抗心功不全药

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1.抗心律失常药最基本的作用是什么?
2.为什么抗心律失常药又可引起心律失常?
3.下列心律失常的首选药是什么?
窦性心动过速;阵发性室上性心动过速;
室性早搏;强心甙中毒性心律失常。
Chapter 22
Drugs for Congestive Heart
Failure
(抗心功不全药)
Department of pharmacology
辛志伟
Contents for learning
一、概述:慢性(充血性)心力衰竭的概念、病
理生理变化、抗心功不全药的分类。
二、常用药物
(一)正性肌力药物:强心苷类、非苷类正性
肌力药
(二)肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药:
ACEI、AT1拮抗药、醛固酮拮抗药
(三)受体阻断药
(四)减轻心脏负荷药:利尿药、扩血管药、
钙拮抗药
PROBLEMS
1.抗心功不全药有哪些种类?
2.各类抗心功不全药的作用及作用机理各是什么?
3.强心苷有何作用、用途? 其主要不良反应是什
么? 如何防治其毒性反应?
Purpose and Requirement
Master:effects, usage and adverse effects of
cardiac glycosides.
Be familiar with:effects of ACEI, diuretics
and -R blockers in treatment of CFH.
Know:application of other drugs for CFH.
English words:
充血性心力衰竭 congestive heart failure,
chronic heart failure, CHF
强心苷 cardiac glycosides;地高辛 digoxin
Method and steps for learning
心功不全的病理生理
药物治疗原则
常用治疗药物
Sect.1 introduction(概述)
一、概念:
慢性(充血性)心力衰竭(chronic or
congestive heart failure,CHF):是由多种原因
引起的心输量绝对或相对不足,不能满足全身
组织代谢需要的一种病理生理状态或临床综合
征。
二、CHF的病理生理变化 Fig.
1.心肌收缩力降低;2.心脏负荷加重;3.交感神
经过度兴奋;4.RAAS活性增强
心衰时的基本病理改变
1.心肌结构与功能的变化
1)结构变化:心肌细胞凋亡增加,心肌组织
纤维化
重构;顺应性降低
2)功能变化:收缩力下降;心率加快;前后
负荷加重;耗氧量增加。
2.神经内分泌变化
1)交感神经张力增加:血中NA含量增加,但
窦弓及心内压力感受器的敏感性下降。
2)RAAS活性增加
3)加压素(AVP)增多:收缩血管
4)内皮素(ET)增多:收缩血管、心室重构
5)肿瘤坏死因子(TNF-)增多:负性肌力作用
6)心房钠尿肽(ANP)浓度升高:舒张血管、减
少水钠潴留。但已不足以对抗被激活的
RAAS的作用。
7)内皮细胞松驰因子(EDRF,即NO)释放减少:
扩血管、抗细胞生长,逆转心血管重构。
3.受体信号转导的变化:
心肌1受体下调,且与Gs蛋白脱偶联。
三、心功不全的治疗原则及常用药物
(一)治疗原则:治疗基本病因,消除诱因;
增加心肌收缩力;减轻心脏负荷;防止或逆转
心血管重构,改善心脏舒缩功能。
(二)常用药物
1.增强心肌收缩力(正性肌力药)
2.减轻心脏负荷(扩血管药与利尿药)
3.逆转心血管重构(ACEI)
4.拮抗交感神经兴奋性(受体阻断药)
Sect.2 drugs used usually
一、正性肌力药
(一)强心甙类(cardiac glycosides) :
[来源与化学]
来源:来自植物(洋地黄、羊角拗、冰凉花、万
年青、夹竹桃等)
化学:
1.结构: Fig.
2.组成:苷元(甾核+不饱和内酯环)+糖
3.必须基团:C3、C14上位羟基;C17上型不
饱和内酯环
[体内过程与分类]
各强心甙因甾核上羟基数不同,故脂溶性不
同,体内过程也不同。
类
别
药名
用
法
F
(%)
慢 洋地黄毒甙
Po 90-100
中 地高辛
黄夹甙
Po 50-80
Po 50
Iv
去 乙 酰 毛 花 甙 Iv 20
速 丙
Iv 3-10
毒毛旋花子甙 K iv
铃兰毒甙
蛋
白
结
合
率
(%)
97
25
5
5
肝代谢
率(%)
肝肠
原型肾
循环
显效时间
排泄(%)
量(%
半衰
期
全效量
(mg)
维持量(mg)
30-70
26
14
4h
5-7d
0.7-1.2
0.05-0.1
5-10
7
60-90
1- 2h
1- 2h
10-30min
36h
1.25-1.5
1.5-2.0
0. 5
0.125-0.5
0.25-0.5
10-30min
5-10min
20-25min
33h
21h
1.0-1.6
0.25-0.5
0.2-0.3
0
微量
90-100
0.05-0.1
[作用、用途]
1.药理作用:
1)对心脏的作用:
(1)正性肌力作用:
机理:与心肌细胞强心甙受体结合,抑制
Fig.
Na+-K+-ATPase,增加胞内 [Ca2+]浓度
特点:
①使心肌收缩更有力、更敏捷:缩短收缩期,
延长舒张期
②增加衰竭心脏的心输出量
③降低衰竭心脏的耗氧量(决定心肌耗氧量的
主要因素有三:收缩力、心率、室壁张力):
见后表 Tab.
以上特点是一般正性肌力药所不具备的,
也是强心甙治疗心功不全的重要药理依据。
(2)负性频率作用:即降低窦性心率作用。
机理:
继发于正性肌力作用
交感神经张力
增敏窦弓及心内压力感受器 迷走神经张力
兴奋迷走中枢
心率
(3)对心肌电生理的影响:
机理:
直接抑制Na+-K+-ATPase 胞内失钾
兴奋迷走神经(K+外流;Ca2+内流)
该影响随剂量高低、组织不同、病变情况
不同而异。
结果:
电生理特性 窦房结
自律性
↓
传导性
有效不应期
心房
↓
房室结 蒲氏纤维
↑
↓
↓
2)对血管的作用:
(1)正常时:直接收缩血管(下肢、肠系膜、
冠脉)
外周阻力
(2)心衰时:反射性降低交感神经张力
外周阻力
3)对神经系统的作用:
治疗量影响不大,兴奋交感神经中枢 快速型心律失常
大量或中毒时明 兴奋迷走神经中枢 缓慢型心律失常
显
兴奋CTZ
恶心、呕吐
兴奋CNS
精神、行为失常,
谵妄、惊厥
4)对肾的作用:
正性肌力作用 肾血流量 肾小球滤过率
利
抑制肾小管Na+-K+-ATPase
Na+重吸收 尿
竞争性拮抗醛固酮
2.用途:
1)慢性心功能不全(CHF)
原则上强心甙对各种原因引起的心衰(只
要有心肌收缩力的下降)均有一定疗效,但病
因不同,疗效也不同。
致心衰原因
疗效
1.高心病、心瓣膜病、先心病(低输出量型) 好(+++)
2.甲心病、贫血性心脏病、肺心病、活动性心肌 较差(++)
炎(缺能型)
3.缩窄性心包炎、心包填塞、重度二尖瓣狭窄、 很差或无效
肥厚梗阻型心肌病(机械障碍型)
(+/-)
2)某些心律失常
(1)心房纤颤
(2)心房扑动
(3)阵发性室上性心动过速(已少用)
用药目的:
不是为了转复律,而是利用其负性传导作
用,降低室率,改善心室泵血功能。
[不良反应]
因本类药安全范围小,一般治疗量已达中
毒量的60%,且个体差异大,故主要是毒性反
应。
表现:
1.消化道反应(早期反应):厌食、恶心、呕吐、
腹泻等
原因:兴奋CTZ
2.神经系反应:头晕、头痛、失眠、谵妄、
视觉障碍(黄视、绿视、视力模糊)-特异
性症状,为中毒先兆,可作为停药指征之一。
3.心脏反应(严重毒性):各种心律失常。
其中室性早搏和房室传导阻滞最常见,窦性
心动过缓、频发的室性早搏是停药指征之一。
防治措施
1.避免和纠正诱发因素:
1)电解质紊乱:低血钾、高血钙、低血镁
2)老年、肾功不良者慎用
3)心肌缺氧时慎用
2.掌握好停药指征:
1)频发的室性早搏、窦性心动过缓
2)视觉障碍(尤其是色觉障碍)
3.有条件时实施血药浓度监测
4.治疗:
1)心律失常的治疗:
(1)快速型:补钾(有严重房室传导阻滞者除
外);用苯妥英钠或利多卡因
(2)缓慢型:用阿托品
2)其它:地高辛抗体Fab片段;活性炭(吸附
地高辛);消胆胺(络合洋地黄毒苷)
[用法]
1.传统用法:分二步给药
1)先给全效量:(即可充分发挥疗效,又不出
现毒性的量)
(1)缓给法:3-4天内给足全效量,适于轻症
、慢性病人。多用地高辛或洋地黄毒甙。
(2)速给法:24小时内给足全效量,适于重症
、急性病人,且两周内未用过强心甙者。
多用速效类。
达全效量的标志:
心率每分钟70-80次;呼吸困难减轻、紫
绀消失、肺部湿罗音减退、尿量增加、水肿消
退、肝脾缩小、心衰的其它症状体征得到明显
改善。
2)再给维持量:每天给予。急性者心功好
转后即停;慢性者病情消除后2-3月停。
2.地高辛恒定给药法:
每日给维持量(0.25-0.375mg),一周达
稳态治疗血药浓度。适于轻症、慢性病人。
优点:疗效与传统给药法相当,而中毒发生
率则明显低于传统给药法。
(二)非苷类正性肌力药
包括受体激动药(如普瑞特罗、吡布特罗、
扎莫特罗、多巴酚丁胺、异布帕明等)和磷酸
二酯酶抑制药(如米力农、维司力农等)两类。
受体激动药过去用于治疗严重心衰(作
短时用药),虽能改善症状,但却增加死亡率,
故现已不作为常规治疗CHF药。
磷酸二酯酶抑制药中的米力农用于治疗严
重CHF(短期静注),虽可改善心功,缓解症
状,提高运动耐量,但同样增加病死率;而维
司力农在60mg/日时,则可降低病死率,而
120mg/日时则增加病死率。故该类药用于治疗
CHF的价值,尚需临床进一步确证。
非苷类正性肌力药的作用机理
多巴酚丁胺
激动1受体
ATP
AC
cAMP()
PDE(Ⅲ)
米力农
维司力农
5‘-AMP
心肌
肌浆网释Ca2+ 
胞膜对Ca2+透性
胞内Ca2+
血管平滑肌舒张
心肌收缩力
心脏负荷
心输出量
反射性
交感神经张力
迷走神经张力
二、降低心脏负荷药
(一)扩血管药:
一般扩张静脉可减轻心脏前负荷,同时改
善静脉淤血症状;扩张动脉可减轻心脏后负荷,
增加心输出量,改善动脉缺血症状。
1.常用扩血管药的特点(表)
药物
作用机理
小动脉 小静脉 心率
其它
硝酸酯类 转为 NO 后起作
+
+++ ↑/0 需每日停用 6-8h 以
用
上,以防耐药性
硝苯地平 阻断钙通道
++
0
↑/0 现已少用(短效)
氨氯地平
0 常用(长效)
肼屈嗪
直接扩血管 +++
0
↑/0 一般不单用
硝普钠 释出 NO 起作用 +++ +++ ↑↑ 用于危急病例
卡托普利
抑制 ACE
++
+
↑ 可逆转心血管重构
减少血容量
哌唑嗪
阻断α 1 受体
++
++ ↓/0 已少用
2.使用扩血管药需注意的问题:
1)应根据病人的血流动力学特点选药。
2)用量不宜过大,应维持血压在90~100/50~
60mmHg,血压过低可致冠脉血流量减少,
导致心肌缺血;反射性兴奋交感神经,促进
CHF恶化。
(二)利尿药
[作用机理]
排钠利尿
血容量
血管壁钠含量
心脏前负荷
血管平滑肌对升压物
的敏感性
血管扩张
Na+-Ca2+交换
心脏后负荷
血管平滑肌内[Ca2+] 
[常用品种]
氢氯噻嗪:适用于轻-中度心衰
呋噻米:适用于严重心衰
留钾利尿药:作用弱,一般不单用;现多用螺
内酯以对抗醛固酮的作用。
[用药注意]
排钾利尿药可致低血钾,而低血钾又是诱
发强心甙中毒的原因,故应注意补钾。
三、受体阻断药
【作用机理】
阻断1受体
1.上调心肌1受体,恢复受体-AC系统的信号
转导功能。
2.心率减慢、心肌耗氧减少,并增加心输出量。
3.肾素分泌减少,RAS功能减退,防止或逆转心
室重构;并扩张血管。
4.NA释放减少,心肌内钙和自由基减少,心肌
死亡减少
【应用】
适用于扩张型心脏病引起的心衰。
【用药注意】
1.排除禁忌症(低血压、心动过缓、传导阻滞、
支气管哮喘等)。
2.应在抗心衰的基本用药(强心甙+利尿药+
ACEI)的基础上加用。
3.从小剂量开始,增量宜慢。
4.尽量用1受体阻断药或、受体阻断药。
5.心功不全症状加重时暂停加量或减少剂量。
【常用药物】
药物
主要特点
美托洛尔 选择性阻断1受体 ,无
内在拟交感活性。
卡维地洛 兼有阻断受体作用,且
有抗生长、抗氧自由基作
用
比索洛尔 同美托洛尔
适应症
基础病因为扩张
型心脏病者
同上
同上
四、ACEI与AT1阻断药
(一)血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药(ACEI)
【抗CHF作用机理】
1.抑制AngⅡ的生成
1)扩张血管
2)抑制儿茶酚胺的释放
3)减少醛固酮分泌
4)逆转心血管重构
5)抑制加压素的释放
6)降低AT1的含量
上调受体
抑制儿茶酚胺对心肌的损害
扩张血管
增加尿量,减轻水肿
增加心血管和舒缩功能
促血管扩张
ACEI的作用机理
血管紧
张素原
肾素
血管紧
张素Ⅰ
ACE
血管紧
张素Ⅲ
醛固酮
分泌
血容量
ACEI
激肽酶Ⅱ
血管紧
张素Ⅱ
血管壁、
心肌增
生、肥
厚(重
构)
水解产物
Ad、NA
释放
缓激肽
血管张力
心脏负荷
PGE2、PGI2
血
压
2.抑制缓激肽的降解:
1)促NO生成:产生抗生长、抗有丝分裂作用
2)促血管内皮超极化因子(EDHF)生成:
3)促PGI2生成:扩张血管、解聚血小板
【临床应用】
与利尿药、地高辛合用,作为治疗CHF的
基础药,已广泛用于治疗CHF。可改善症状,
提高运动耐量,改善生活质量,降低病死率。
【常用药物】
卡托普利、依那普利、西那普利、贝那普利、
培朵普利、雷米普利、福辛普利等。
(二)血管紧张素Ⅱ受体(AT1)阻断药
【作用与用途】
阻断AT1,拮抗AngⅡ的作用
特点:
1.对ACE和非ACE途径产生的AngⅡ均有拮抗
作用。
2.不引起咳嗽、血管神经性水肿(因不影响缓
激肽的降解)
应用:
同ACEI
【常用药物】
氯沙坦(losartan)
缬沙坦(valsartan)
厄贝沙坦(irbesartan)
Sect.3 抗心功不全药的用药原则(代小结)
一、合理选药:
1.强心甙类:为首选药或基础用药。
2.利尿药:为常规辅助用药。
3. ACEI及AT1阻断药:为基础用药。
4.非苷类正性肌力药:仅偶用于危重病例,可
改善症状,但有可能增加病死率。
5. 扩血管药:可根据病人血流动力学特点选用,
但也可能增加病死率。
6.1受体阻断药:可在常规基础治疗的基础上
加用,或在心衰得到基本控制后再用。
二、按心功级别分级治疗
心功
级别
治
疗
措
施
Ⅱ
限制活动
强心甙
适当限钠
中效利尿药
Ⅲ
Ⅳ
低钠饮食
高效利尿药
扩血管药
联合
受体阻断药
ACEI
非苷类正性肌力药
Questions
1.强心甙有哪些作用和用途?
2.强心甙有哪些不良反应?如何防治?
3.治疗心功不全的常用药有哪些?
Preparation Lessons
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Chapter 25
Anti-hypertensive drugs
慢性心力衰竭的病理生理
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慢性心力衰竭
交感神
经兴奋
动脉缺血症状
心输出量减少
静脉瘀血症状
RAAS激活
血容量增加
前负荷增加
水钠潴留
AngⅡ增多
儿茶酚
胺增多
醛固酮分泌增加
外周阻力增加
心血管重构
心肌舒缩功能降低
后负荷增加
强心苷结构示意图
2.与作用相关的重要基团:
1)C3上型羟基:若脱糖
后即转为型而失活;
2)C14位型羟基:若脱失
或转为型即失活;
3)C17位型不饱和内酯环:
该环若被打开或饱和,则
作用减弱或消失。
Back
OH
O
CH3
17
12
CH3
1
3
14
O
15
9
5
7
OH
糖 毒黄地洋个三 O
糖
甾核
强心甙
内酯环
强心甙的正性肌力作用机理
Back
与心肌细胞膜强心甙受体
(Na+-K+-ATPase)结合
抑制Na+-K+-ATPase
胞内[K+]
静息膜电位
心律失常
[Na+]
Na-Ca交换
胞内[Ca]
现知强心苷受体就是Na+-K+-ATPase,
由、两个亚单位组成,其中亚单
位为其催化亚单位, 亚单位可能与
亚单位的稳定性有关。
心肌收缩力
心肌耗氧量的变化
决定心肌耗氧量
的主要因素
收缩力
心率
室壁张力
总耗氧量
Back
心衰时
用强心苷后
↓
↑
↑
↑
↓
↓
↑
↓

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