Anti-fúngicos

Report
Atualização no Tratamento
Infecções Fúngicas Pulmonares
Miguel Aidé-UFF
2012
Anti-fúngicos
Números de anti-fúngicos disponíveis aumentou
30% desde 2000
 Atualmente, existem 15 agentes aprovados para
uso clínico
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Drogas para Tratamento de Infecções
Fúngicas Sistêmicas
Posaconazol
Voriconazol
Caspofungina
AmBisome
Amphocil
Abelcet
Itraconazol
Fluconazol
Cetoconazol
5-fluorocitosina
Anfotericina B
1950
1960
1970
1980
1990
2000
Anti-fúngicos
I-Polienos: Anfotericina B (AMB) e Nistatina
Polienos  ligação ao ergosterol da parede do fungo 
rutura da permeabilidade por formação de poros  efluxo
de K+ e moléculas intra-celulares  morte do fungo
AMB : Ação pró-inflamatória  estímulo a imunidade inata
AMB interação com TLR-2; CD14; liberação de citocinas,
quimiocinas e outros
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Anti-fúngicos
AMB: resistência
Redução da biosíntese do ergosterol
Síntese de esteróis alternativos
redução da afinidade para AMB
Resistência a AMB  Aspergillus terreus
Scedosporium apiospermum
Scedosporium prolificum
Trichosporon spp
Candida lusitaniae
Anti-fúngicos
AMB – Via endovenosa(EV) e via inalatória
Formulações:
Anfotericina
Anfotericina
Anfotericina
Anfotericina
B
B
B
B
deoxicolato (AMB-D) - Fungizon
liposomal (L-AMB) - Ambisone
complexos lipídeos (ABLC) - Abelcet
dispersão coloidal (ABCD) – Amfotec;Amfocil
 Baixa concentração no LCR < 5% da
concentração do soro e no vítreo
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Anti-fúngicos
Indicação:FDA
Aspergillus
Cryptococcus
Blastomyces
Candida
Histoplasma
Zygomycoces
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
92%
85%
85%
76%
33%
33%
se
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a
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20%
10%
0%
C
an
% resposta
Resposta clínica em Leveduras
Chandrasekar P, International Journal of
Antimicrobial Agents
Volume 27, Supplement 1, June 2006, Pages 31-35
86%
75%
65%
6/7
59%
38/51
262/402*
50%
10/17
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Chandrasekar P, International Journal of
Antimicrobial Agents
Volume 27, Supplement 1, June 2006, Pages 31-35
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40%
30%
20%
10%
0%
A
sp
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% resposta
Resposta clínica em fungos filamentosos
Pontos principais de deposição da ABLC
Histoplasma
PBMicose
Criptococos
Zigomiceto
Aspergillus
Anti-fúngicos
Indicação:
Neutropenia + febre  L- AMB X voriconazole
Walsh et al. N Engl J Med 2002;346(4):225-234
Aspergilose invasiva  segunda linha de tratamento
Walsh et al. Clin Infect Dis 2008;46(3);327-360
Zicomicose  demora na prescrição da AMB = 2 vezes
mais risco de morte
Chamilos et al. CID,2008
Anti-fúngicos
AMB + 5-Flucitosina  meningite por cryptococcus spp.
Saag et al.Clin Infec Dis 2000;3094):710-780
AMB formação lipídica(L-AMB)  Micoses endêmicas
Histoplasmose; Coccidiodomicose; Blastomicose;Esporotricose
Johson et al.Ann Inter Med 2002;137(2):105-109
Anti-fúngicos
AMB + 5-Flucitosina  meningite por cryptococcus spp.
Saag et al.Clin Infec Dis 2000;3094):710-780
AMB formação lipídica(L-AMB)  Micoses endêmicas
Histoplasmose; Coccidiodomicose; Blastomicose;Esporotricose
Johson et al.Ann Inter Med 2002;137(2):105-109
Histoplasmose disseminada
Blastomicose moderada, grave e disseminada
Novos Anti-fúngicos
AMB por via inalatória
AMB-D – não deve ser usada
L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos
Indicações: prevenção de infecções fúngicas
pulmonares em transplantados de pulmão e em
recipientes de TMO
Prevenção da Aspergilose invasiva(98,3%) em
pacientes com Neutropenia prolongada – L-AMB /
ABCL 2x/semana
Borro et al. Transplant Proc 2008;40(9):3090-3093
Rijnders et al. Clin Infect Dis 2008;46(9):1401-1408
Novos Anti-fúngicos
AMB por via inalatória
AMB-D – não deve ser usado
L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos
Nebulised corticosteroid and amphotericin B:
an alternative treatment for ABPA?
Eur Respir J 2008;31(4):908-909
Godet C et al. Efficacy of nebulised liposomal
amphotericin B in the attack and maintenance
treatment of ABPA
Eur Respir J 2012 39:1261-1263
Novos Anti-fúngicos
AMB por via inalatória
AMB-D – não deve ser usado
L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos
Nebulised corticosteroid and amphotericin B:
an alternative treatment for ABPA?
Eur Respir J 2008;31(4):908-909
Godet C et al. Efficacy of nebulised liposomal
amphotericin B in the attack and maintenance
treatment of ABPA
Eur Respir J 2012 39:1261-1263
Novos Anti-fúngicos
II-Triazólicos
Ação na membrana do fungo por inibição do citocromo
P450(CYP)-14--desmetilase dependente, impedindo a
conversão do lanosterol  ergosterol  lise e morte celular
A falta do esgosterol aumenta a vunerabilidade do fungo ao
estresse oxidativo fagocítico.
O Voriconazol  induz a expressão dos TLR2, fator nuclearkB e TNF-
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS
Prolongamento do intervalo QTc
Associação: cisaprida, quinidina, antibióticos
 Teratogênico, embriotóxico, leite materno
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Anti-fúngicos
Fluconazol –
triazólico mais receitado
 Excelente biodisponibilidade
 Sangue: 80% da dose ingerida
 SNC: 70% da concentração do sangue
 60%-70% eliminado pela urina – dose ajustada
 Perfil de efeitos colaterais
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Anti-fúngicos
Fluconazol –
triazólico mais receitado
Ativo contra Candida spp, exceto: Candida kruzei,
Candida glabrata
Ativo para Cryptococcus e Coccidiodomyces
Não é ativo contra: Aspergillus, Fusarium,
Pseudoallescheria, Zigomycetes
Aumento da concentração dessas drogas:
Fenitoina, warfarim, Rifabutina,Ciclosporina
Nivel reduzido associado a Rifampicina
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Anti-fúngicos
Fluconazol - indicações
I- Candidíase de oro-faringe (OPC)
100mg/dia por 7-14 dias
750mg/ dose única
Papas PG et al. Clin Infec Dis,2004
II- Profilaxia em pacientes de alto risco para
doença fúngica invasiva.
400mg/dia nos primeiros 75 dias pós-TMO
Slavin MA et al. J Infect Dis,1995
Anti-fúngicos
Fluconazol - indicações
III- Criptococose - meningite
Fluconazol 400mg  após indução com AMB + 5-Flucitosina
Assintomáticos com cultura (+) de espécimes
pulmonares devem ser observados atentamente ou
tratamento com Fluconazol 200-400mg por 3-6 meses
2- Sintomáticos leve/moderado
►Fluconazol 200-400mg/dia 6-12 semanas
Consenso em Criptococose. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41(5):524-544
CID 2000;30:710-718
Anti-fúngicos
Fluconazol - indicações
IV - Coccidiodomicose:
Meningite : 400-1200mg/dia  2g
Anti-fúngicos
Itraconazol
Cápsulas e suspensão com hidroxpropil-  ciclodextrin (HPCD)
Depende da acidez do estômago para absorção
 Suspensão oral >30% de biodisponibilidade – dose dividida
Dose única  estabilidade em 7-14 dias
Determinar concentração sérica: 2 -10g/ml
Metabolizado no fígado CYP450 3A4 hidroxitraconazol
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Anti-fúngicos
Itraconazol - indicações
2ª linha na Aspergilose invasiva – “salvage therapy”(EUA)
Histoplasmose e Blastomicose leve/moderada
Aspergilose bronco-pulmonar alérgica
Paracoccidiodomicose
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Anti-fúngicos
Itraconazol – efeitos colaterais
 náuseas, vômitos <10%
 hipertriglicidemia e hipocalemia
 Aumento das enzimas hepáticas <5%
 Rash e prurido < 3%
 Solução oral – intolerância gastro-intestinal = 46% na
dose de 400mg
 ICC tem sido descrito
  K+, edema e hipertensão : aldosterona like
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Anti-fúngicos
Voriconazol – 2ª geração de triazólicos
 Solúvel em água
 Estrutura semelhante ao Fluconazol
 Amplo espectro de ação, exceção do ZYGOMICETES
 Apresentação oral com 90% de biodisponibilidade venosa
 3-6mg/Kg/dia nível estável em 5 a 6 dias  EV no 1º dia
 Evitar refeições com gordura
Johnson LB. CID 2003;36(5):630-607
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Anti-fúngicos
Voriconazol
6mg/Kg/ EV 2x dia no 1ª dia
4mg/Kg/ EV dia duração do tratamento
 40 Kg VO – 400mg 2x /dia 1º dia
200mg 2x/dia duração do tratamento
 40Kg VO – metade da dose acima
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Anti-fúngicos
Voriconazol
Crianças – hipermetabolismo
7mg/kg 2x dia EV
... com 200mg 2x dia
Disfunção hepática –  50% dose
Disfunção renal – sem reajuste
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Anti-fúngicos
Voriconazol – efeitos colaterais
Visão anormal > 30% 30’ após infusão
Rash cutâneo
Aumento das transaminases (avaliar FH)
5,5 mg/L – alucinações/encefalopatia
Descendentes asiáticos -  CYP2C9
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Anti-fúngicos
Voriconazol – efeitos colaterais
Visão anormal > 30% 30’ após infusão
Rash cutâneo
 Concentração
sérica ≥ 2g/ml
é considerada
terapêutica
Aumento das transaminases
(avaliar
FH)
5,5 mg/L – alucinações/encefalopatia
Descendentes asiáticos -  CYP2C9
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Voriconazol – Indicações
I- Aspergilose Invasiva
 Voriconazole vs. Anfotericina B –
Herbrecht R NEJM,2002; CID,2008
► taxa de resposta - 58,2% e 31,6%
►12 semanas de sobrevivência – 70,8% e 57,9%
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Voriconazol – Indicações
II- Neutropenia e febre persistente
Voriconazole vs. Anfotericina B lipossomal
Walsh TJ NEJM,2002; CID,2008
III- Fusarium e Scedosporium spp
 63% de resposta
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Anti-fúngicos
Posaconazol – 2ª geração de triazólicos
 Lipofílico, ingerir com alimentos gordurosos
 Supensão oral sabor cereja
 2 - 4 x/dia com comida ou solução nutritiva,  a
biodisponibilidade em 98% e 220%
Necessita de monitorização terapêutica da droga (TDM)
Aspergillus ; Zigomycetes
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Anti-fúngicos
Posaconazol – 2ª geração de triazólicos
 Lipofílico, ingerir com alimentos gordurosos
 Supensão oral sabor cereja
de estabilidade
7-10 dias
de tratamento

 2 Nível
- 4 x/dia
com comidaapós
ou solução
nutritiva,
a
Indicação primária para micose invasiva é prejudicada
biodisponibilidade em 98% e 220%
Necessita de monitorização terapêutica da droga(TDM)
Aspergillus ; Zigomycetes ; C. cruzei; A. terreus
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Anti-fúngicos
Posaconazol – Indicações
I- Prevenção da Aspergilose invasiva em LMA;
TMO(Graft vs. Host disease)- 200mg 3x/dia VO
Ulman AJ. NEJM 2007 ;356(4):335-47
Cornely AO. NEJM 2007;356(4):348-59
CID,2008
II- Salvage therapy, na Aspergilose invasiva- 800mg 3-4x/d
Walsh TJ. Clic Infect Dis 2007;44(1): 2-12
Anti-fúngicos
Posaconazol – efeitos colaterais
Distúrbios gastrointestinais em 14%
Fígado- Aumento da bilirrubinas e transaminases (3%)
Cardiovasculares -  FE de VE, alongamento do
intervalo QT e torsades de pointes
Cornely AO. NEJM 2007;356(4):348-59
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Anti-fúngicos
Equinocandins
 Caspofungin
 Micafungin
 Anidulafungin
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Novos Anti-fúngicos
Equinocandins
Infecções por Candida spp e Aspergillus spp
Não é ativo para Zigomycetes e Criptococcus spp
Inibidor das enzimas 1,2--D glucan e 1,6--D glucan
sintetase  alteração da forma e rigidez da célula fúngica
Resistência é incomum
Formulação para uso EV
Não é encontrada em membrana de células dos animais
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Novos Anti-fúngicos
Equinocandins
Primeira linha no tratamento das Infecções invasivas por Candida
Aumento da resistência dos trizólicos a Candida
Atividade fungicida
Efeito adversos são raros: taquicardia, hipotensão, tromboflebite
favorável interação com outras drogas
Eficácia igual a AMB com melhor tolerância ao tratamento
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Novos Anti-fúngicos
Equinocandins – Infecções invasivas por Candida
 Caspofungin- 70mg/dia  50mg/dia foi comparado
com AMB-D – igual sobrevivência e sig.menos EC
Moxa-Duarte J et al.NEJM 2002;347(25)2020-9
 Micafungin- 100mg/dia vs. L-AMB – fase III
Menos EC graves ou saída do trabalho.
Kuse ER et al. Lancet 2007;369(9572):1519-27
Caspofungin vs. Micafungin
Papas PG et al. CID 2007;45(7):883-93
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Papas PG et al. CID 2009;48:503-35
Novos Anti-fúngicos
Anidulafungin
Anidulafungin vs. Fluconazol na candidíase invasiva
 Sucesso terapêutico: 75,6% X 60,2% e baixa taxa
de mortalidade , sem superioridade estatística
Reboli AC et al. NEJM 2007:356(24):2472-82
Papas PG et al. CID 2009;48:503-35
FDA approved
Novos Anti-fúngicos
Anidulafungin
Tratamento:
Devemos levar em consideração a presença de resistência e
gravidade da doença
Tratamento primário das candidemias
 Peritonite; Abscesso intestinal; Osteomielite, Endoardite
Não penetra bem em LCR e vítreo (não monoterapia)
 Especial atenção para Asperlilose invasiva
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Novos Anti-fúngicos
Equinocandins
Todos são altamente efetivos :
Candidíase do orofaringe e do esôfago
Candidíase invasiva
Candidemia
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

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