+ Surrene

Report
SURRENE
Dott.ssa Donatella Pastore
DOVE SI TROVA
Il surrene è un organo pari, di forma piramidale
(4-6g), situato sulla superficie antero-mediale del polo
superiore di ciascun rene.
L'apporto ematico è assicurato da numerose piccole
arterie che originano dall'arteria frenica inferiore,
dall'aorta e dalle arterie renali.
Sono situate sui poli renali superiori, vascolarizzate da tre
arterie surrenali (superiore, inferiore e media) ramificazioni
dell’aorta.
L’azione delle surrenali è controllata dal sistema nervoso
vegetativo simpatico e parasimpatico, sono fra loro
autonome e lavorano in maniera indipendente.
Sezionando le ghiandole surrenali possiamo notare la
presenza di due formazioni cellulari distinte: la
midollare e la corticale, poste rispettivamente nella
zona centrale e periferica della ghiandola
I surreni sono due ghiandole endocrine, ciascuna composta
da due distinte aree concentriche, la corticale e la
midollare, che differiscono tra loro dal punto di vista
embriologico e anatomo-funzionale. La prima è di origine
mesodermica, la seconda è di derivazione neuroectodermica.
L’area
Midollare
produce
adrenalina
e
noradrenalina sotto l’influenza di situazioni di paura o
stress, con effetti sulla muscolatura liscia dei vasi sanguigni
che si contrae vasocostringendoli; sulla muscolatura
scheletrica ha effetti inversi, poiché dilata i vasi sanguigni
che la irrorano. La situazione che ne deriva consente
l’immediata
funzionalità
di
distretti
anatomici
potenzialmente implicati in situazioni di pericolo.
Sotto l’effetto dell’adrenalina viene altresì incrementata la
frequenza cardiaca, la pressione sanguigna, e la
concentrazione plasmatica di zuccheri circolanti,
rilasciati dai depositi epatici.
Nella Corticale del surrene sono secreti gli ormoni
corticoidi
divisi
in
tre
categorie
distinte:
i
mineralcorticoidi con funzione di stimolo nella ritenzione di
cloruro di sodio e acqua ed escrezione di potassio,
i glucocorticoidi che regolano la glucogenesi epatica, e
gli ormoni sessuali (androgeni) che interagiscono con il
testosterone e progesterone per lo sviluppo dei caratteri
sessuali secondari.
Controlla importanti funzioni vitali, quali la risposta
adattativa allo stress, l’equilibrio elettrolitico, la pressione
arteriosa, lo sviluppo puberale.
Tra
i
glucocorticoidi
più
importanti
citiamo
il cortisolo fondamentale nel metabolismo dei carboidrati e nei
processi di adattamento allo stress, ma anche potente
antinfiammatorio con azione antiimmunitaria. Nell’organismo
stimola la conversione in glucosio delle proteine ed il conseguente
stoccaggio sotto forma di glicogeno.
Per tali ragioni è un cattivo alleato nella pratica sportiva,
soprattutto di sport finalizzati all’incremento delle masse
muscolari, vista la sua azione catabolica. La riduzione della quota
proteica indotta determina astenia e un inevitabile calo della
prestazione
fisica.
Tra i mineralcorticoidi, l’aldosterone è di primaria importanza
nell’omeostasi dei liquidi extracellulari.
SURRENE
CORTICALE (più esterna)
MIDOLLARE (più interna)
Secerne corticosteroidi
Secerne catecolamine
Zona glomerulare (più esterna)
(mineralcorticoidi)
Regolata dal sistema renina-Angiotensina
Zona fascicolata (glucocorticoidi)
Zona reticolare (androgeni)
Regolate dall’ACTH
SURRENI
Costituiti da:
• ZONA CORTICALE
90%
(derivazione
mesodermica)
• ZONA
MIDOLLARE
10%
(derivazione
neuroectodermica)
10%
110
70%
0
20%
90%
10%
Compartimenti funzionali della
corteccia surrenale
ZONA
glomerulare
PRINCIPALE
ORMONE SECRETO
FATTORI DI
CONTROLLO
aldosterone
sistema reninaangiotensina
DHEA:(deidroepiandrosterone)
fascicolata
cortisolo
ACTH
ACTH:corticotropina
reticolare
DHEA
ACTH
CORTICOSURRENE
Il corticosurrene produce 3 principali gruppi di ormoni:
Glucocorticoidi
Androgeni
Mineralcorticoidi
Feedback lungo
IPOTALAMO
+
CRH (corticotropin-releasing hormone)
-
Feedback corto
IPOFISI
ACTH (corticotropina)
+
-
SURRENE
CORTISOLO
L’azione più importante dell’ACTH consiste
nella stimolazione delle cellule delle zone fascicolata
e reticolare del corticosurrene con conseguente
produzione di cortisolo e degli androgeni.
L’ipersecrezione di ACTH e degli altri peptidi ad azione
melanotropa derivanti dalla POMC(alpha e beta MSH,
beta-LPH), provoca iperpigmentazione, come si osserva
nella malattia di Addison
Esone 1
Esone 2
GENE
Introne 1
Introne 2
Trascrizione
mRNA
Regione Tradotta
Traduzione e Rimozione del Segnale
POMC
proopiomelanocortina
Clivaggio Post-Traduzionale
N-POMC 1-76
J-PEPTIDE
B-LPH
ACTH 1-39
Processo Parziale
(30%)
Stati Patologici
N-POMC 1-48
g-MSH
g-LPH
b-END
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE
Il CRH stimola la secrezione di ACTH in maniera pulsatile: il
ritmo circadiano determina un picco nella secrezione mattutina e
progressivamente declina durante la giornata.
Numerosi stress determinano un aumento della secrezione di
ACTH: stress fisici (traumi, ipossia, ipoglicemia acuta, interventi
chirurgici), emotivi (dolore, depressione) .
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE
•L’ACTH è secreto episodicamente dall’ipofisi e ha un’emivita in
circolo di circa 20 minuti.
• Il numero dei picchi, più che la loro ampiezza, è il fattore
determinante la quantità giornaliera di cortisolo prodotto.
• Pattern di secrezione legato al ritmo sonno veglia.
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE
L’ACTH stimola la sintesi degli steroidi della corteccia surrenalica
legandosi al suo recettore ed attivando una adenilciclasi con
produzione di AMPc (effetto rapido) e inducendo l’espressione dei
geni che codificano gli enzimi coinvolti nella steroidogenesi
(effetto lento).
Il fattore che limita la biosintesi steroidea è il trasporto del
colesterolo alla membrana mitocondriale regolato dalla proteina
StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein)
La conseguenza principale è l’aumento dell’attività dell’enzima
P450scc che converte il colesterolo a pregnenolone, innescando la
cascata steroidogenica
Il tipo di ormone prodotto dalle cellule corticosurrenali
dipende dall’attività enzimatica presente all’interno delle
stesse.
Molte attività enzimatiche del corticosurrene sono in
comune con le gonadi.
• A P-450scc
: 20-22 idrossilasi
: 20-22 desmolasi
•C
:3beta idrossisteroidodeidrogenasi
• B P-450 c 17 : 17 a idrossilasi
• H P-450 c 17 : 17-20 Desmolasi
• D P-450 c 21 : 21 a idrossilasi
• E P450 c11 : 11 beta idrossilasi
• F P450 c11 : 18 idrossilasi
• G P450 c11
: 18 aldeidesintetasi
•I
: 3b-idrossisteroidosulfotranferasi
TRASPORTO PLASMATICO
I corticosteroidi circolano nel sangue sia liberi che legati
a proteine ma solo l’ormone libero è biologicamente
attivo. Questo legame con le proteine determina
un’emivita più lunga dello steroide, prevenendone il
catabolismo da parte degli enzimi epatici.
Il cortisolo è presente in forma libera nel sangue solo per
il 3-10%, il 90% è legato alla transcortina o
Corticosteroid Binding Globulin (CBG) e una piccola
quota è legata all’albumina
Gli androgeni circolano prevalentemente legati
all’albumina. Il testosterone e l’estradiolo si legano per il
60% alla Sex-Hormone-Binding Globulin (SHBG) solo l’12% è in forma libera
MECCANISMO D’AZIONE
Gli ormoni steroidei diffondono passivamente
attraverso le membrane cellulari dei tessuti
bersaglio legandosi a specifici recettori
intracellulari (superfamiglia dei recettori nucleari)
Il complesso ormone-recettore migra a livello
nucleare dove regola l’espressione di geni specifici
Il
complesso ormone-recettore può legarsi
direttamente al DNA o tramite fattori di
trascrizione
Gli ormoni steroidei possono legarsi anche a
recettori non specifici (es. il cortisolo ha anche una
debole attività mineralcorticoide)
CORTICOSURRENE: ORMONI
STEROIDEI
Glucocorticoidi → promuovono la formazione del glucosio
dalle proteine, favoriscono la deposizione dei grassi,
incrementano il flusso ematico renale, riducono i processi
infiammatori, esercitano un’azione antiinsulinica diretta.
Mineralcorticoidi → favoriscono l’assorbimento del sodio e
l’eliminazione del potassio a livello dei tubuli renali, con
riassorbimento di acqua.
Androgeni → concorrono alla mascolinizzazione ed
all’anabolismo proteico, interferiscono sulla crescita dei
peli corporei, modificano le masse muscolari.
I glucocorticoidi sono una classe di ormoni steroidei che, nell'uomo,
sono prodotti in particolare nella zona fascicolata della corticale
del surrene. Il più importante glucorticoide umano è il cortisolo.
Nella farmacopea moderna esistono numerosi glucorticoidi sintetici, p.es.
il prednisone.
I glucorticoidi agiscono sul metabolismo dei carboidrati e riducono le
risposte infiammatorie e immunitarie.
I medicinali a base di glicorticoidi trovano impiego soprattutto per
contrastare infiammazioni, allergie e reazioni di rigetto nei trapianti
d'organo. Tra i numerosi effetti collaterali negativi si annoverano
soprattutto aumento della glicemia, diabete mellito tipo 2, riduzione
nella fissazione del calcio e la conseguente osteoporosi, impotenza,
calo della libido, ipoandrogenismo, depressione, perdita di massa
cutanea
e
muscolare,
ipertensione,
sindrome
di
Cushing, ipocorticosurrenalismo.
La ricerca scientifica sta sviluppando molecole sintetiche di glucocorticoidi
che, pur mantenendo il loro effetto antinfiammatorio, aumentano il
meno possibile il catabolismo e in generale gli effetti collaterali.
Azione dei Glucocorticoidi
• Inotropismo, gittata cardiaca
• ↑ Sensibilità dei Tessuti Periferici alle Catecolamine
• ↑ Resistenza alla Fatica Muscolare
• Liberano grandi riserve di energia attraverso la
gluconeogenesi, la lipolisi e la proteolisi
• Iperglicemia
• Azione Catabolica a livello di tutti i tessuti muscolari
tranne il miocardio ed il diaframma
• Iperinsulinemia
Azione dei Glucocorticoidi
• Azione antinfiammatoria: Stabilizzazione delle
membrane lisosomiali (inibizione della sintesi delle
prostaglandine e dei leucotrieni), ↓ della permeabiltià
vascolare, ↓ attività chemiotattica.
•Azione immunosoppressiva: ↓ dei Linfociti circolanti,
dei monociti e degli eosinofili, inibizione della
produzione delle citochine
•Azione Cardiaca: Effetto inotropo positivo, ↑ gittata
cardiaca e la sensibilità dei vasi alle catecolamine. Nei
pz con deficit di Cortisolo in caso di stress può
insorgere Shock
Azione dei Glucocorticoidi
• Azione Renale: ↑ del filtrato glomerulare, del flusso renale
e della clearance dell’acqua libera.
•Attività mineralcorticoide si esplica con un’aumentata
escrezione di potassio e ioni idrogeno, un’aumentata
ritenzione di sodio.
•Azione sulla crescita: dosi elevate di glucocorticoidi
inibiscono la crescita lineare, la maturazione dell’osso per
l’azione sui nuclei di ossificazione a livello epifisario e
riducono la secrezione del GH.
•Nel differenziamento accelerano il processo di maturazione
del Fegato e dell’apparato intestinale ed stimolano la
produzione del Surfactante polmonare.
Azione dei Glucocorticoidi
• Azione sul Metabolismo del Calcio e dell’osso: Bilancio
negativo del calcio riducono l’assorbimento intestinale e
aumentano l’escrezione renale. Aumento compensatorio
della secrezione del PTH.
•Un moderato aumento dei glucocorticoidi genera euforia e
un miglioramento della sensazione di benessere; un
incremento consistente provoca irritazione e labilità
emotiva, difficoltà di concentrazione e memoria.
Nell’ipocorticosurrenalismo si ha astenia, facile irritabilità,
depressione, introversione, diminuzione dell’appetito e
aumentata sensibilità gustativa e olfattiva
•L’eccesso di glucocorticoidi inibisce l’attività dei fibroblasti
con perdita di collagene e di tessuto connettivo sottocutaneo
• La clearance osmolare è il volume di plasma liberato da tutti i
soluti osmoticamente attivi nell'unità di tempo. La clearance
dell'acqua libera è la differenza tra l'ammontare di acqua escreta
con le urine nell'unità di tempo (o flusso urinario) e la clearance
osmolare. Questa misura indica quindi se si sta producendo un
volume urinario maggiore del volume di plasma depurato oppure
il contrario, cioè se si sta perdendo acqua o se c'è ritenzione
idrica.
Cortisolo:
↑ Neoglucogenesi
↑ Lipolisi
↓ Glicogenosintesi
↓ Captaz. glucosio (muscolo)
↓ Sintesi proteica
↑ Catabolismo proteico
↑ Rilascio acidi grassi liberi
ORMONI PRODOTTI DALLE GHIANDOLE SURRENALI
le ghiandole surrenali sono strutture a forma di piramide, appoggiate al polo superiore dei reni.
Ormone
CORTISOLO
Funzione
Controlla il metabolismo degli zuccheri, dei grassi e delle
Mattino
proteine e regola la pressione del sangue. Viene prodotto in
quantità maggiore al mattino rispetto alla sera. Per prepararsi
5-25 μg/dl
all'esame è consigliabile sospendere l'attività fisica intensa 24
ore prima del test ed essere a digiuno da almeno 8 ore. E'
Sera
bene anche segnalare al laboratorio d'analisi l'eventuale
I valori si riducono del
assunzione di farmaci a base di cortisone nei 6 mesi
50%
precedenti l'esame.
Regola l'equilibrio dei sali minerali nell'organismo. Nelle 2
settimane che precedono l'esame, si devono evitare farmaci
ALDOSTERONE
diuretici e a base di propanololo e non si deve mangiare
liquirizia.
Adulto
3-16
nanogrammi/100ml di
sangue
Gravidanza
18-100
nanogrammi/100ml di
sangue
Il Cortisolo è implicato in molte funzioni essenziali
dell’organismo, come il metabolismo e l’utilizzo delle proteine,
dei carboidrati e dei grassi, la risposta dell’organismo allo stress
fisico o psichico, il controllo dell’infiammazione e di livelli
adeguati di zucchero nel sangue. Il cortisolo aiuta a mantenere
una pressione del sangue appropriata, e una normale attività
nervosa
e
cerebrale.
Anche il DHEA svolge un ruolo nel metabolismo proteico, glicidico
e lipidico, e partecipa al mantenimento di un corretto livello
glicemico. Contribuisce alla regolazione del peso corporeo, della
pressione arteriosa e della funzione immunitaria. È utilizzato
dall’organismo come precursore aspecifico dei vari ormoni
steroidei, dagli androgeni agli ormoni femminili. Il DHEA
rappresenta un contro-regolatore dell’azione del cortisolo e ne
modula gli effetti perversi indotti da un’eccessiva secrezione.
Fisiopatologia e clinica
corticosurrenale
• Insufficienza corticosurrenale
• Sindromi da iperfunzione
surrenale
Insufficienza corticosurrenale
Inadeguata secrezione di ormoni della corteccia
surrenale, in particolare di cortisolo, come
conseguenza della distruzione di più del 90% della
corticale del surrene (iposurrenalismo primario) o
di un deficit della secrezione ipofisaria di ACTH
(iposurrenalismo secondario*) o della secrezione
ipotalamica di CRH (iposurrenalismo terziario)
*spesso secondario a terapia prolungata con corticosteroidi in malattie
infiammatorie, allergiche, autoimmuni……
Insufficienza corticosurrerale cronica
primitiva o Morbo di Addison: etiologia
• Adrenalite autoimmune
• Tubercolosi
• Altre
1%
•
•
•
•
•
•
•
•
80%
19%
Istoplasmosi, blastomicosi, sarcoidosi
Emocromatosi, amiloidosi
Malattie opportunistiche associate all’AIDS
Adrenomielodistrofia
Carcinomi metastatici
Deficit congenito familiare dei glucocorticoidi
Resistenza isolata ai glucocorticoidi
Iatrogene: ketoconazolo, mitotate, aminoglutemide, metirapone
Morbo di Addison
La forma più frequente è quella autoimmune (80-90% dei
casi) caratterizzata da un’infiltrazione di linfociti T
citotossici, che porta all’atrofia bilaterale della corticale dei
surreni. Sono stati individuati anticorpi circolanti contro la
21-idrossilasi ( raramente 17α-idrossilasi).
Talvolta si associa ad altre malattie autoimmuni:
• PAS di tipo 1 (m.di Addison, ipoparatiroidismo, candidosi
mucocutanea)
• PAS di tipo 2 (m. di Addison, tiroidite di Hashimoto, DM1)
PAS: Sindromi Polighiandolari Autoimmuni
M. Di Addison: patogenesi
Distruzione o atrofia primaria del corticosurrene
→ ↓ corticosteroidi (cortisolo) → inefficace
controregolazione
ipotalamo-ipofisaria→
↑
secrezione di CRH e dei peptidi derivanti dalla
pro-opiomelanocortina
ACTH
e
MSH
(responsabile della melanodermia).
All’ipocortisolismo si associa ipoaldosteronismo.
BASSI valori di CORTISOLEMIA e ELEVATI valori di ACTH
M. Di Addison: quadro clinico
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Astenia e adinamia intensa
Stato depressivo e apatia
Anoressia
Disturbi gastrointestinali (vomito, diarrea, dolori
crampiformi)
Dimagramento
Disordini elettrolitici (iperpotassiemie, iposodiemia)
Disidratazione
Ipotensione arteriosa (vertigini in ortostatismo e lipotimie)
Desiderio di cibi salati
Ipoglicemia
Iperazotemia (da riduzione del filtrato glomerulare)
Melanodermia (iperpigmentazione)
M. Di Addison: diagnosi
• Dosaggio cortisolo libero urinario 24 ore
(ridotto)
• Dosaggio ACTH (utile per differenziare
l’ipocorticosurrenalismo primario da quello
secondario e terziario – aumentato nel primo
caso)
• PRA attività reninica plasmatica (elevata, per
diminuita produzione di aldosterone)
• Elettroliti
plasmatici
(iperkaliemia,
iposodiemia)
• Dosaggio Ab anti-surrene
• Test del metopirone, dell’insulina o del
CRH
Indagini dinamiche:
Si basano sui meccanismi di feedback che regolano
l’asse IIS. Si distinguono in indagini di stimolo e di
soppressione dell’asse.
Esse permettono di valutare l’integrità e la funzione
dell’asse e di stabilirne la capacità funzionale residua e
di risposta allo stress.
La risposta all’inibizione e allo stimolo permette la
diagnosi di iper- o ipofunzione surrenale e nel secondo
caso di determinarne l’origine primaria o secondaria.
Un mancato incremento dei valori di ACTH indicano una insufficienza
surrenale secondaria
Quadro ematologico dell’insufficienza surrenale primaria:
Iposodiemia
Iperpotassiemia
Anemia
Eosinofilia
Linfocitosi
Ipoglicemia
Nel morbo di Addison si assiste all'aumento dell'escrezione di Na
e alla diminuzione dell'escrezione di K, specialmente nelle urine,
che sono isotoniche, ma anche nel sudore, nella saliva e nel tratto
GI. Ne risultano basse concentrazioni ematiche di Na e Cl e
un'alta concentrazione sierica di K. L'incapacità di concentrare le
urine, associata alle modificazioni dell'equilibrio elettrolitico,
determina la comparsa di grave disidratazione, ipertonicità
plasmatica, acidosi, riduzione del volume circolante, ipotensione e
collasso circolatorio.
Il deficit di cortisolo contribuisce all'ipotensione e causa alterazioni
del metabolismo dei carboidrati, dei grassi e delle proteine, nonché
un notevole aumento della sensibilità all'insulina.
In assenza di cortisolo, vengono sintetizzate quantità insufficienti di
carboidrati a partire dalle proteine; ne risultano ipoglicemia e
diminuzione del glicogeno epatico. A esse consegue astenia, dovuta in
parte al deficit della funzione neuromuscolare. A causa della ridotta
secrezione surrenalica diminuisce la resistenza alle infezioni, ai traumi
e ad altri stress. L'astenia del muscolo cardiaco e la disidratazione
determinano una riduzione della gittata cardiaca e può comparire
insufficienza circolatoria. La riduzione dei livelli ematici di cortisolo
comporta un aumento della produzione di ACTH ipofisario e un
aumento dei livelli ematici di b-lipotropina, la quale ha attività
melanocito-stimolante e produce l'iperpigmentazione della cute e delle
mucose caratteristica del morbo di Addison.
Esami di laboratorio
Le alterazioni dei livelli sierici degli elettroliti, comprendenti la
riduzione del Na (< 130 mEq/l), l'aumento del K (> 5 mEq/l), la
riduzione del HCO3 (da 15 a 20 mEq/l) e l'aumento dell'azoto
ureico, associati a un quadro clinico caratteristico, suggeriscono la
presenza del morbo di Addison . I livelli plasmatici di renina e
ACTH sono aumentati. Quando l'insufficienza corticosurrenalica è
provocata da un'inadeguata produzione di ACTH da parte della
ghiandola ipofisaria, i livelli degli elettroliti sono generalmente
nella norma.
Iter diagnostico negli
ipocorticosurrenalismi
Sospetto clinico,
Iposodiemia, iperpotassemia,
Cortisolemia bassa o ai limiti
Test rapido ACTH
Cortisolemia <20g/dl
INSUFFICIENZA
SURRENALE
Cortisolemia >20g/dl
ESCLUSIONE
MALATTIA
Cortisolemia >20g/dl
Ma clinica sospetta
Test metapirone o
Insulina o CRH
ACTH plasmatico
normale
ACTH >50 pg/ml
INSUFFICIENZA
PRIMARIA
ACTH <50 pg/ml
INSUFFICIENZA
SECONDARIA
alterati
Quadro clinico:
La maggior parte delle manifestazioni cliniche della malattia di
Addison, quali astenia, debolezza muscolare, anoressia,nausea,
vomito, ipotensione e ipoglicemia, consegue alla carenza degli
effetti metabolici dei glicocorticoidi.
Alcuni sintomi sono invece dovutial deficit di ormoni
mineraloattivi
(disidratazione,
ipotensione,
iponatriemia,
iperkaliemia, acidosi) o di androgeni (perdita di peli).
M. Di Addison: terapia
Terapia sostitutiva: somministrazione di
dosi adeguate di idrocortisone o cortisone
acetato; a volte utile l’associazione con
farmaci
ad
azione
mineraloattiva
(fluoroidrocortisone)
Sindromi da iperfunzione
surrenale
La SINDROME di CUSHING è una
condizione di iperfunzione cortico-surrenale
caratterizzata
da
una
prevalente
iperincrezione di cortisolo.
ECCESSO DI GLUCOCORTICOIDI
Sindrome di Cushing
• ACTH-dipendente
• Morbo di Cushing
68%
(ipersecrezione ipofisaria di ACTH)
• Sindrome da ACTH ectopico
( es. carcinoma a chicco d’avena del polmone)
12%
• ACTH-indipendente (ipersecrezione di Cortisolo)
•
•
•
•
Adenoma surrenalico
10%
Carcinoma surrenalico
8%
Iperplasia surrenalica micronodulare
1%
Iperplasia surrenalica macronodulare < 1%
Sindrome di Cushing: quadro clinico
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Obesità centripeta
Pletora facciale (facies lunare)
Ridotta crescita lineare (nel bambino)
Oligo-menorrea
Irsutismo
Ipertensione
Ridotta tolleranza glicidica
Impotenza
Osteopenia con fratture
Debolezza muscolare miopatia
94%
84%
80%
76%
73%
72%
67%
67%
59%
58%
Sindrome di Cushing: quadro clinico
• Strie rubre
• Edema periferico
56%
• Acne, cute grassa
• Facilità alle ecchimosi
• Disturbi psichici
• Polidipsia-poliuria
• Insufficienza cardiaco-congestizia
• Calcoli renali
• Cefalea
• Melanodermia (s.da ACTH ectopico)
57%
53%
53%
48%
34%
22%
16%
14%
6%
Gli arti sono di ridotto spessore per ipotrofia muscolare dovuta
all’aumentato catabolismo proteico provocato dall’ ipercortisolemia.
Sindrome di Cushing: diagnosi
• Dosaggio del cortisolo libero urinario delle
24 ore
• Dosaggio cortisolo plasmatico (ritmo
circadiano 8-16-23)
• Dosaggio ACTH plasmatico
• Test di inibizione con alte dosi di
desametasone (test di Liddle) per la diagnosi
differenziale tra Morbo di Cushing e S.
dell’ACTH ectopico
Nella sindrome di Cushing in cui manca la controregolazione del
Feedback neg, il test non provoca la diminuzione dell’ACTH e del
Cortisolo, permettendo la diagnosi di ipercortisolismo.
Sindrome di Cushing: terapia
Chirurgica :
• asportazione adenoma ipofisario ACTHsecernente
• asportazione adenoma surrenalico monolaterale
cortisolo-secernente
• Surrenectomia bilaterale in caso di iperplasia
nodulare bilaterale (seguita da terapia
cortisonica sostitutiva)
ATTIVITÀ FISICA E CORTISOLO
La sua secrezione è correlata alla durata e all'intensità
dell'esercizio fisico, tanto più questi fattori aumentano e tanto
maggiore sarà la quantità di cortisolo secreta. Da notare
l'incremento dell'ACTH già nel periodo pre-gara, causato
dallo stress psicologico da competizione.
Dopo l’incremento nel sangue i valori della concentrazione
del cortisolo ritornano a valori di base rapidamente in caso di
esercizi di breve durata, mentre possono ritornare ai livelli basali
molto più lentamente in caso di esercizi prolungati di endurance
Numersi studi hanno dimostrato che sia esercizi di potenza quanto
esercizi aerobici della durata di almeno 20 min e di intensità di
almeno Il 60% del VO2max, possono stimolare la produzione di
cortisolo.
Anche esercizi di minore intensità ma di maggiore durata, 90 min, o
di elevata intensità e di brevissima durata, 1 min, possono essere
associati ad un incremento della Cortisolemia.
A parità di carico di lavoro, gli esercizi anaerobici inducono
Incrementi del cortisolo maggiori degli esercizi aerobici.
Una riduzione della risposta del cortisolo si ha nei soggetti molto
allenati.
I glucocorticoidi
stimolano il catabolismo proteico, accelerando la degradazione
delle miofibrille muscolari (effetti più evidenti nelle fibre
resistenti o di tipo II, presenti in elevata percentuale nelle masse
muscolari degli arti inferiori)
incrementano l'attività della glicogeno sintetasi (accumulo
di glicogeno)
stimolano la sensazione di fame
favoriscono il deposito di grasso nella regione addominale
Per mantenere sotto controllo i livelli di cortisolo è bene
consumare pasti piccoli in termini calorici, ma frequenti (5 o più
al giorno). Si consiglia inoltre di iniziare la giornata con una
colazione abbondate e di privilegiare l'assunzione di carboidrati
complessi come l'avena, i cereali senza zucchero, le farine
integrali ed i loro derivati.
L’organismo di un atleta, continuamente sottoposto a stress
psicofisici dovuti ad allenamenti ai limiti delle sue possibilità
fisiologiche, inizia a manifestare i primi segni di quelli che
potremmo definire gli effetti collaterali dello sport: sintomi
da sbilanciamento ormonale dovuti ad aumento di un ormone,
il cortisolo, accompagnati dall’aumento degli ormai famosi,
radicali liberi.
Lo stress generato dallo sforzo, produce uno stimolo a livello
dell’ipotalamo
(organo situato nel cervello) inducendolo a
secernere CRH (Corticotropin Releasing Hormone), un peptide di
41 aminoacidi, che attraverso una via preferenziale intracranica
raggiunge l’adenoipofisi (ghiandola centrale di controllo per molte
altre a livello periferico), stimolandola a produrre ACTH (AdenoCorticotropic-Hormone), un peptide di 39 aminoacidi che, passato
in circolo, raggiunge le ghiandole surrenali stimolandole, attraverso
un legame a specifici recettori di membrana, a secernere ormoni
glucocorticoidi (cortisolo) e mineralcorticoiodi (aldosterone ).
Maggiore sarà lo stress, psichico o fisico, maggiore sarà quindi la
produzione di questi due ormoni, con le relative conseguenze.
Nell’arco della giornata il livello di ACTH e di glucocorticoidi nel
sangue presenta delle variazioni, dette circadiane, in quanto
presentano un ciclo che si ripete nell’arco della giornata.
I momenti di secrezione massima sembrano essere quelli tra le ultime
ore di sonno e le prime di veglia,
mentre la minore si raggiunge verso la mezzanotte o le prime ore del
nuovo giorno (una-due di notte).
Rilevando una scomparsa di questo ritmo, nel dosaggio ematico di
questi ormoni, abbiamo già un chiaro segno di elevato stress.
Tornando all’attività sportiva, dal momento in cui comincia a
diventare intensa, si verifica quindi:
 un aumento nella produzione di corticosteroidi (in particolare
cortisolo ed aldosterone);
 un aumento della produzione delle catecolamine (i mediatori
biologici del sistema adrenergico:
adrenalina e noradrenalina);
 una importante produzione di radicali liberi
Vediamo ora più in dettaglio le funzioni di questi ormoni che
così spesso vengono chiamati in causa in relazione all’attività
sportiva.
Il cortisolo, è un ormone con diverse funzioni ma che,
fondamentalmente, presiede alla regolazione del metabolismo
dei carboidrati.
E’ possibile mettere in evidenza molti dei suoi
effetti osservando quello che succede quando
si verifica un eccesso di tale ormone in
circolo.
Gli effetti da eccessiva produzione di cortisolo sono:
· sul metabolismo glucidico
1. viene stimolata la degradazione del glicogeno (glicogenolisi) con
una liberazione in circolo di zuccheri semplici;
2. viene favorita la sintesi di zuccheri a partire da aminoacidi (i
mattoni delle proteine) attraverso la gluconeogenesi;
3. in seguito a questi eventi (1. e 2.) si ha un effetto
iperglicemizzante, con iperinsulinemia reattiva.
La distruzione di proteine per la produzione di aminoacidi utili per la
sintesi di zuccheri provoca una degradazione proteica, soprattutto
muscolare, nota anche come “auto-cannibalismo”
sul metabolismo lipidico:
1. viene favorita la sintesi di tessuto adiposo, direttamente o
indirettamente attraverso il rialzo insulinemico.
· sul metabolismo proteico:
1. si verifica una riduzione della sintesi proteica (soprattutto a
livello del muscolo scheletrico) con simultaneo aumento della
proteolisi determinando un bilancio negativo dell’Azoto, la
proteolisi utile, come abbiamo visto, per la gluconeogenesi;
2. a parte il tessuto epatico, che reagisce con un incremento della
sintesi proteica, i vari tessuti ed in particolare il tessuto muscolare
striato, l’adiposo, l’osseo, il linfoide ed il connettivale
vanno incontro a catabolismo proteico (autodistruzione)
sul metabolismo degli acidi nucleici:
1. fatta eccezione per il fegato, viene inibita la sintesi di DNA e
RNA e viene stimolato il catabolismo in quasi tutti i tessuti
dell’organismo;
· sul sistema immunitario: *
1. ne riduce l’efficacia;
· sulla reazione infiammatoria :
1. si nota una riduzione della intensità della vasodilatazione e
2. ritardi del processo riparativo;
· sul sistema cardiocircolatorio:
1. aumento della gittata sistolica
2. aumento del tono muscolare periferico e quindi
3. ipertensione
* Sul sistema immunitario i glucocorticoidi hanno una potente
azione antinfiammatoria, riducendo l’attività dei linfociti ed
inibendone la proliferazione. Questo avviene principalmente, ma
non solo, inibendo le cicloossigenasi che producono
prostaglandine e tromboxani proinfiammatori. Inoltre, inibendo la
produzione di numerosi mediatori dell’infiammazione, inibiscono
la funzione anche di macrofagi ed eosinofili e riducono la
permeabilità vascolare; infine, stabilizzano le membrane di
basofili e mastociti, riducendo la liberazione d’istamina. A livelli
elevati
i
glucocorticoidi
hanno
attività
francamente
immunosoppressiva, inducendo l’apoptosi dei linfociti, e questo
giustifica il loro utilizzo come parte dei protocolli
immunosoppressivi.
sui tessuti connettivali ed epiteliali:
1. si osserva una riduzione della crescita dei fibroblasti e
2. una riduzione della sintesi di collagene con conseguente
assottigliamento della matrice ossea, assottigliamento cutaneo e
rallentamento del processo riparativo;
· sul tessuto osseo:
1. si assiste ad un peggioramento del metabolismo osseo, aggravato
da un cattivo assorbimento del calcio a livello intestinale;
· sulla funzionalità renale:
1. si verificano interferenze con effetti metabolici negativi sul
riassorbimento dell’acqua, del sodio e del potassio;
sul sistema ormonale:
1. viene inibita la secrezione di GH (l’ormai
famoso ormone della crescita) e
2. viene alterata la funzionalità tiroidea
· sul tono dell’umore:
1. momenti di grande benessere, talora euforia
2. alternati a fenomeni di depressione
Nello sportivo le cause che concorrono ad un
aumento del cortisolo, sono:
· sonno insufficiente,
· riposo insufficiente,
· recupero insufficiente,
· attività extra sport troppo stressanti,
· allenamenti in concomitanza di malessere
psicofisico
· alimentazione inadeguata.
Questo
ormone
viene
ancora
biologicamente
prodotto,
seguendo
esattamente le stesse modalità fisiologiche
che si realizzavano negli uomini primitivi
nel momento in cui venivano minacciati
da qualche animale o pericolo.
Controlla, infatti, il tipico meccanismo di
difesa “attacca o fuggi”.
Superata una certa soglia, sport e salute non vanno poi
così d’accordo, il fisico ha bisogno di accorgimenti ben
specifici (dieta, tempi di recupero, integrazione
eccetera) per sopperire a carichi di lavoro esagerati.
I sintomi da aumentati corticosteroidi nello sportivo sono:
· aumentata vulnerabilità alle malattie da raffreddamento,
· aumento della pressione sanguigna,
· aumento delle pulsazioni del cuore al mattino,prima di scendere
dal letto,
· aumento del periodo necessario al recupero,
· riduzione del peso corporeo ed in particolare della massa magra,
· riduzione della forza e della performance in generale,
· disturbi del sonno-insonnia ,
· cambiamenti ormonali (per esempio aumento del cortisolo e
diminuzione del testosterone),
· diminuzione dell’appetito,
· diminuzione della fiducia in se stessi,
· riduzione del desiderio e dell’entusiasmo per l’allenamento,
· stanchezza cronica,
· aumentata depressione, ansia, irritabilità.
Per ridurre la produzione di cortisolo, senza ricorrere a
farmaci o integratori:
· aumentare il recupero post allenamento,
· aumentare la durata e la qualità del sonno,
· migliorare l’alimentazione - anche in termini di scelta di cibi
più facilmente digeribili,
· controllare il trend delle proprie prestazioni,
· alleggerire periodicamente il carico di lavoro,
Sintesi dei mineralcorticoidi
(steroidi derivati dal colesterolo)
Zona glomerulare
ALDOSTERONE
•Più importante mineralcorticoide
•Circola per il 60-65% legato a proteine non specifiche
(15-20% con la CBG e il 40% con l’albumina)
•Emivita ematica breve (15-20 min)
•Sito d’azione principale tubulo contorto distale e la
porzione corticale del dotto collettore, dove stimola il
riassorbimento di Na e l'escrezione di K.
•La sua azione si effettua attraverso l’aumento della
sintesi dei canali del Na e della pompa Na+-K+ATPasi
L'Aldosterone
Ormone steroideo prodotto dalla corteccia surrenale. È il
più importante regolatore del volume dei liquidi
extracellulari e del metabolismo del sodio e del potassio.
Queste azioni sono ottenute attraverso un’azione diretta sul
rene; in particolare l’aldosterone agisce sulla parte distale
del nefrone, dove determina una diminuzione
dell’escrezione di sodio e di acqua e un aumento
dell’escrezione di potassio e di ioni idrogeno. La
produzione di aldosterone è controllata da tre meccanismi:
il sistema renina-angiotensina-aldosterone , la
concentrazione di potassio e l’azione dell’ACTH.
Il sistema renina-angiotensina-aldosterone regolando la produzione
di aldosterone costituisce il più importante fattore di controllo del
volume plasmatico; infatti mantiene costante il volume sanguigno
determinando ritenzione di sodio e acqua da parte del rene, quando c’è
diminuzione di volume plasmatico (per esempio, disidratazione,
emorragie), e riducendo la ritenzione renale di sodio e acqua quando il
volume sanguigno aumenta. Il potassio regola direttamente la
secrezione di aldosterone: un eccesso di potassio nel sangue induce un
aumento della produzione di aldosterone. L’ACTH ha un’azione di
stimolo della produzione di aldosterone, ma di importanza minore.
L’aldosterone è dosabile nel sangue mediante metodi
radioimmunologici; il suo dosaggio basale, e dopo test di stimolo
(infusione di sodio, ortostatismo, diuretici), è fondamentale per la
diagnosi di patologie causate da eccesso o carenza
La renina viene prodotta in risposta al calo della pressione della arteriola
renale, del sodio e del volume plasmatico.
La renina viene inibita da aumento della pressione arteriosa e da una dieta
a elevato contenuto di sodio.
SISTEMA RENINA -ANGIOTENSINA
La secrezione dell'aldosterone è regolata dal sistema reninaangiotensina e in misura minore dall'ACTH. La renina, un enzima
proteolitico, si trova depositata nelle cellule iuxtaglomerulari del
rene. La secrezione di renina è indotta dalla riduzione del volume e
del flusso ematico nelle arteriole renali afferenti. La renina causa la
trasformazione epatica dell'angiotensinogeno (una a2-globulina)
in angiotensina I, un polipeptide a 10 aminoacidi, che viene a sua
volta convertita in angiotensina II, ( enzima ACE), un polipeptide a
8 aminoacidi. L'angiotensina II provoca la secrezione di
aldosterone e, in misura molto minore, di cortisolo e
deossicorticosterone. La ritenzione di Na e acqua derivante
dall'aumento della secrezione di aldosterone fa aumentare la
volemia e riduce la secrezione di renina.
Sistema renina-angiostensina aldosterone
(app. iuxtaglom.) Renina
ACE (tessuti:polmone)
↓
↓
Angiotensinogeno → Angiotensina I → Angiotensina II*
(fegato)
+
Surrene (z. glomerulare) Secrez.
Aldosterone
↓
*↑P.A.
↑Vol. Plasm.
↑Vasocostriz.
↑ Na+
↓ K+
↓−
Renina
IPERTENSIONI ENDOCRINE
Con il termine di ipertensione arteriosa endocrina si intende un
aumento della pressione arteriosa (diastolica >=85e sistolica
>= 140 mmHg) dovuto a cause ormonali.
Le ipertensioni endocrine si dividono in
PRIMARIE: alterazioni degli ormoni che regolano primariamente
la pressione arteriosa
SECONDARIE: endocrinopatie che possono comportare un aumento
della pressione arteriosa
In base alle ultime linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità si parla di:
sistolica (mmHg)
diastolica (mmHg)
Pressione ottimale
<120
<80
Pressione normale
<130
<85
Pressione normale alta 130-139
Ipertensione lieve
140-159
Ipertensione moderata 160-179
85-89
90-99
100-109
Ipertensione grave
>180
>110
Ipertensione sistolica
isolata
>140
<90
L'ipertensione endocrina da eccesso di ormoni
mineralcorticoidi è dovuta a iperaldosteronismo
primario (da ipersecrezione del corticosurrene),
iperaldosteronismo sopprimibile con glucocorticoidi,
iperaldosteronismo secondario (da elevati livelli di
renina), eccesso degli altri ormoni mineraloattivi.
Iperaldosteronismo
• Primitivo (S. di Conn)(ipersecrezione di
aldosterone, livelli ematici di renina soppressi,
ipersodiemia, ipopotassiemia (o ipokaliemia) e
clinicamente da ipertensione arteriosa)
• Secondario( è caratterizzato da ipopotassiemia,
elevati livelli sierici di aldosterone e di PRA e clinicamente
da ipertensione o normotensione, provocata da cause
extrasurrenali)
• PRA: attività reninica plasmatica
• Capacità della renina di produrre
angiotensina I dall’angiotensinogeno.
• E’ un’indagine di primo livello nella
diagnosi di iperaldosteronismo per
differenziare la forma primaria da quella
secondaria.
Iperaldosteronismo primitivo
(Sindrome di Conn)
L'iperaldosteronismo primitivo è dovuto a un adenoma, di solito
monolaterale, delle cellule della zona glomerulare della corteccia
surrenale o più raramente, a un carcinoma o a iperplasia
surrenalica. Gli adenomi sono estremamente rari nei bambini, ma la
sindrome entra talvolta a far parte del quadro del carcinoma
surrenalico o dell'iperplasia surrenalica dell'infanzia. Il quadro
clinico è inoltre mimato da quello dell'iperplasia surrenalica
congenita da deficit di 11b-idrossilasi. Nei bambini, l'ipokaliemia e
l'iperaldosteronismo della sindrome di Bartter si distinguono dalla
sindrome di Conn grazie all'assenza di ipertensione.
Sintomi e segni
L'ipersecrezione di aldosterone può produrre ipernatriemia,
ipercloridria, ipervolemia e alcalosi ipokaliemica, che si manifestano
con fenomeni episodici di astenia, parestesie, paralisi transitorie e
tetania. Sono comuni l'ipertensione diastolica e una nefropatia
ipokaliemica con poliuria e polidipsia. L'escrezione di aldosterone in
presenza di un alto apporto di Na (> 10 g/die) è solitamente
> 200 mg/die se è presente un tumore. La restrizione di Na causa
ritenzione di K. Occasionalmente si osservano disturbi della
personalità, iperglicemia e glicosuria. In molti casi la sola
manifestazione clinica è un'ipertensione da lieve a moderata.
Diagnosi
Un test utile consiste nel somministrare spironolattone, da 200 a 400 mg/die, poiché
esso fa regredire le manifestazioni cliniche della malattia, compresa l'ipertensione,
entro 5-8 sett. (Questa regressione si verifica raramente nei pazienti con ipertensione
non dovuta all'aumento dell'aldosterone.) Il dosaggio della renina plasmatica è utile
per la diagnosi e si effettua solitamente misurando il livello plasmatico della renina al
mattino, con il paziente in posizione supina, somministrando 80 mg di furosemide
PO e ripetendo quindi la determinazione dopo che il paziente ha mantenuto la
stazione eretta per 3 ore. I soggetti normali mostrano un sensibile aumento della
renina in stazione eretta, mentre nei pazienti con iperaldosteronismo ciò non accade.
Circa il 20% dei pazienti con ipertensione essenziale, che non ha necessariamente un
iperaldosteronismo, ha una renina bassa che non risponde alla stazione eretta.
Possono essere utili i dosaggi dell'aldosterone plasmatico, eseguiti su sangue
periferico o dopo cateterizzazione delle vene surrenaliche. La diagnosi dipende
quindi dalla dimostrazione dell'elevata secrezione di aldosterone nelle urine o nel
sangue, dell'espansione dello spazio extracellulare dimostrata dal mancato aumento
della renina plasmatica in posizione eretta e dalle alterazioni del K notate sopra. La
TC dimostra spesso in questi casi la presenza di un piccolo adenoma. La RMN non
aumenta la capacità diagnostica.
Terapia
Una volta stabilita la diagnosi di
iperaldosteronismo primitivo, entrambe le
ghiandole surrenali devono essere esplorate
alla ricerca di possibili adenomi multipli
Iperaldosteronismo
Con questo termine si designa una condizione caratterizzata da
un'eccessiva produzione di aldosterone. La conseguenza più temibile di
questa malattia è l'ipertensione, dal momento che il rene trattiene
notevoli quantità di sodio con conseguente aumento dei liquidi
circolanti (più sangue → maggiore ostacolo alla circolazione →
ipertensione → danni cardiovascolari).
Eccessivi livelli di aldosterone si accompagno anche ad ipopotassemia,
con conseguente comparsa di gradi crescenti di debolezza muscolare fino
alla paralisi e sofferenze cardiache.
L'iperaldosteronismo può essere causato da un adenoma o da
un'iperplasia bilaterale della zona corticale del surrene. Nel primo caso
l'intervento chirurgico può essere risolutivo, mentre nel secondo si
procederà con l'assunzione di farmaci specifici (antialdosteronici).
L'iperaldosteronismo può essere anche secondario all'assunzione di
alcuni farmaci (diuretici), alla stenosi di un'arteria renale e ad altre
condizioni di reninismo (aumento della liberazione di renina primario o
secondario), alla gravidanza o ad un'alterata ripartizione dei fluidi nel
compartimento extracellulare, come in presenza di edemi ed in corso
di cirrosi epatica o sindrome nefrosica. In tutti questi casi si registra una
diminuzione della volemia che rappresenta uno stimolo per il sistema
renina-angiotensina e la conseguente produzione di aldosterone, i cui
livelli plasmatici salgono fino ad assumere connotati patologici.
Fisiopatologia iperaldosteronismo
primitivo (S.di conn)
↑ aldosterone → ↑ rit Na+ → ↑ perdita k+
↓
↓ renina
↓
↓ angio II
Iperaldosteronismo primitivo (S. di Conn)
• Aumentata ed inappropriata produzione di
aldosterone → ritenzione Na, ipertensione
arteriosa, bassa renina plasmatica, ipok
• Epidemiologia
- 2 % degli ipertesi
- F/M: 2 - 2,5/1 (adenoma; iperplasia M=F)
-Età: tutte (prev. 3a - 4a decade)
Fisiopatologia dell’iperaldosteronismo
Iperplasia o
Adenoma del surrene
aldosterone
sodio
potassio
renina
Angiotensina II
Iperaldosteronismo primitivo (S. di Conn)
• Anatomia patologica
• Adenoma corticosurrenale (50%)
• Carcinoma surrenale(molto raro)
• Iperplasia bilaterale (nodulare o diffusa) (50%)
• Idiopatica
• Sensibile ai glucocorticoidi (ACTH“iperdipendente”)
• Iperplasia monolaterale (molto rara)
Iperaldosteronismo primitivo (S. di Conn):
quadro clinico
• Ipertensione arteriosa (da lieve a grave,
prevalentemente diastolica)
• Ipopotassiemia
• Alcalosi, tetania (rara)
• Poliuria, polidipsia (insensibilità ADH)
• Aritmie cardiache (ipertensione art., ipoK)
• Cefalea
• Edemi generalmente assenti
Iperaldosteronismo primitivo: dati di
laboratorio
•
•
•
•
Aldosterone plasmatico aumentato
Ipokaliemia
PRA soppressa
Evidenza per adenoma
• Livelli di aldosterone non modificabili con:
• Test posturali (3 ore stazione eretta)
• Carico di sale
• Somministrazione di captopril
• Studi morfofunzionali
• TAC/RMN
• Scintigrafia surrenalica con iodocolesterolo
• Cateterismo vene surrenaliche
Iperaldosteronismo primitivo: cenni
di terapia
• Adenoma
• Surrenectomia monolaterale
• Controllo ipertensione
• 90% a breve termine
• 70% a lungo termine
• Iperplasia bilaterale
• Surrenectomia bilaterale (rara)
• Terapia medica
• Spironolattone (antagonista dell'aldosterone),
canrenoato di K, amiloride (diuretico che favorisce
l'eliminazione del Na e riduce quella del K a livello del
tubulo renale)
• Altri farmaci anti-ipertensivi: Ca antagonisti
Iperaldosteronismi secondari
• Con ipertensione arteriosa
(↑ produzione di renina)
• Ipertensione nefrovascolare
• Ipertensione maligna
• Reninoma
• Senza ipertensione arteriosa (↑ volume plasmatico (edemi)/↓ K+)
• Scompenso circolatorio
• S.nefrosica
• Cirrosi epatica
• Tubulopatie renali
• Diarrea, vomito
• Abuso di diuretici, lassativi
IPERALDOSTERONISMO SECONDARIO
E’ una condizione caratterizzata da
- ipok,
-elevato aldosterone,
-elevata PRA,
- ipertensione
provocata da cause extrasurrenali.
INDAGINI
Potassiemia (bassa)
Aldosterone plasmatico (alto)
PRA (alta) (differenzia i primari dai secondari)
IPERTENSIONI ENDOCRINE SECONDARIE
Numerose endocrinopatie comportano un aumento della pressione
arteriosa come fattore secondario della sintomatologia indotta
dalla malattia.
Caratteristica comune di queste forme è la regressione
dell’ipertensione con il trattamento della malattia di base.
1)Sindrome di Cushing: si ha ipertensione arteriosa a causa di elevati
livelli di cortisolo.
Il Cortisolo stimola la produzione di renina e angiotensinogeno,
aumenta la sensibilità del cuore e dei vasi alle catecolamine e inibisce
il loro metabolismo potenziandone l’effetto vasocostrittore. Il cortisolo
è in grado di legarsi al recettore per i mineralcorticoidi e promuovere
il riassorbimento del sodio
2) Tumori secernenti estrogeni e androgeni nei pazienti con tumori
secernenti estrogeni o androgeni si riscontra ipertensione e ipoK. Gli
steroidi sessuali aumentano la sintesi di renina e angiotensinogeno.
3) Terapia estrogenica. Aumentata sintesi epatica
dell’angiotensinogeno e di recettori per l’angiotensina II. Ciò
causa aumento dell’aldosterone e quindi ipertensione.
4) Diabete mellito e obesità. L’iperinsulinismo determina
l’aumento del riassorbimento renale del sodio
Iperaldosteronismo secondario
L'iperaldosteronismo secondario, un aumento della produzione di aldosterone da parte
della corteccia surrenale causato da stimoli originati al di fuori dei surreni, somiglia a
quello primitivo ed è correlato all'ipertensione. L'iperaldosteronismo secondario che si
verifica in coincidenza con la fase accelerata dell'ipertensione viene considerato una
conseguenza dell'ipersecrezione di renina. Iperaldosteronismo si osserva anche
nell'ipertensione dovuta alla patologia ostruttiva delle arterie renali (p. es., ateromi,
stenosi). Esso è conseguenza della riduzione del flusso ematico nel rene interessato.
L'ipovolemia, specialmente durante la terapia diuretica, stimola il sistema reninaangiotensina portando all'ipersecrezione di aldosterone. Nello scompenso cardiaco i
tassi di secrezione possono essere normali, ma il flusso ematico al fegato e il
metabolismo epatico dell'aldosterone sono ridotti, per cui i livelli circolanti
dell'ormone sono elevati.
IPERTENSIONE +IPOKALIEMIA
PRA
Alta (ipertensioni secondarie)0860299163
bassa0860299163
Ipertensione nefrovascolare
Ipertensione maligna (reninomi)
Terapia estrogenica
Nefropatia con perdita di sali
aldosterone
basso
Altri ipermineralcorticismi
Sindrome di Liddle
Liquirizia
alto
Iperaldosteronismo
primario
Fisiopatologia e clinica della
midollare surrenalica
La midollare è la parte centrale delle ghiandole surrenali.
È una struttura altamente specializzata del sistema nervoso
simpatico.
Di origine neuroectodermica, fa parte del sistema
simpatocromaffine e sintetizza catecolamine: adrenalina
(80%), noradrenalina e, in piccola quantità, dopamina.
Le Catecolam(m)ine sono composti chimici derivanti
dall'amminoacido
tirosina.
Le
catecolamine
sono idrosolubili e sono legate per il 50% alle proteine del
plasma, cosicché circolano nel sangue. Le catecolamine più
importanti sono l'adrenalina (epinefrina), la noradrenalina
(norepinefrina) e la dopamina. Le catecolamine
come ormoni sono rilasciate dalle ghiandole surrenali in
situazioni di stress come stress psicologico o cali di glicemia.
Le catecolamine sono composti organici diidrossilati caratterizzati
da un anello fenolico di tipo catecolico(diidrossibenzene). I membri
più importanti di questa famiglia sono: ADRENALINA,
NORADRENALINA,
DOPAMINA.
La
sintesi
delle
catecolamine avviene attraverso una serie di reazioni
enzimatiche che utilizzano come substrato iniziale l'aminoacido
aromatico L-TIROSINA e tale formazione ha luogo nelle cellule
cromaffini della midollare surrenale e dei neuroni simpatici.
La tirosina, il capostipite delle
catecolammine.
La noradrenalinac
L' adrenalina
La dopamina
Sintesi dell’adrenalina
Sintesi delle catecolamine
Immagazzinamento
catecolamine
vescicolare
e
rilascio
di
Spegnimento del segnale catecolaminergico
• Le MAO e le COMT sono i principali sistemi enzimatici
responsabili del catabolismo delle catecolamine
• La maggior parte delle catecolamine secrete e’
ricatturata dal terminale sinaptico
• Cocaina e antidepressivi triciclici modulano l’attivita’ dei
trasportatori per le catecolamine
Biosintesi delle catecolamine
Metabolismo delle catecolamine
SINTESI
La sintesi dell'adrenalina avviene nella midollare surrenale ed è la stessa
della noradrenalina, con un passaggio in più, catalizzato dall'enzima
feniletanolammina-N-metiltransferasi, che converte la noradrenalina in
adrenalina. L'adrenalina viene sintetizzata nelle cellule cromaffini,
presenti nella zona midollare delle ghiandole surrenali.
La sintesi comincia con il trasporto attivo nella cellula dell'amminoacido
L-Tirosina. Il primo passaggio, operato dalla tirosina idrossilasi, consiste
nell'ossidazione in posizione 3' della tirosina, formando l'amminoacido
catecolico L-DOPA (DiidrOssiF(PH)enilAlanina) ed è la tappa limitante
la velocità di tutta la sintesi (l'enzima è auto controllato da un sistema a
feedback negativo da parte delle catecolamine sintetizzate nonché da siti
di fosforilazione controllati dalle proteine chinasi).
Il secondo passaggio consiste nella decarbossilazione della L-DOPA a
dopamina ed è operato dalla decarbossilasi degli L-amminoacidi
aromatici, chiamata in passato dopa-decarbossilasi. La dopamina
prodotta viene trasportata in vescicole di deposito, all'interno delle
quali l'enzima dopamina β-idrossilasi inserisce un gruppo ossidrilico
in configurazione assoluta R sull'atomo di carbonio β rispetto al
gruppo amminico, ottenendo così la noradrenalina.
Infine la feniletanolamina-N-metiltransferasi attacca un gruppo
metilico sull'azoto amminico, arrivando ad ottenere adrenalina, che
viene conservata nelle vescicole
SECREZIONE
L'adrenalina viene secreta dalle cellule cromaffini della midollare
del surrene in seguito alla stimolazione da parte del sistema
nervoso simpatico. L'innervazione simpatica è l'unica che
raggiunge la midollare del surrene, che può essere considerata
come un ganglio simpatico modificato. Il neurone pre-gangliare
secerne acetilcolina. Le cellule cromaffini sono ricche di recettori
colinergici nicotinici, la cui attivazione e il conseguente ingresso
di sodio provocano depolarizzazione della membrana cellulare. In
risposta al potenziale d'azione così generato le cellule secernono
adrenalina nel circolo sanguigno. Il rilascio di adrenalina è
stimolato da forti emozioni, in particolare la paura, e in generale in
quelle situazioni dove sia prevedibile la necessità di una fuga, un
combattimento o comunque un'aumentata attività fisica.
Le catecolamine vengono accumulate in GRANULI, che contengono
proteine idrosolubili, dette cromogranine, che le fanno aderire
all’ATP.
Le catecolamine vengono secrete in risposta all’esercizio fisico agli
interventi chirurgici, all’ipoglicemia, all’infarto miocardico e più in
generale a qualunque stimolo anossico.
FUNZIONE
In generale l'adrenalina, facendo parte delle vie riflesse del sistema
simpatico, è coinvolta nella reazione "combatti o fuggi" (fight or
flight). A livello sistemico i suoi effetti comprendono: rilassamento
gastrointestinale, dilatazione dei bronchi, aumento della frequenza
cardiaca e del volume sistolico (e di conseguenza della gittata
cardiaca), deviazione del flusso sanguigno verso i muscoli, il fegato
il miocardio e il cervello e aumento della glicemia. A livello locale
gli effetti dell'adrenalina possono essere molto diversi o anche
opposti a seconda del tipo di recettore espresso dalle cellule di uno
specifico tessuto.
I recettori adrenergici si dividono in due tipologie, α (alfa) e β
(beta), ciascuna con vari sottotipi, dai quali dipende la risposta
del tessuto. Alcuni recettori sono poco sensibili all'adrenalina e più
sensibili alla noradrenalina, e rispondono quindi direttamente al
sistema nervoso simpatico. Altri recettori sono molto sensibili
all'adrenalina e poco alla noradrenalina:
•Recettori α1: localizzati al livello delle arteriole causano
contrazione della muscolatura liscia e quindi vasocostrizione.
L'aumento di resistenza e quindi di pressione sanguigna locale
che ne consegue riduce il flusso sanguigno verso la periferia,
consentendo una migliore irrorazione degli organi indispensabili.
Recettori α2: hanno un effetto opposto rispetto agli α1, in quanto
provocano rilassamento della muscolatura. Si trovano sul tratto
gastrointestinale. Infatti la digestione viene messa in secondo
piano durante una reazione simpatica. Questi recettori si
trovano anche sul pancreas, dove provocano una riduzione
della secrezione. In questo modo viene ridotta la
concentrazione di insulina nel sangue, e quindi aumentata la
concentrazione di glucosio, al fine di renderlo
immediatamente disponibile per il lavoro muscolare.
Recettori
β1:
si
trovano
principalmente sulle cellule del
miocardio.
La
presenza
di
adrenalina provoca un aumento
della permeabilità al calcio della
membrana delle cellule cardiache,
con conseguente aumento di
frequenza e intensità della
contrazione. A livello renale
stimolano la secrezione di renina,
con conseguente ritenzione idrica
e aumento della volemia e quindi
della pressione.
•Recettori β2: hanno effetto inibitorio sulla muscolatura liscia. A
livello bronchiale provocano dilatazione, consentendo un maggior
ingresso di ossigeno e una fuoriuscita più veloce di anidride
carbonica. A livello delle arterie coronarie, delle arterie che irrorano
il muscolo scheletrico e dell'arteria epatica causano vasodilatazione.
Il maggior afflusso di sangue al miocardio consente l'aumento della
gittata cardiaca (vedi sopra), ai muscoli consente un metabolismo
più veloce e quindi un minor affaticamento, al fegato consente una
maggior produzione di glucosio.
•Recettori β3: localizzati nel tessuto adiposo, la loro attivazione
provoca la liberazione dei trigliceridi, che possono quindi essere
consumati per produrre energia, quindi lipolisi.
Gli effetti dell'adrenalina sono sempre legati alla
previsione di un'intensa attività fisica,
compatibile con una fuga o un combattimento,
ma anche con l'attività sportiva e con lavori
faticosi.
METABOLISMO
Noradrenalina, adrenalina e dopamina vengono degradate da due
diversi sistemi enzimatici: le catecol-O-metiltrasferasi (COMT)
localizzate prevalentemente al livello postsinaptico e negli epatociti, e
dalle monoaminossidasi (MAO) localizzate all'interno della cellula
addossate ai mitocondri. Le MAO a loro volta si dividono in due
sottoclassi o isoforme A e B. L'isoforma A è adibita alla
deamminazione ossidativa della noradrenalina, dell'adrenalina e della
serotonina, mentre l'isoforma B metabolizza soprattutto la dopamina.
Le COMT invece metilano uno dei due ossidrili catecolici e porta alla
formazione di metaboliti, i quali vengono poi deaminati nel fegato
dalle MAO. La noradrenalina dopo essere stata rilasciata nella sinapsi
può legarsi ai recettori adrenergici dell'effettore e dare una reazione,
oppure può essere allontanata per diffusione e mediante flusso ematico,
oppure può essere ricaptata dalle varicosità (processo di re-uptake) e
una volta ritornata nel terminale assonico viene rimpacchettata per
essere utilizzata un'altra volta al sopraggiungere di una nuova
depolarizzazione di membrana.
2 meccanismi:
1) Ricaptazione a livello dell’assone (captazione tipo 1)
Le c. possono essere riaccumulate in granuli e poi
secrete
nuovamente
o
metabolizzate
dalle
monoamminoossidasi (MAO) (inibita dalla cocaina e
dagli antidepressivi). Tipica della noradrenalina.
2) Secondo meccanismo extraneuronale (rene e fegato).
Captazione di tipo 2. Degradazione delle c. attraverso la
catecol-O- metiltransferasi (COMPT) con formazione di
metadrenalina e metanefrine. Tipica dell’adrenalina.
Entrambe le vie metaboliche portano alla formazione
dell’acido vanilmandelico.
La porzione midollare del surrene produce due ormoni importanti,
l'adrenalina e la noradrenalina, raggruppabili sotto il termine
unico "catecolamine".
La regione midollare si sviluppa dallo stesso tessuto embrionale dei
neuroni simpatici ed è considerata una struttura neuroendocrina. La
sua funzione, infatti, è controllata dal sistema nervoso centrale, che
per comunicare con essa, non si affida ad ormoni ma ad impulsi
nervosi. Questo meccanismo di controllo permette la fulminea
liberazione di catecolamine al momento del bisogno, ad esempio
quando ci si trova dinanzi ad un pericolo improvviso, da
fronteggiare nel più breve tempo possibile.
Dopo essere state liberate nel sangue, le catecolamine surrenali
preparano il corpo allo sforzo richiesto: aumentano la pressione
arteriosa, dilatano i bronchi, accelerano la frequenza cardiaca,
stimolano la degradazione del glicogeno, aumentano la glicemia,
accelerano gli atti respiratori ed inibiscono la peristalsi
intestinale.
Quali effetti esplicano l'adrenalina e la noradrenalina?
a) Stimolano l'attività del cuore, aumentando la forza di contrazione
del muscolo cardiaco;
b) aumentano il tasso glicemico del sangue, facilitando così
l'assorbimento degli zuccheri da parte dei tessuti;
c) stimolano la coagulazione del sangue;
d) diminuiscono la fatica muscolare, per cui consentono un'attività
fisica più intensa e prolungata;
e) svolgono un'azione vasocostrittrice, permettendo in tal modo al
sangue di affluire in maggior quantità in una parte dell'organismo in
cui vi sia impellente necessità del suo apporto.
Quale effetto generale produce la secrezione di adrenalina?
Di preparare l'organismo a reagire, per esempio, in risposta a un
pericolo imminente o a un fattore stressante.
ADRENALINA E NORADRENALINA SONO DUE
ORMONI SECRETI DALLOSTRATO MIDOLLARE DEL
SURRENE E DA ALCUNE TERMINAZIONI NERVOSE
(noradrenalina).
Questi due ormoni intervengono nella reazione adrenergica
chiamata "FIGHT OR FLIGHT", ovvero combatti o scappa.
Com'è intuibile dal suo nome, tale reazione ha lo scopo di
preparare l'organismo ad uno sforzo psicofisico importante in
tempi brevissimi:
facilitando l'utilizzo dei substrati energetici muscolari
rimuovendo i cataboliti (aumenta il flusso renale)
aumentando l'apporto energetico agli organi vitali
facilitando la ricostruzione delle riserve energetiche
Funzioni ADRENALINA:
aumenta la gittata cardiaca
aumenta la pressione arteriosa sistolica
diminuisce la pressione arteriosa diastolica
aumenta il flusso ematico muscolare
aumenta il flusso ematico renale e cutaneo
aumentata glicogenolisi e lipolisi
vasocostrizione
vasodilatazione nei distretti epatico e muscolare
aumento del metabolismo
dilatazione bronchiolare
aumento della vigilanza
Durante un esercizio muscolare statico
la secrezione di adrenalina prevale
sulla secrezione di noradrenalina.
Funzioni NORADRENALINA:
aumenta la gittata cardiaca
aumenta le resistenze periferiche totali
aumenta la pressione arteriosa
aumenta il flusso coronarico
La noradrenalina viene invece secreta in
risposta a stimoli di intensità elevata e la
sua
secrezione
è
proporzionale
all'intensità dell'esercizio. Intorno al 7075% del VO2max si registra un picco
nella secrezione di noradrenalina.
Fattori che stimolano la secrezione delle
catecolamine
Ansia
Freddo
Dolore
Traumi
Sforzi fisici
Ipotensione
Paura
Ipercapnia
Piacere intenso
Fame
ATTIVAZIONE ADRENERGICA
L'aumento della secrezione di catecolamine prepara il corpo ad
un elevato stress psicofisico:
aumentando la broncodilatazione
aumentando il numero di atti respiratori (tachipnea)
aumentando la glicogenolisi
aumentando la gluconeogenesi
aumentando la lipolisi
inibendo la glicogeno sintesi
diminuendo l'insulina
aumentando la secrezione di glucagone
aumentando la glicolisi
LA REAZIONE
ADRENERGICA IN RISPOSTA
ALL'ESERCIZIO FISICO è
INOLTRE INFLUENZATA DA:
DURATA DELL'ESERCIZIO
(aumenta con la durata
dell'esercizio)
ALLENAMENTO (diminuisce con
l'allenamento)
DIGIUNO (aumenta negli stati di
digiuno in risposta all'ipoglicemia )
TEMPERATURA (aumenta con il
diminuire della temperatura)
Le catecolamine aumentano la pressione arteriosa attraverso:
•L’incremento della gittata cardiaca e delle resistenze periferiche
per vasocostrizione arteriolare.
•Lo stimolo sulla liberazione di renina e quindi di Angiotensina II
Cenni di Embriologia
Il tessuto cromaffine della midollare surrenalica
e dei gangli del sistema nervoso simpatico ha
un’origine comune, dalla cresta neurale.
I
precursori
del
sistema
simpatico,
i
simpatogoni, originano dalla cresta neurale
migrano ventralmente differenziandosi nei
neuroblasti paravertebrali e preaortici. Da
queste cellule originano quelle gangliari e i
feocromoblasti.
La
midollare
del
surrene
origina
dai
feocromoblasti, migrano dai gangli simpatici
nella corticale surrenale formando degli
agglomerati cellulari da cui origina la midollare
surrenale.
Il flusso ematico a livello della
midollare
surrenalica
deriva
dall’arteria
frenica
inferiore,
derivante dall’aorta, dall’arteria
renale e dal sistema portale
corticomidollare che origina dalla
zona reticolare della corteccia
surrenale.
BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE
NH2
Tirosina (alpha metilparatirosina)
OH
CO2H
Tirosina idrossilasi
(cAMP protein kinase, Glucocorticoid)
Sistema APUD
(amine precursor uptake
and decarboxylation)
Diidrossifenilalanina (DOPA)
Decarbossilasi aminoacida
L-aromatica
Dopamina
OH
Dopamina b-idrossilasi
OH
NH2
OH
Norepinefrina
Feniletanolamina
N-metiltransferasi (PNMT)
Epinefrina
OH
OH
H
N
OH
CH3
Le Catecolamine vengono accumulate in granuli e secrete
in risposta a:
•Stress
•Esercizio fisico
•Interventi chirurgici
•Ipoglicemia
•Infarto miocardico acuto
•Emorragie
La
rimozione
delle
catecolamine
avviene
principalmente attraverso il meccanismo di captazione
delle stesse nel terminale presinaptico chiamato
uptake-I.
Le catecolamine possono anche essere rimosse dal
tessuto extraneuronale uptake-2, specialmente dal
fegato e dal rene, dove sono metabolizzate.
Le catecolamine vengono metabolizzate dalla CatecolO-metiltransferasi (COMT), che converte la NE in
normetanefrina e la epinefrina in metanefrina e dalla
monoammino ossidasi (MAO) che converte la
metanefrina e normetanefrina in acido vanilmandelico
e la NE e E in acido 3,4 diidrossi mandelico.
Le catecolamine sono immagazzinate in
granuli secretori attivamente da una pompa
H++ ATP e proteine trasportatrici quali la
vesicular monoamine transporters (VMATs)
Metaiodiobenzilguanidina (MIBG) I131 o I123 è
importato dalla VMATs nei granuli secretori
della midollare surrenalica
Ruolo fondamentale dei recettori adrenergici
a livello periferico
I recettori alpha hanno un effetto eccitatorio con l’eccezione del
tratto GI, dove producono effetti inibitori.
I recettori beta producono effetti inibitori eccezione fatta del cuore,
dove hanno uno stimolo eccitatorio.
I recettori adrenergici vengono distinti in alpha (1 e 2)
e beta (1,2,3).
I recettori alpha1 e 2 sono distinti in 7 sottotipi in base alle differenze
nella distribuzione tissutale.
I recettori alpha 1: azione vasocostrittrice
I recettori alpha 2: azione duplice -causano vasocostrizione
e quindi ipertensione – azione antiipertensiva
I recettori beta 1: aumento della contrattilità cardiaca e della lipolisi
I recettori beta 2: rilasciamento della muscolatura liscia, ma stimoland
anche la produzione di noradrenalina provocano ipertensione.
I recettori beta 3: lipolisi (tessuto adiposo)
Recettori b3 adrenergici aumentano
la termogenesi a livello del tessuto
adiposo bruno ed aumentano la
lipolisi
Qualsiasi
tumore
che
produce,
immagazzina e secerne catecolamine
e innesca la patologia caratterizzata
da
un
eccessivo
rilascio
di
catecolamine può essere considerato
un feocromocitoma ed essere trattato
come tale indipendentemente dalla
sua localizzazione
Il Feocromocitoma è un tumore delle cellule cromaffini
caratterizzato da ipertensione arteriosa, da aumento delle
catecolamine sieriche e urinarie e da alterazioni del
metabolismo glicidico.
E’ molto raro ed è un tumore benigno nel 90% dei casi e maligno
nel 10 % dei casi.
Nel 10 % dei casi è familiare e associato a sindromi politumoral
Familiari quali la sindrome MEN 2 ( mutazione del gene RET
sul cromosoma 10)
Feocromocitoma
•La più importante malattia della midollare surrenale
è il Feocromocitoma.
• Nella ghiandola surrenale si ha 85%- 90% dei tumori
• Le localizzazione extra surrenale può essere trovata in
organi che originano dalla cresta neurale –Corpo carotideo,
chemorecettori aortici, gangli simpatici, organo di
Zuckerkandl- e sono detti paraganglioma, chemodectoma.
• Incidenza del 0.8 x 100000 per anno
•La frequenza è uguale in entrambi i sessi, sono più
frequenti tra i 30 e i 50 anni.
•Il 10% dei casi sono bilaterali nella forma sporadica .
•Il 50% dei casi sono bilaterali e generalmente
intrasurrenalici nella forma familiare .
Forma familiari di Feocromocitoma I
Neoplasia Endocrina Multipla tipo 2a (Sindrome di
Hippel):
• Mutazione del protoncogene RET Chr 10
•Carcinoma midollare della tiroide, Iperparatiroidismo
Neoplasia Endocrina Multipla tipo 2b:
• Mutazione del protoncogene RET Chr 10
• Carcinoma midollare della tiroide, neuromi della
mucosa, ganglioneuroma intestinale, megacolon,
habitus Marfanoide
Feocromo e S. neuroectodermiche
Neurofibromatosi (malattia di von Recklinghasen)
tipo 1:
• Mutazione del gene tumore-soppressore NF1 Chr 17
• Neurofibromatosi periferica
Emangioblastoma Cerebelloretinale (sindrome di von
Hippel-Lindau) tipo 2:
• Mutazione erronea che interessa il gene tumore
soppressore VHL Chr 3p25-26
• Angioma retinico; emangioblastoma del cervelletto e
del midollo spinale; carcinoma renale a cellule chiare;
cisti pancreatiche, renali, epididimali e endolinfatiche
Manifestazioni Cliniche
• Ipertensione parossistica o sostenuta. Usualmente
l’ipertensione è labile. Sintomatologia associata a
cefalea, sudorazione profusa, palpitazioni con o senza
tachicardia, ansia, un senso di rovina, pallore cutaneo,
nausea e dolore addominale.
• L’associazione di cefalea, sudorazione e palpitazioni
(triade del feocromocitoma) permette la diagnosi con
una specificità del 93.8% ed una sensibilità del 90.9%
• L’ipertensione è sostenuta in circa metà dei paziente,
circa un terzo dei pazienti può avere crisi
parossistiche e meno di un quinto può avere pressione
normale
• Altri sintomi includono ipotensione ortostatica,
iperglicemia, ipermetabolismo, perdita di peso e
persino cambiamenti psichici
• L’iperglicemia è generalmente modesta
riscontra durante gli episodi ipertensivi.
e
si
• Il feocromocitoma può precipitare un infarto del
miocardio; un prolungato eccesso di catecolamine
può portare ad una miocardiopatia (ipertrofia
cardiaca)
• Il feocromocitoma può anche secernere la
calcitonina, il peptide vasoattivo intestinale e la
ACTH
Diagnosi differenziale
• Crisi ansiose, attacchi di panico, tireotossicosi,
sospensione repentina della terapia con clonidina, uso di
anfetamine, cocaina, ipoglicemia, angina pectoris o infarto
del miocardio, tumori del cervello, emorragia
subaracnoidea,
decondizionamento
cardiovascolare,
tossiemia della gravidanza, neuroblastoma (bambini).
• Tra i farmaci ricordiamo gli inibitori della
monoamminossidasi come la Selegilina e le benzodiazepine
tricicliche come la Clozapine
Sono indagini di primo livello la determinazione delle catecolamine
e dei loro metaboliti nelle urine e la determinazione delle metanefrine
plasmatiche.
Diagnosi
• Test urinari: si misura il dosaggio della
metanefrina e dell’acido vanilmandelico.
Catecolamine
Metanefrine
Acido
vanilmandelico
Valori
Normali:
Catecolamine
totali
Epinefrina
24 ore
<100 g/
24 ore
< 20 g/
0.3-0.9 mg/24 ore
< 9 mg/24 ore
plasma: Normetanefrina 18-112 pg/mL
Metanefrina 12-61 pg/mL
< 300g/24 ore
Norepinefrina
< 80g/24 ore
< 500g/24 ore
• Raccogliere le urine in un acido forte 20 mL 6N HCL o 25 mL di 50% acido acetico
Prelievo ematico
• Il paziente deve essere supino a digiuno e l’ago dovrebbe
essere inserito in vena per almeno 20’ prima del prelievo.
• I valori normali sono per la norepinefrina < 500 pg/mL e per
l’epinefrina < 100 pg/mL; valori superiori a 1500 pg/mL per la
norepinefrina e a 300 pg/ml per l’epinefrina sono diagnostici
per il Feocromocitoma
• La determinazione dei valori normetanefrina e metanefrina è
risultata utile, ma pochi laboratori fanno questo dosaggio
• La cromogranina A è un eccellente marker per il controllo nel
tempo di un paziente con un pregresso tumore neurendocrino.
Test farmacologici
(test inibitori)
• Test alla Fentolamina antagonista a-adrenergico:
Permette la diagnosi di feocromocitoma quando riduce la
pressione sistolica di 35 mm HG e quella diastolica di 25 mm Hg
dopo la somministrazione di 1 o 5 mg del farmaco. La pressione va
misurata ogni 30’’-60’’ per 10’.
•Test alla Clonidina agonista a2 adrenergico a livello centrale:
Si misurano le concentrazioni ematiche delle catecolamine prima e
tre ore dopo la somministrazione di clonidina (0.3 mg/70kg). Le
catecolamine di persone non affette dal feocromocitoma
diminuiscono; mentre quelle con il feocromocitoma o non hanno
variazioni o i valori delle catecolamine aumentano.
• Test di stimolo con Istamina, Glucagone, tiramina e
Metoclopramide (aumento di tre volte i valori di base nei soggetti
con feocromocitoma 12 mmol/L-2000 pg/mL)
Localizzazione
• Tomografia Computerizzata. Epinefrina urinaria maggiore al
15% delle catecolamine totali la localizzazione è surrenalica
• La risonanza magnetica permette di distinguere il
feocromocitoma da altre masse surrenaliche. MRI T2 pesata ha
un intensità tre volte superiore rispetto al fegato, MRI T1 pesata
ha un intensità uguale a quella epatica
• La scintigrafia con metaiodiobenzilguanidina I-131 permette
di
rilevare
l’ottanta-novantacinque
per
cento
dei
feocromocitomi. Questa metodica può anche visualizzare
neuroblastomi e tumori del sistema APUD. Octreotide-scan
(111In-DTPA) e tomografia ad emissione di positroni 6 (18F)
fluorodopamina
Trattamento
• Il trattamento di scelta è chirurgico
• Importante è la preparazione all’intervento per evitare
crisi ipertensive. Esistono diversi protocolli clinici
• La preparazione inizia sette giorni prima dell’intervento
con
la
somministrazione
della
fenossibenzamina
a-bloccante non specifico . Il dosaggio iniziale è di 10 mg
due volte al giorno che può essere aumentato di 0.5-1.0
mg/kg al giorno in due tre dosi giornaliere.
• Prazosina alla dose di 2-5 mg due volte al giorno;
Labetololo alla dose di 200-600 mg; Metirosina 250 mg
ogni sei ore con incrementi giornalieri di 250-500 mg
fino ad un massimo di 4 g al giorno; Nifedipina 10 mg è
usata per controllare le punte pressorie.
Trattamento
• Durante l’intervento chirurgico la fentolamina, la nicardipina o
la nifedipina dovrebbero essere somministrati per prevenire le
crisi ipertensive
• Se è presente tachicardia o aritmia indotta dalle catecolamine
Propanololo può essere usato per endovena a 0.1-1 mg
• Il paziente subito dopo l’intervento ha bisogno dell’infusione di
liquidi per recuperare il volume ematico
• Frequenti sono le crisi ipotensive che occorrono durante
l’intervento o subito dopo l’intervento chirurgico. In questa
circostanza si preferisce l’infusione di liquidi ma quando il
paziente è stato sottoposto ad una massiva terapia alfa bloccante
si può ipotizzare l’utilizzo di agenti pressori
Ormone
Risposta all'esercizio
Rapporti speciali
Probabile significato
Catecolamine
Aumento
Maggiore incremento con esercizio
intenso noradrenalina > adrenalina,
minore incremento dopo allenamento
Aumento del glicoso ematico,
regolazione del sistema
cardiovascolare
Ormone della crescita (GH)
Aumento
Maggiore incremento nel soggetto
fisicamente deficiente, declino più
rapido nel soggetto fisicamente valido
Incerto, probabilmente ritardata
liberazione di FFA
ACTH - Cortisolo
TSH - Tiroxina
Maggiore incremento con esercizio
intenso; minore incremento con
Aumento della gliconeogenesi nel
Aumento
esercizio submassimale dopo
fegato (rene)
allenamento
Incremento del turnover della tiroxina
Aumento con esercizio prolungato di
Incerto, può esaltare il metabolismo dei
con l'allenamento, senza evidenti effetti
alta intensità
FFA
tossici
LH - FSH
Nessuna variazione
Decremento con allenamento rigoroso
Amenorrea
Testosterone
Estradiolo Progesterone
Aumento
-Incremento durante la fase luteinica dei
ciclo
?
Insulina
Diminuzione
Minore decremento dopo allenamento
Diminuito stimolo alla utilizzazione del
glicoso ematico
Glucagone
Aumento
Minore incremento dopo allenamento
Aumento del glicoso ematico tramite
glicogenolisi e gliconeogenesi
Renina -Angiotensina Aldosterone
Aumento
Stesso incremento dopo allenamento,
nel ratto
ADH
Aumento
--
PTH - Calcitonina
Nessuna variazione
--
Eritropoietina
--
--
Aumento
Prostaglandine
Possibile aumento
Endorfine
Aumento
Possono aumentare in risposta a
contrazioni isometriche sostenute - può
essere necessario uno stress
ischemico
Maggiore incremento dopo
allenamento
?
Ritenzione di sodio per mantenere il
volume plasmatico
Ritenzione di acqua per mantenere il
volume plasmatico
Necessari per assicurare un adeguato
sviluppo osseo
Potrebbe essere importante per
incrementare l'eritropoiesi
Forse vasodilatatatori locali
Regolazione di altri ormoni
L'adrenalina e la noradrenalina sono entrambe coinvolte nella
produzione energetica. Le catecolamine aumentano il ritmo
cardiaco e la pressione ematica, stimolano la disgregazione dei
grassi (lipolisi), aumentano la disgregazione del glicogeno
muscolare ed epatico e inibiscono il rilascio di insulina da parte
del pancreas. Sia l'adrenalina che la noradrenalina aumentano
durante l'attività fisica aerobica anche se in quantità diverse a
seconda dell'intensità dell'attività fisica.

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