Actualités sur le traitement de l`hépatite C

Report
QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV
chez patients naïfs G1 (1)
1
• Etudes de phase III, randomisées, multicentriques, double aveugle,
comparant SMV 150 mg/j + PEG-IFN/RBV versus placebo + PEG-IFN/RBV
chez des patients G1, naïfs
Schéma de l’étude
Traitement guidé par la réponse
PR
Poolée
(n = 521)
SMV 150 mg
QD + PR
PR
Poolée
(n = 264)
Placebo + PR
PR
S0
Suivi
Suivi
S12
PR
S24
Suivi
S48
S72
Semaines
 Traitement guidé par la réponse : ARN VHC < 25 UI/ml détectable ou indétectable
à S4 et < 25 UI/ml indétectable à S12
Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1122, actualisé
QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV
chez patients naïfs G1 (2)
RVS12
des 2 études poolées
RVS12 pour les patients ayant satisfait le critère
de « traitement guidé par la réponse virologique »
(459/521 ; 88 %)
100
p < 0,001
80
80
50
60
40
20
419/521
Proportion patients (%)
Proportion patients (%)
100
2
88
80
60
40
20
405/459
132/264
0
0
SMV/PR
Placebo/PR
SMV/PR
Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1122, actualisé
QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV
chez patients naïfs G1 (3)
3
Réponse virologique soutenue à 12 semaines
Selon IL28B
95
Proportion patients (%)
100
80
78
80
61
60
42
40
21
20
144/152
63/79
228/292
61/147
47/77
CT
TT
100
80
73
60
55
60
38
34
40
20
0
CC
84
80
8/38
0
Proportion patients (%)
Proportion patients (%)
100
Selon METAVIR
317/378 106/192
60/82
F0-F2
Selon le génotype
15/40
F3
29/48
11/32
F4
85
84
75
58
60
47
53
52
SMV/PR
Placebo/PR
43
40
20
191/254
62/131
49/84
23/44
138/165
36/83
228/267 70/133
0
G1a
G1a
avec Q80K
G1a
sans Q80K
G1b
Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1122, actualisé
NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir
pendant 12 semaines (1)
53
• Etude multicentrique non randomisée, non contrôlée, de phase III
• Malades naïfs de génotype 1, 4, 5 et 6
• Cirrhotiques inclus
Schéma de l'étude
S0
n = 327
S12
PEG-IFN + RBV + SOF
S24
RVS12
Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé
NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir
pendant 12 semaines (2)
54
Réponse virologique
Malades avec ARN VHC < LDQ* (%)
99 %
100
99 %
91 %
90 %
80
60
40
20
299/327
321/325
326/327
295/327
S2
S4
S12
Fin
de traitement
RVS12
0
* LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml
Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé
NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir
pendant 12 semaines (3)
55
RVS12 en fonction du génotype
100
96 %
100 %
90 %
89 %
295/327
261/292
27/28
7/7
Population
totale
Génotype 1
Génotype 4
Génotypes 5, 6
RVS12 (%)
80
60
40
20
0
Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé
NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir
pendant 12 semaines (4)
56
RVS12 en fonction du stade de fibrose
Pas cirrhose
Malades avec ARN VHC < LDQ* (%)
100
91 %
93 %
99 %
96 %
50/54
269/271
Cirrhose
100 % 100 %
92 %
80 %
80
60
40
20
249/273
52/54
267/267
53/53
252/273
43/54
0
S2
* LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml
S4
S12/
Fin
de traitement
RVS12
Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé
FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN
+ ribavirine - Génotypes 2 et 3 (1)
24
• Etude de phase III, 499 malades G2/3 naïfs
Schéma de l'étude
S0
n = 256
S12
SOF + RBV
S24
S36
RVS12
RBV : 1 000-1 200 mg/j
n = 243
PEG-IFN + RBV
RVS12
RBV : 800 mg/j
Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé
FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN
+ ribavirine - Génotypes 2 et 3 (3)
26
RVS12 selon le génotype et la présence d’une cirrhose
SOF + RBV
100
97
98
91
82
78
PEG-IFN + RBV
62
71
RVS12 (%)
80
63
56
61
60
34
30
40
20
68/70
52/67
58/59
44/54
10/11
8/13
102/183 110/176
89/145
99/139
13/38
11/37
0
Global
Pas de cirrhose
Génotype 2
Cirrhose
Global
Pas de cirrhose
Cirrhose
Génotype 3
Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé
27
FUSION : sofosbuvir + ribavirine
12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (1)
• Etude de phase III chez 201 malades G2/G3 en échec d’un traitement
par PEG-IFN + ribavirine
Schéma de l'étude
S0
S12
n = 103
SOF + RBV
n = 98
SOF + RBV
Pbo
S16
S24
S28
RVS12
RVS12
Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé
29
FUSION : sofosbuvir + ribavirine
12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (3)
RVS selon le génotype et la présence d’une cirrhose
SOF + RBV 12 semaines
86
94
96
100
RVS12 (%)
100
78
60
SOF + RBV 16 semaines
100
80
80
60
60
40
40
20
20
31/36
30/32
25/26
23/23
6/10
7/9
0
p < 0,001
61
63
62
30
37
19
19/64
39/63
14/38
25/40
5/26
14/23
0
Global
Pas de cirrhose Cirrhose
Génotype 2
Global
Pas de cirrhose Cirrhose
Génotype 3
Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé
12
Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3 (1)
• Etude multicentrique européenne, phase III, patients G2 ou 3, SOF + RBV
pendant 12 à 24 semaines
VALENCE : protocole amendé
S0
S12
G2
SOF + RBV (n = 73)*
G3
SOF + RBV (n = 250)
S16
S24
S36
RVS12
RVS12
• 11 patients G3 ont eu 12 semaines de traitement. Ils étaient inclus
avec G2 mais pour l’efficacité, ils étaient analysés séparément
Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé
13
Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3 (2)
RVS12 chez patients G2
traités 12 semaines
100
97
100
91
RVS12 chez patients G3
traités 24 semaines
88
100
92
87
80
RVS12 (%)
RVS12 (%)
80
94
60
40
20
60
60
40
20
29/30
2/2
30/33
7/8
0
86/92
12/13
87/100
27/45
0
Non
Cirrhotiques
Non
Cirrhotiques
cirrhotiques
naïfs
cirrhotiques déjà traités
naïfs
déjà traités
Non
Cirrhotiques
Non
Cirrhotiques
cirrhotiques
naïfs
cirrhotiques déjà traités
naïfs
déjà traités
Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé
Etude LONESTAR-2 : sofosbuvir + PEG-IFN/RBV
chez les patients G2/3 déjà traités
14
• 47 patients, âge médian 56 ans, 68 % hommes, 51 % G3, 55 % cirrhose,
36 % IL28B CC, 85 % rechuteurs ou échappeurs
• SOF 400 mg/j + PEG-IFNα-2a 180 μg/sem. + RBV 1 000-1 200 mg/j pendant
12 semaines
RVS12
selon le génotype
RVS12 selon le génotype
et la présence de cirrhose
Sans cirrhose
100
89
96
100
100
93
83
60
40
20
83
10/12
10/12
60
40
20
42/47
0
83
80
RVS12 (%)
RVS12 (%)
80
Cirrhose
Tous
22/23
G2
20/24
G3
9/9
0
13/14
G2
G3
Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB4, actualisé
Génotype 2: SOF + RBV 12 semaines
Naïfs Génotype 2
Prétraités Génotype 2
Non cirrhotiques
Cirrhotiques
92 % (145/158)
92 % (48/52)
94 % (64/68)
81 % (26/32)
‡
15
‡
SVR12 Rates Across SOF-Based Studies
HCV GT 3 Patients
Noncirrhotic
Cirrhotic
Treatment-Experienced
Treatment-Naïve
94%
92%
87%
100%
(%)
80%
SVR12
63%
60%
68%
61%
61%
83%
83%
10/12
10/12
60%
34%
21%
40%
20%
89/145
0%
13/38
57/84
3/14
86/92
12/13
FISSION
POSITRON
VALENCE
SOF + RBV 12 wk SOF + RBV 12 wk SOF + RBV 24 wk
25/40
14/23
FUSION
SOF RBV 16 wk
87/100
27/45
VALENCE
SOF + RBV 24 wk
LONESTAR-2
SOF + PegIFN + RBV
12 wk
HCV GT 3 patients treated with SOF + RBV for 24 weeks or SOF + RBV + PegIFN for 12
weeks achieved high SVR rates regardless of presence of cirrhosis or treatment experience
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1878-87. Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085.
16
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1867-77. Lawitz E, et al. AASLD 2013. Washington, DC. Oral #LB-4.
Sofosbuvir + ribavirine :
patients G4 d’origine égyptienne (1)
17
• Etude randomisée, ouverte, monocentrique. 60 patients (28 naïfs, 32 déjà
traités) étaient randomisés selon 2 bras et stratifiés selon la présence de
cirrhose et la réponse antérieure antivirale
Schéma de l’étude
S0
SOF + RBV (n = 31)
S12
S24
RVS4
SOF + RBV (n = 29)
S36
RVS12
S48
RVS24
RVS4
RVS12
RVS24
SOF 400 mg/j + RBV 1 000-1 200 mg/j
Ruane PJ, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1090, actualisé
Sofosbuvir + ribavirine :
patients G4 d’origine égyptienne (2)
18
Réponse virologique
100
100
ARN-VHC indétectable
RVS4
80
79
93
RVS12
79
60
59
59
10/17
10/17
40
20
11/14
11/14
14/14
NA
14/15
NA
0
12 semaines
SOF + RBV
24 semaines
SOF + RBV
Patients naïfs
12 semaines
SOF + RBV
24 semaines
SOF + RBV
Patients déjà traités
NA : non applicable
Ruane PJ, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1090, actualisé
Sofosbuvir + ribavirine en traitement
de la récidive virale C post-transplantation (1)
19
• Etude prospective multicentrique : 40 patients (6-150 mois post-TH)
– G1 (83 %), fibrose > F3 (63 %), traités antérieurement (88 %)
– Non-inclus si cirrhose décompensée, traitement par corticoïdes > 5 mg/j,
Child-Pugh >7, MELD > 17
– Immunosuppression : tacrolimus (70 %), ciclosporine (25 %)
Schéma de l’étude
S0
S12
S24
S36
RVS12
SOF 400 mg + RBV 400-1 200 mg (n = 40)
Réponse virologique
100
100
100
77
50
40/40
39/39
27/35
S4
Fin de traitement*
RVS4**
0
*1 patient est encore sous traitement
**4 patients n’ont pas atteint la visite S28
Charlton M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB2, actualisé
Sofosbuvir + ribavirine en traitement
de la récidive virale C post-transplantation (2)
20
Tolérance
n (%)
Effets indésirables graves
SOF + RBV
(n = 40)
6 (15)
Effets indésirables chez > 15 % des patients
Fatigue
11 (28)
Céphalée
10 (25)
Arthralgie
9 (23)
Diarrhée
9 (23)
Toux
7 (18)
Nausée
7 (18)
Anémie
6 (15)
• Pas de décès, perte de greffon ou d’épisode de rejet rapportés
 Cette étude démontre l’efficacité et la bonne tolérance de la combinaison
sofusbivir + ribavirine dans le traitement de la récidive virale C après
transplantation hépatique
Charlton M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB2, actualisé
Sofosbuvir + ribavirine en pré-transplantation 21
pour prévenir la récidive virale C post-greffe (1)
• Etude prospective multicentrique (16 centres)
– 61 patients ayant un CHC/cirrhose VHC
– Génotype 1 (73 %), IL28B non CC (78 %), MELD médian 8 (6-14)
– Traitement antérieur 46 patients (75 %)
– 41 patients ont été transplantés avec un ARN VHC indétectable
Schéma de l’étude
S0
S12
S24-48
S36-60
SOF 400 mg +
RBV 1 000 -1 200 mg (n = 61)
12 semaines
post-transplantation
Réponse virologique
Taux de réponse
virologique (%)
ARN VHC indétectable au moment de la greffe
* 3 patients avaient un taux
détectable au moment de la greffe
41/44*
25/39*
Au moment de
la transplantation
12 semaines
post-transplantation
Curry M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs 213, actualisé
Sofosbuvir + ribavirine en pré-transplantation 22
pour prévenir la récidive virale C post-greffe (2)
Nombre de jours d’ARN VHC indétectable avant la transplantation
Récidive vs non-récidive dans les génotypes 1-4
Pas de récidive (n = 28)
Récidive (n = 10)
> 30 jours d’ARN VHC indétectable
> 30 jours d’ARN VHC
indétectable
• Pas de récidive : 95
• Récidive : 5,5
p < 0,001
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
330
Nombre de jours d’ARN VHC indétectable
avant la transplantation
Curry M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs 213, actualisé
23
Co-infection
VHC/VIH: P+R+Telaprevir
Réponse virologique
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
74
45
28/38
10/ 22
Lancet Infect Dis 2013
Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1
en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (1)
25
• Etude pilote 69 patients :
– 4 semaines de PIB puis 12 semaines TVR + PR + 36 semaines PR
+ 24 semaines PR si ARN VHC > 15 UI/ml et < 1 000 UI/ml à S8
Suivi des patients
Caractéristiques de la cohorte
Age
Hommes
IMC ≥ 25 kg/m2
Taux de CD4
ARN VIH < 50 c/ml
VHC-GT1a
ARN VHC log10 UI/ml
n (%)/médiane
50
55 (80 %)
26 (38 %)
630 (459-736)
68 (99 %)
48 (70%)
6,2 (5,8-6,7)
F0-F2
F3
F4
42 (61 %)
11 (16 %)
16 (23 %)
Rechuteurs
Répondeurs partiels
Répondeurs nuls
27 (39 %)
15 (22 %)
21 (30 %)
Échappeurs
6 (9 %)
80 patients
dépistés
70 patients
inclus
Exclus : 8
Retrait de consentement : 2
Traitement jamais débuté : 1
69 patients
traités
Traitement arrêté avant S16
- EI psychiatriques : 3
- EI cutanées : 3
- EI hématologiques : 1
- Echec virologique : 1
Traitement arrêté entre S16 et S48
- EI hématologiques : 2
- Décès (hémorragie intracérébrale) : 1
- Autres EI : 4
- Echappements virologiques : 3
% arrêts pour toxicité médicamenteuse : 20,3 %
Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé
Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1
en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (2)
26
Réponses virologiques (ARN indétectable) [n = 69]
(%) 100
90
87
88
86
86
83
S12
S16
S24
S28
S48
74
80
70
60
50
40
30
20
10
1,40
0
S4
S8
Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé
Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1
en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (3)
27
Réponses virologiques selon les sous-groupes
100
(%) 100
90
83
81
80
79
86
85
79
84
83
78
88
76
71
60
40
20
0
Stade fibrose
VHC génotype
IL28B génotype
Réponse antérieure
ARV
Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé
VHC/VIH: P+R+Boceprevir
Réponse virologique
Ann Intern Med 2013
Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1
en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (1)
Suivi des patients
• Etude pilote 64 patients :
– 4 semaines de PIB puis 44 semaines
BOC + PR ± 24 semaines PR
si 15 < ARN VHC < 1 000 UI/ml à S8
Caractéristiques de la cohorte
Age
Hommes
IMC ≥ 25 kg/m2
Taux de CD4
ARN VIH < 50 c/ml
29
69 patients
dépistés
64 patients
inclus
Echec inclusion : 2
Retrait consentement : 3
62 patients ont débuté le traitement
par BOC après PIB
n (%)/médiane
49
48 (75 %)
18 (28 %)
728 (527-923)
61 (95,3 %)
VHC- G1a
ARN VHC > 800 000 UI/ml
50 (78 %)
48 (75 %)
F0-F2
F3
F4
39 (61 %)
14 (22 %)
11 (17 %)
Rechuteurs
Répondeurs partiels
Répondeurs nuls
Echappeurs
20 (31 %)
18 (28 %)
21 (33 %)
5 (8 %)
Traitement arrêté avant S4 : 2
- EI : 1 (insuffisance cardiaque)
- Décision du patient : 1
Traitement arrêté avant S16 : 10
- EI : 3
- malaise général : 2
- Infection : 1 (EIG)
Décision du patient : 7
Traitement arrêté entre S16 et S48 : 19
- EI : 5
- Neutropénie grade 4 : 1 (EIG)
- Infections : 2 (EIG)
- Malaise général : 1
- Pancréatite aigüe : 1 (EIG)
- Echecs virologiques : 9
- Echappements virologiques : 4 (S16, S20, S36, S40)
- Décision du patient : 1
Sous traitement à S48 : 33 patients
Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé
Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1
en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (2)
30
Réponses virologiques (n = 64)
(%) 70
61
60
64
65
63
56
50
44
40
30
25
20
10
2
0
S4
S6
S8
S12
S16
S24
S28
S48
Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé
Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1
en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (2)
31
Réponses virologiques selon les sous-groupes
(%) 100
90
79
80
60
70
61
59
50
55
60
50
44
40
33
20
0
Stade fibrose
VHC génotype
Réponse antérieure
ARV
Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé
32
Sofosbuvir et ribavirine chez les patients co-infectés
VIH/VHC naïfs de génotype 1, 2, 3 : PHOTON 1
• Patients co-infectés naïfs de
traitement G1 (n = 114), G2
(n = 26), G3 (n = 42)
• Arrêt pour EI, n = 7
• EIG : 7 %
• Patients sans RVS (n = 38)
– Rechute (n = 37) :
• 22 % G1
• 0 % G2
• 29 % G3
– Echappement par non
adhérence au Trt, n = 2
– Pas de résistance
100
80
98
96
100
Patients avec
ARN/VHC < LLOQ (%)
– ARV inclus : efavirenz, rilpirivine,
IP/r, raltegravir +
tenofovir/emtricitabine
Réponse virologique
88
76
67
60
40
20
0
103 87
103 114
22 23
23 26
30 28
40 42
G1
G2
G3
SOF + RBV 24 sem.
Fin de Trt
SOF + RBV 12 sem.
RVS12
Sulkowski M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 212, actualisé
VHC/VIH: P+R+Sofosbuvir
• Etude monocentrique
• 23 VHC+/VIH+ naifs, non cirrhotiques: 15 G1a, 4 G1b,1 G2, 2
G3, 1 G4
• ARV permis: Truvada +
–
–
–
–
–
Efavirenz
Atazanavir/ritonavir
Raltegravir
Darunavir/ritonavir ou
Rilpirivine
S0
S12
PEG-IFN + RBV 1000-1200
+ SOF
S24
RVS12
VHC/VIH: P+R+Sofosbuvir
Réponse virologique
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
96
100
100
91
91
22/23
23/23
23/23
21/23
21/ 23
S2
S4
EOT
SVR4
SVR12
VHC/VIH: P+R+Sofosbuvir
RVS12 génotypes 1
100
100
87
80
60
40
20
0
13/15
Géno 1a
4/4
Géno 1b
VHC/VIH: simeprevir + PEG-IFN/RBV
•
•
Etudes de phase III, randomisées, multicentriques, chez des patients G1 (n=106), naïfs, rechuteurs,
répondeurs partiels ou nul
93 malades sous ARV, 12 % cirrhotiques, 82 % geno 1a, 73% non CC
Schéma de l’étude
Traitement guidé par la réponse
PR
Naif /rechuteur
Non cirrhotique
SMV150 mg
QD + PR
PR
Répondeur
partiel ou nul
ou cirrhotique
SMV150 mg
QD + PR
PR
S0
Suivi
Suivi
S12
PR
S24
Suivi
S48
S72
Semaines
 Traitement guidé par la réponse : ARN VHC < 25 UI/ml détectable ou indétectable
à S4 et < 25 UI/ml indétectable à S12
36
VHC/VIH: simeprevir + PEG-IFN/RBV
SVR12
100
87
90
80
79
70
70
57
60
50
40
30
20
10
0
42/53
Naif
13/15
Rechuteur
7/10
16/28
Rep partiel
Rep nul
VHC/VIH: simeprevir + PEG-IFN/RBV
SVR12
• 54/61 (89%) traitement court: 87% RVS
• RVS12:
– Géno 1b 16/18 (89%)
– Géno 1a 62/88 (70%); 20/30 (67%) Q80K
– Metavir F0-F2: 80 %
– Metavir F3-F4: 64 %
Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1
STARTVerso4 (1)
39
Schéma de l’étude
PR (TGR)
Bras A
(n = 123)
Faldaprevir 120 mg/j
+ PR
Faldaprevir
240 mg/j
+ PR
Faldaprevir
240 mg/j
+ PR
Bras B
(n = 187)
J1
RVS12
310 patients VIH/VHC, G1
Naïfs (78 %) ; rechuteurs (22 %)
F4 (15 %)
G1a (79 %)
CD4 moyen : 537 c/mm3
PR (TGR)
PR (TGR)
PR
S12
•
•
•
•
•
S24
S48
J1, dose faldaprevir : randomisation (1:1) ou en fonction traitement ARV
S12, faldaprevir 240 mg durée traitement : randomisation (1:1) 12 ou 24 semaines
S24, traitement guidé par la réponse (TGR) patients avec RVP randomisée 1:1 soit arrêt
traitement ou poursuite PR jusqu’à S48. Patients sans RVP continue PR jusqu’à S48.
RVP : ARN VHC < 25 UI/ml S4 et indétectable à S8
Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé
Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1
STARTVerso4 (2)
40
Schéma de l’étude
Dose de FDV en fonction ARV
Régime
ARV
Pas
ARV
Raltegravir
ou
maraviroc
Randomisé
Dose
faldaprevir
120 ou 240 mg/j
Efavirenz
Darunavir/r
ou
atazanavir/r
Dose allouée
240 mg/j
120 mg/j
Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé
Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1
STARTVerso4 (3)
Proportion de patients avec RVS4 (%)
Réponse Virologique Soutenue
(RVS4)
(RVS4)
Sous-groupes
100
79
80
84
72
41
76
74
140/185
229/308
60
40
•
•
•
•
•
•
•
•
Cirrhose : 34/45 (76 %)
Pas cirrhose : 194/261 (74 %)
Naïfs : 169/239 (71 %)
Rechuteurs : 60/69 (87 %)
G1a : 178/242 (74 %)
G1b : 51/66 (77 %)
IL28B CC : 89/100 (89 %)
CT/TT : 135/202 (67 %)
20
0
89/123
66/84
72/86
FDV 120 mg FDV 240 mg FDV 240 mg FDV 240 mg
24 sem.
12 sem.
24 sem.
Total
Total
Tolérance
• EIG : 10 %, 1 décès
• Nausées : 37 %, diarrhée : 27 %
• Hyper bilirubinémie : 19 %
Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé
The different family of DAAs
Prochaines étapes dans le développement clinique
Nuc NS5b
inhibitor
Protease
inhibitor
NS5a inhibitor
NonNuc NS5b
inhibitor
The ideal interferon-free treatment
Easy to take
Few pills,
Fair price
QD
High potency
SVR ≥ 90 %
(Cirrhotics,Null responders)
Easy to use
Short duration, without
stopping rules
Few drug-drug
interactions
Pan –genotypic
Safe
44
Etude COSMOS : sofosbuvir/simeprevir + RBV
chez les patients G1 naïfs et répondeurs nuls (1)
Schéma de l’étude
• Cohorte 1 : 80 patients répondeurs nuls (METAVIR F0-F2)
• Cohorte 2 : 87 patients naïfs et répondeurs nuls (METAVIR F3-F4)
S0
Randomisation
2:1:2:1
S4
S12
S24
S36
Bras 1
SMV + SOF + RBV
Suivi
Bras 2
SMV + SOF
Suivi
Bras 3
SMV + SOF
+ RBV
Suivi
Bras 4
SMV + SOF
Suivi
S48
SMV 150 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV 1 000-1 200 mg/j
Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB3, actualisé
45
Etude COSMOS : sofosbuvir/simeprevir + RBV
chez les patients G1 naïfs et répondeurs nuls (2)
RVS12 pour cohorte 1
(%)100
96,3
92,9
93,3
79,2
75
• Cohorte 1 (n = 80) : répondeurs nuls
avec METAVIR F0-F2
– 78 % G1a ; 50 % Q80K
– 6 % IL28B CC
– 59 % F2
• RVS12 pour G1a/Q80K : 89 %
• Parmi les patients sans RVS (n = 8)
– 3 rechutes : tous G1a/Q80K
– 4 arrêts prématurés
– 1 décès mais RVS4 obtenue
50
25
0
13/14
26/27
14/15
19/24
SMV/SOF/RBV
12 sem.
26/27
13/14
19/24
14/15
SMV/SOF
24 sem.
Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB3, actualisé
46
Etude COSMOS : sofosbuvir/simeprevir + RBV
chez les patients G1 naïfs et répondeurs nuls (3)
RVS4 pour cohorte 2
100
100
100
(%) 100
93,3
75
• Cohorte 2 (n = 87) : sujets naïfs
et répondeurs nuls avec METAVIR
F3-F4
– 78 % G1A, 40 % Q80K
– 47 % cirrhose
– 54 % répondeurs nuls
• RVS 4 pour les groupes traités
12 semaines seulement
– Cirrhotiques : 91 %
50
25
Naïfs
Répondeurs nuls
0
7/7
7/7
SMV/SOF
12 sem.
12/12
14/15
SMV/SOF + RBV
12 sem.
Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB3, actualisé
Etude ELECTRON : sofosbuvir (SOF)/ledipasvir
(LDV) + ribavirine chez les patients G1 (1)
47
• Etude de phase II évaluant une dose fixe SOF/LDV + ribavirine
chez les patients G1 naïfs ou déjà traités
Schéma de l’étude
G1
déjà
traités
F3/F4
G1 naïfs
F0/F1/F2
Randomisation
F4
Randomisation
S0
S6
S12
SOF/LDV (n = 10)
SOF/LDV + RBV (n = 10)
SOF/LDV + RBV (n = 25)
RVS12
SOF/LDV + GS-9669 (n = 25)
SOF/LDV + RBV (n = 25)
Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2013, Abs. 73, actualisé
Etude ELECTRON : sofosbuvir (SOF)/ledipasvir
(LDV) + ribavirine chez les patients G1 (2)
48
RVS12 chez les patients G1 déjà traités
avec fibrose extensive/cirrhose
100
100
60
40
20
100
25/25
26/26
SOF/LDV
+ RBV
12
SOF/LDV
+ GS-9669
12
60
40
20
7/10
9/9
0
0
SOF/LDV
Durée (sem.)
100
80
70
RVS12 (%)
RVS12 (%)
80
100
SOF/LDV
+ RBV
12
12
F4 seul
F3/F4
Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2013, Abs. 73, actualisé
Etude ELECTRON : sofosbuvir (SOF)/ledipasvir
(LDV) + ribavirine chez les patients G1 (3)
49
RVS12 chez les patients G1 naïfs non cirrhotiques
100
100
100
80
RVS12 (%)
68
60
40
20
25/25
21/21
SOF + LDV
+ RBV
12
SOF/LDV
+ RBV
8
0
Durée (sem.)
SOF/LDV
+ RBV
6
Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2013, Abs. 73, actualisé
Sofosbuvir + ledipasvir + ribavirine
chez les patients de génotype 1 : LONESTAR
Réponse virologique soutenue
RVS12
• Patients GT1 naïfs de traitement
non cirrhotiques (n = 60)
– SOF/LDV + RBV 8 semaines
ou SOF/LDV 12 semaines
• Patients non répondeurs
à trithérapie avec IP, (n = 40)
– Cirrhose, n = 22
– SOF/LDV + RBV
pendant 12 semaines
• Sans RVS (n = 3)
100
95
100
95
95
100
80
60
40
– Perdu de vue (n = 1)
– Rechute virale (n = 2)
20
• Pt naïf, traité 8 semaines
• Pt cirrhose en échec de trithérapie
0
avec IP sans RBV
RBV
• Pt naïf a été retraité
• Aucun arrêt de traitement dû à EI
50
Durée de
Trt (sem.)
19/20
21/21
18/19
18/19
21/21
-
+
-
-
+
8
8
12
12
12
Naïf de traitement
IP échec
(50 % cirrhose)
Lawitz E ,Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 215/1844, actualisés
Daclatasvir + asunaprevir + BMS-791325
chez les patients naïfs G1 (1)
51
• 166 patients G1 naïfs
Schéma de l’étude
n = 80
DCV 30 mg x 2/j +
ASV 200 mg x 2/j +
BMS-791325 75 mg x 2/j
Suivi 12 semaines
n = 86
S0
DCV 30 mg x 2/j +
ASV 200 mg x 2/j +
BMS-791325 150 mg x 2/j
S12
Suivi
supplémentaire
jusqu’à RVS48
S24
Everson GT, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB1, actualisé
Daclatasvir + asunaprevir + BMS-791325
chez les patients naïfs G1 (2)
52
RVS12
100
91
ARN VHC indétectable
(% patient)
100
94
91
91
100 94
71
75
50
BMS-791325
75 mg
25
BMS-791325
150 mg
0
8
8
5
7
Cirrhose
63 72
69 77
59 62
65 68
12 15
12 16
Sans
cirrhose
G1a
G1b
Everson GT, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB1, actualisé
Etude C-WORTHY : MK-5172/MK-8742 + RBV
chez les patients G1 naïfs (1)
53
• 65 patients G1, naïfs non cirrhotiques
Schéma de l’étude
MK-5172 (100 mg)
+ MK-8742 (20 mg)
+ RBV ; G1a et G1b
Suivi
(n = 25)
(n = 27)
MK-5172 (100 mg)
+ MK-8742 (50 mg)
+ RBV ; G1a et G1b
Suivi
Suivi
(n = 13)
MK-5172 (100 mg)
+ MK-8742 (50 mg)
G1b
J0
S4
S12
RVS4
RVS8 RVS12
RVS24
Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 76, actualisé
Etude C-WORTHY : MK-5172/MK-8742 + RBV
chez patients G1 naïfs (2)
54
Réponse fin de traitement/RVS12
100
96
93
24/25
25/27
100
96
100
89
Patients (%)
80
60
40
20
13/13
24/25
24/27
13/13
0
Fin de traitement
RVS12
MK-5172/MK-8742 (20 mg) + RBV
MK-5172/MK-8742 (50 mg) + RBV
MK-5172/MK-8742 (50 mg)/pas de RBV
Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 76, actualisé
Etude PEARL-I : sous-étude patients G1b (1)
55
Génotype VHC
Schéma traitement
J0
S12
S24
n
Sous-étude 1 :
patients
sans cirrhose
Groupe 1 40 GT4
Naïfs
ABT-450/r + ABT-267
Groupe 2 40 GT1b
Naïfs
ABT-450/r + ABT-267
GT1b
ABT-450/r + ABT-267
Groupe 3 40
Groupe 4 40
Répondeurs nuls
GT4
Naïfs
ABT-450/r + ABT-267+ RBV
Groupe 5 40 GT4
ABT-450/r + ABT-267
Groupe 6 40 GT4
ABT-450/r + ABT-267+ RBV
Groupe 7 40 GT1b
Naïfs
ABT-450/r + ABT-267
GT1b
ABT-450/r + ABT-267
Non répondeurs partiels/nuls et rechuteurs
Non répondeurs partiels/nuls et rechuteurs
Sous-étude 2 :
patients avec
cirrhose compensée
Groupe 8 40
Non répondeurs partiels/nuls et rechuteurs
ABT-450/r 150/100 mg/j ; ABT-267 25 mg/j ; RBV 1 000 mg ou 1 200 mg/j
Patients suivis jusqu’à 48 sem. post-traitement
Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 75, actualisé
Etude PEARL-I : sous-étude patients G1b (2)
56
Efficacité : patients naïfs, ITT
Réponse virologique (%)
100
100
97,6
97,6
95,2
42/42
41/42
41/42
40/42
S4
S12
(Fin Trt)
RVS4
RVS12
80
60
40
20
0
2 patients n’avaient pas eu de RVS12 car étaient perdus de vue
Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 75, actualisé
Etude PEARL-I : sous-étude patients G1b (3)
57
Efficacité : patients répondeurs nuls, ITT
Réponse virologique (%)
100
97,5
97,5
92,5
90,0
80
60
40
20
0
39/40
39/40
37/40
36/40
S4
S12
(Fin Trt)
RVS4
RVS12
Un patient avait échappé et 3 patients avaient rechuté
Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 75, actualisé

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