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5. ¿Cuál es la situación actual en el
desarrollo de los antídotos específicos de
los anticoagulantes orales directos y de la
necesidad de monitorizar su efecto?
ANTIDOTOS EN FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS
FÁRMACO
Warfarina
Acenocumarol
Heparina no
fraccionada
HBPM
Vida media
Tiempo para
normalizar
hemostasia
“Antídotos”
Potenciales o
reales
36 - 42h
9h
60 - 80h
18 - 24h
Vit K IV: 4-6 h
Vit K VO.: 24h
CCP: Inmediato
60-90 min
3–4h
Sulfato de Protamina
Efecto inmediato
Depende HBPM
12 - 24h
Sulfato de Protamina
Efecto Parcial
El pico máximo se presenta entre 1-3 horas después de su
administración I.V. y de 4-6 horas después de la administración oral.
Dosis estándar: Hemorragia grave o potencialmente mortal, p. ej.,
durante un tratamiento anticoagulante: Se debe retirar el
anticoagulante cumarínico y administrar lentamente una
inyección I.V. de KONAKION® (durante un mínimo de 30
segundos) en una dosis de 5-10 mg, junto con plasma fresco
congelado (PFC) o concentrado de complejo de protrombina
(CCP). Hemorragia leve o diátesis hemorrágica: 0,5 - 1 mL (5-10 mg)
de solución micelar MM oral. Si no se observa ningún efecto al cabo
de 8-12 horas, se administrará dosis de 2 mL de solución. En general,
deben suspenderse transitoriamente los anticoagulantes orales.
La vitamina K, no puede revertir el efecto de la warfarina de forma rápida, en caso
hemorragia grave hay que utilizar otras medidas
PREMISAS
• La tasa de hemorragias observada en los
ensayos clínicos con ADOs es menor que
con AVK, pero existe
• La vida media de estos fármacos es más
corta
• Dabigatran es dializable, los anti-Xa no
• Usar agentes generadores de trombina, se
perfila como una opción valida
• Sería deseable tener un antídoto
aDabi-Fab
• Los anticuerpos así como el fragmento que se
une al antígeno (Fab), pueden ser utilizados
como antídotos para tóxicos y fármacos
• aDabi-Fab es un anticuerpo humanizado
(fragmento de la región variable) que se une y
neutraliza la acción anticoagulante de
dabigatran
• El antídoto comparte características
estructurales con la trombina y no tiene efecto
en los test de coagulación
CARACTERÍSTICAS
• Humanizado
• Se une a dabigatran
• No tiene efectos ni pro ni antitrombóticos
• Vida media corta
• No dianas endógenas
• Administración endovenosa
van Ryn J, AHA 2012
5
El residulo Benzamidina
de dabigatran se
inserta en una cavidad
formada entre la
cadena pesada y ligera
del fragmento Fab
Dicha interacción es
similar al bloqueo de la
trombina por parte de
dabigatran
Schiele, Blood 2013
Dabigatran
ESTUDIOS IN VIVO
• Dabigatran en infusión
prolonga 4 veces el
tiempo de trombina
• La adición de un bolo de
aDabi-Fab revierte la
actividad anticoagulante
al minuto y su efecto se
mantiene durante 25
minutos
Dabigatran + a Dabi-Fab
Dabigatran
Dabigatran + a Dabi-Fab
Schiele, Blood 2013
• Es un factor Xa modificado
• Proteína recombinante (r-Antidote, PRT064445) que
carece del dominio γ-carboxyglutámico del fXa nativo
que le permite unirse a la membrana celular, pero si
puede unirse al factor Xa directamente bloqueándolo
• Es capaz de corregir la hemostasia provocada por
fármacos anti-Xa (rivaroxaban, HBPM y fondaparinoux)
2013
2013
Anti-Xa
Anti-Xa + antidoto
ANTÍDOTO UNIVERSAL
Droga: PER977
Compañía: Perosphere, New York, USA
Antídoto que revierte la actividad anticoagulante de
todos los nuevos anticoagulantes orales (Dabigatran,
Rivaroxaban, Apixaban y Edoxaban), así como ciertas
heparinas
Pendiente de inicio de la Fase I a final de año
Dolgin Nat Med 2013
ANTIDOTO
?
Siegal, Blood 2014

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