenchimul
corticalei şi traveele conjunctive, înconjoară adventiţia vaselor din corticală → separă
parenchimul timic de ţesutul conjunctiv al acestuia → datorită joncţiunilor ocluzive

Tipul II : în interiorul cortexului; în citoplasmă prezintă desmozomi între celulele
învecinate - filamente intermediare; aspect stelat, nucleu mare, palid colorat în HE;
rol: compartimentarea cortexului în zone izolate pentru celulele T pe cale de
maturare; exprimă pe suprafaţa lor MCH I şi MCH II implicate în “educarea”
timocitelor

Tipul III : la limita dintre corticală şi medulară; prezintă joncţiuni ocluzive; rol de
barieră funcţională între cortex şi medulară; prezintă molecule ale MCH I şi MCH II
Mf : în corticală; responsabile de fagocitarea cel. T care nu îndeplinesc
cerinţele “instrucţiei” timice; aceste cel. T mor înainte de a părăsi cortexul
(≈ 98% din celule dispar prin apoptoză şi apoi sunt fagocitate de Mf)
24


Celule reticulo - epiteliale în nr. mare şi celule T (împachetate lax)
Celulele T: mari, cu nuclei palid coloraţi, citoplasma mai abundentă
3 tipuri de celule reticulo – epiteliale:

Tipul IV: între cortex şi medulară; în cooperare cu celulele tip III formează
bariera dintre corticală şi medulară

Tipul V: în întreaga medulară; prezintă desmozomi → compartimentează
grupurile de limfocite

Tipul VI: formează corpusculii timici Hassal;
conţin granule de keratohialin, filamente intermediare şi picături de lipide
25
TIMUS - ZONA CORTICALĂ
cel reticulo – epiteliale
Cel reticulo - epiteliale corticale implicate în
SELECŢIA CLONALĂ A CEL. T
TIMUS - ZONA MEDULARĂ
celule reticulo – epiteliale
Cel reticulo – epiteliale medulare: implicate în
DELEŢIA CLONALĂ A POTENŢIALELOR
Lf T AUTOREACTIVE
26
27

În corticala lobulului timic, reţeaua celulelor reticulo - epiteliale formează un
strat continuu în jurul capilarelor:
BARIERA TIMUS - SÂNGE - protejează lf T pe cale de maturare de
expunerea la Atg circulanţi

Rolul celulelor reticulo - epiteliale din stromă:
- eliminarea lf T mature care ar putea reacţiona cu Atg-self:
aceste lf sunt eliminate şi fagocitate de Mf din timus
- lf T care recunosc Atg non-self părăsesc timusul → alte ţesuturi

După naştere, celulele care colonizează timusul sunt de origine exclusiv
medulară

Peptidele cu rol chemotactic elaborate periodic de celulele reticulo epiteliale iniţiază migrarea lf circulante către timusul aflat în dezvoltare
28
29
PARENCHIMUL TIMUSULUI

Reprezentat de lf T, care trec
printr-un proces lung de
diferenţiere de la locul de origine
- măduva → la timus

Corticala lobulilor timici:
lf numeroase, dens dispuse – în
HE, la MO – aspect mai intens
albastru-violet

Medulara :
HE mai palid colorată datorită
numărului redus de lf T,
dar nr. mare de cel reticuloepiteliale
30
31
32
TIMUSUL = LOCUL UNDE ARE LOC “EDUCAREA” CELULELOR T
Rolul timusului în diferenţierea cel T

Maturarea şi diferenţierea în cel. T imunocompetente =
“EDUCAREA” CELULELOR TIMICE

Se caracterizează prin: expresia şi deleţia moleculelor specifice CD de pe
suprafaţa cel. T
Dinamica de diferenţiere a lf T are loc în lobulii timici, dinspre corticală
spre medulară

Precursorii cel. T care vor forma lf T, nu exprimă receptori pe suprafaţă,
cel. T sunt CD4- şi CD8-

Precursorii iau naştere timpuriu în viaţa fetală şi migrează ulterior din
măduvă spre timus

Precursorii cel T pătrund în timus via venulele post-capilare, migrează la
periferia lobulului timic unde au loc mitoze
33

STADIUL TIMPURIU DE DIFERENŢIERE A Lf T :
(dublu negativ: CD4- şi CD8- ),expresia moleculelor CD2 şi CD7 de
suprafaţă

STADIUL INTERMEDIAR DE DIFERENŢIERE A Lf T (urmează stadiului
timpuriu de diferenţiere), constă în expresia moleculei CD1

STADIUL DUBLU POZITIV: CD4+ , CD8+ :
Pe măsură ce maturarea progresează, celulele câştigă pe suprafaţă
TCR, CD3, CD4 şi CD8 (la început sunt coexprimaţi pe aceeaşi celulă:
CD4+; CD8+)

SELECŢIA CLONALĂ A Lf T (moleculele CMH II: necesare pt dezv. lfT
CD4+; moleculele CMH I : necesare pt dezv. lfT CD8+):
Cel. T dublu pozitive migrează spre cortexul profund unde sunt
confruntate cu cel reticulo-epiteliale tip II şi tip III ce exprimă pe
suprafaţă molecule ale CMH clasa I şi molecule ale CMH clasa II
are loc selecția clonală
34

La nivelul timusului, procesul de maturare a Lf T are 2 etape:
1. Selecția pozitivă
2. Selecția negativă

SELECȚIA POZITIVĂ (SELECȚIE CLONALĂ) : are ca rezultat
supraviețuirea acelor celule ce sunt capabile de recunoașterea propriilor
antigene (CMH) ale organismului prin intermediul receptorilor pentru
antigen
Lf T incapabile să recunoască moleculele CMH, nu sunt selectate şi vor fi
eliminate prin apoptoză
Aprox. 95% din lf T pe cale de maturare mor în corticala timică fără a ajunge
la maturare

SELECȚIA NEGATIVĂ (DELEȚIE CLONALĂ): permite supraviețuirea
acelor timocite ce nu reacționează împotriva propriilor antigene ale
organismului
Selecția revine celulelor dendritice şi Mf

STADIUL SINGLE - POZITIV : Celulele care supravieţuiesc devin fie
citotoxice, lf T CD8+ (pierd CD4 şi reţin CD8), fie helper, lfT CD4+ (pierd
CD8 şi menţin CD4)

Celulele părăsesc timusul prin venulele post - capilare de la nivelul joncţiunii cortico
– medulare, trecând în circulaţia periferică → spre organele limfoide periferice
35

Medulara timusului conţine câteva celule T aproape mature
(single - pozitiv) migrate de la nivelul cortexului

Procesul de “educaţie” al celulelor T în timus este influenţat de
substanţe secretate de celulele reticulo-epiteliale:
IL ( IL - 4, IL - 7), factori de stimulare ai coloniilor,
interferonul γ
36
37
ALTE TIPURI DE CELULE

MACROFAGELE – activitate fagocitară; secretă factori ce
stimulează mitoza şi diferenţierea lf T; sunt numeroase, mai
ales în corticală (în număr mare la graniţa cortico-medulară),
dispuse perivascular

NURSE CELL – celule stromale timice multinucleate, care
înconjoară grupuri mari de timocite corticale (conţin în
citoplasmă 20 -100 lf T pe cale de maturare)

CELULE PREZENTATOARE DE ANTIGEN (APCS) reprezentate de celule dendritice, similare cu cele din zonele
T- dependente din limfoganglion, splină şi celulele Langerhans
din epiderm

CELULA MIOIDĂ - mai frecventă la fetuşi umani decât la
adult; conţine miofilamente
38

CORPUSCULII TIMICI HASSAL :
( ! caracteristic - în medulară ! )

structuri ovoide sau sferice alcătuite din celule turtite concentrice; rezultaţi
din creşterea şi transformarea celulelor reticulo - epiteliale tip VI

În medulară - formaţiuni intens eozinofile (Ø: 20 – 100 µ)

Celulele centrale degenerează într-o masă amorfă, care se poate calcifica şi
cheratiniza; sunt înconjurate de celule dispuse concentric, turtite ca foile
într-un bulb de ceapă, păstrând legătura cu celulele reticuloepiteliale din jur

Corpusculii Hassal sunt foarte bine exprimaţi în perioada de distrugere
intensă de timocite şi în timpul involuţiei timusului

Semnificaţia corpusculilor nu este cunoscută
39
40
41
VASCULARIZAŢIA TIMUSULUI

Arterele pătrund prin capsulă, se
ramifică la nivelul septelor conjunctive
dintre lobuli; arteriolele părăsesc
septele → parenchim la nivelul
joncţiunii cortico – medulare, se
arcuează şi formează o reţea de
capilare arciforme cu perete continuu
care vascularizează corticala

Capilarele fac o ansă, revin în zona de
limită cortico-medulară şi se deschid în
venule postcapilare, care confluează
în venele septale → venele capsulei

Medulara: vascularizată de ramuri
capilare ale arteriolelor localizate la
limita corticalei cu medulara; capilarele
medularei se drenează în venule, care
primesc capilarele ce se întorc din
zona corticală
42
43
44

Complex structural prezent numai în corticală :
(endoteliu continuu cu joncţiuni ocluzive, impermeabil pt.
macromolecule, m.b. foarte groasă, ocazional pericite)
(impiedică reacţia Atg, care ar putea să scape din
vasele sanguine, cu celulele T aflate în dezvoltare din corticală, prevenind
astfel riscul unei reacţii autoimune)
pe care se aplică ca un manşon prelungirile aplatizate ale
celulelor reticulo-epiteliale tip I legate prin desmozomi

Bariera timus – sânge protejează populaţia limfoidă a cortexului de
influenţa antigenilor circulanţi (corticala timusului - zonă “sechestrată
imunologic”) → absenţa foliculilor limfoizi !
45
46
INVOLUŢIA TIMUSULUI

După pubertate timusul involuează progresiv, dar nu în totalitate: diminuarea
timusului, atrofia lobulilor, îngroşarea traveelor conjunctive; se realizează
timusul “intervertit”: medulara mai celulară decât corticala (depleţie
limfocitară în corticală); creşte numărul corpusculior Hassal; stroma este
infiltrată cu adipocite

La bătrâni timusul este constituit din câteva insule de ţesut limfoid şi ţesut
adipos

Involuţia timusului poate surveni şi accidental: iradiere, stres, administrare
de glucocorticoizi
47
48
49
FUNCŢIILE TIMUSULUI



Limfopoieza – are loc în principal în viaţa fetală şi post natală
pâna la pubertate, după care începe involuţia
Timusul este responsabil pentru producerea rezervorului de lf T
circulante. Limfocitele T migrează spre organele limfoide
periferice - formează zonele timus-dependente (paracorticala
ggl. limfatic, tecile periarteriale ale splinei, plăcile Peyer din
intestin)
Timusul produce câteva proteine care acţionează ca factori de
creştere → stimulează proliferarea şi diferenţierea lf T
Au fost identificaţi cel puţin 4 hormoni: timozina - α,
timopoetina - stimulează dezv ţes limfoid în general şi
realizează diferenţierea lf T; factorul timic umoral (favorizează
reacţia grefă contra gazdă); timulina - induce dezv markerilor
în lf T
50
CORELAŢII CLINICE


Sindromul Di George (aplazia timică):
boală congenitală (defect la niv cr 22):
celulele reticulo - epiteliale nu se dezvoltă, timusul şi glandele
paratiroide sunt rudimentare sau absente
Pentru că celulele reticulo-epiteliale nu se dezvoltă →
precursorii medulari ai lf T nu se pot diferenţia → este afectată
producţia de lf T funcţionale → răspunsul imun mediat celular
este nefuncţional → imunodeficienţă→ susceptibilitate
crescută la infecţii şi moarte timpurie
51

similar documents