ILAM Massart

Report
Prise en charge biologique
des hypo-et des hyper-thyroïdies
pendant la grossesse
Catherine MASSART, PhD
Unité fonctionnelle d’Hormonologie
Centre d’Investigation Clinique INSERM 1414
CHU RENNES, Université RENNES 1
INTRODUCTION
Importance des dysthyroïdies gestationnelles constituent la
seconde endocrinopathie de la grossesse après le diabète


Facilité des dosages automatisés

Difficultés
Consensus
- Américain ATA (Stagnaro-Green et al Thyroid 2010)
- Européen (De Groot et al J Clin Endocrinol Metab 2012)
Rétrocontrôle sur le système hypothalamo –hypophysaire fœtal à la 36ème semaine
Modifications maternelles pendant la grossesse
1) Effet thyréotrope stimulant de l’hCG (TSH-like)
Baisse de la TSH au 1er trimestre puis augmentation progressive des taux
2) Modification des valeurs d’hormones thyroïdiennes
- Elévation des hormones liées par augmentation de la TBG (thyroxin-bindingglobulin) sous l’effet des oestrogènes (baisse T4 libre active)
- Action de la principale désiodase placentaire (de type III) :T4 en T3 reverse dénuée
d’activité biologique
3) Besoins maternels accrus en iode
- Perte rénale par augmentation de la clearance de l’iode
-
Synthèse hormonale fœtale (T4 apportée exclusivement par la mère au 1er
trimestre)
4) Passage transplacentaire
- T4L
- TRH en fin de grossesse
- Certains anti-thyroïdiens de synthèse ou ATS
-
Anticorps maternels ( Ac R-TSH et Ac ATPO)
Passage transplacentaire
Mère
T4 libre
TSH
Iode
TRH
Fœtus
Régulation par les désiodases
placentaires (désiodase type III++)
Nécessaire à la synthèse des
hormones thyroïdiennes fœtales
Antithyroïdiens de synthèse
risque d’hypothyroïdie fœtale
Ac R-TSH et Ac ATPO
Ac ATPO sans conséquences
fœtales
Ac R-TSH responsables d’hyper ou
hypothyroïdie fœtale
Biologie
I) CONDITIONS PRE-ANALYTIQUES GENERALES
des paramètres du bilan thyroïdien
1) Conditions liées au prélèvement
- Sur tube sec imposé (si possible sans gel)
( Attention à l’héparine pour le dosage de la T4L :activation de la lipoprotéine lipase
générant des acides gras libres déplaçant la T4 de ses protéines de transport d’où une
augmentation de T4L )
- Coagulation préalable du sang 30 à 45 minutes à température ambiante
- Centrifugation
- Conservation des sérums à 4°C (journée)
- Congeler à -20°C (dosage différé)
fibr
2) Conditions liées au patient
a) TSH
- Heure prélèvement: maximum entre 8-10 h le matin, diminution dans la journée
et augmentation nocturne (pic parfois décalé chez les travailleurs de nuit)
- S’affranchir des interférences médicamenteuses :
Augmentation de la TSH lors de traitement par Sels de fer ou de calcium :
diminution de l’absorption de LT4
b) T4L
Augmentation
1. Inhibiteurs de liaison de la T4L à ses protéines porteuses
Aspirine, furosémide, anti-inflammatoires non stéroïdiens
2. Inhibition de la 5’désiodase thyroïdienne transformant T4 en T3
Propranolol, dexaméthasone, amiodarone….
c) TSH et T4L
Interférence de la biotine pour automates utilisant système avidine-biotine avec
baisse de la TSH et élévation de T4L
IMPORTANCE DES RENSEIGNEMENTS CLINIQUES+++ et de
l’interrogatoire
II) Dosage de la TSH
1) Principe du dosage
Immunoanalyse
PAR METHODE IMMUNOMETRIQUE (SANDWICH)
Ac liant
Ag
Ac marqué
-
2) Difficultés
Liées à l’immunoanalyse (pas de dosage de référence)
-1ère difficulté: limite de détection fonctionnelle
Utiliser un dosage de troisième génération 3G (Consensus)
ayant une limite de détection fonctionnelle <0,02 mUI/L
LOQ (ou limite de détection fonctionnelle )
Spencer et al Clin Chem 1996
-2ème difficulté: interférences des anticorps
Essentiellement les anticorps hétérophiles
-HAMA (anti-souris)
- IgG (Prévalence faible)
Interférence positive+++
Reconnaît les deux anticorps
Anti Ig
Ac traceur
Ac de capture
Surestimation artéfactuelle et faux positifs
Alternative
-Nécessité pour les fabricants d’une neutralisation par agents bloquants
-Parade parfois contrée lors de fortes concentrations d’anticorps
-
Conseil aux biologistes en cas de discordance clinico-biologique
*Mise en évidence par un test de dilution qui sera perturbé
* Faire doser la TSH avec une autre technique
- Envoi à des centres spécialisés
*Neutralisation après incubation dans des tubes HBT
(Heterophilic Binding tube) coatés avec des anti-HAMAs
* Précipitation les HAMA par PEG 8000 ou 6000
Kellog, Kricka, Burman Clin Chem 2008
Massart : L’immunoanalyse. EDP Sciences Ed 2009
-3ème difficulté: Valeurs de référence
- Diminution pendant la grossesse (effet thyréotrope de l’hCG au premier trimestre)
TSH
hCG
1.5
50
1.0
30
3
20
0.5
IU/L X 10
TSH mU/L
40
10
0.0
0
0
10
20
30
40
Weeks of gestation
Recommandations des Consensus
1) Stratifier les valeurs de TSH selon le trimestre de grossesse
2) En l’absence de normes spécifiques adopter les valeurs suivantes
* 0,1 à 2,5 mUI/L: 1er trimestre
* 0,2 à 3 mUI/L: 2ème trimestre
* 0,3 à 3 mUI/L: 3ème trimestre
Malgré le dosage de type sandwich
Il n’existe pas d’effet crochet pour la TSH dont les concentrations
n’atteignent pas des valeurs extrêmement élevées
Signal
Zone de la
courbe
d’étalonnage
Ag
III) Dosage de T4L
1) Principe
a) Techniques de référence
-Dialyse à l’équilibre puis chromatographie sur colonne
-LC-MS/MS méthode de référence
Thienpont et al (Clin Chem 2010); Ankaert et al (Clin Chim Acta 2010)
b) Méthodes de routine
En pratique par immunoanalyse par compétition
Deux types de techniques: une étape et deux étapes
Analogue
hormonal
Traceur
Hormone
à doser
Ac de Capture
Phase solide
1ère phase: l’hormone libre est
extraite par immobilisation sur des
Ac fixés sur un support
Etape de lavage
Elimination des protéines
2ème phase, l’addition
secondaire d’un traceur
METHODE DEUX ETAPES (Beckman)
c) Difficultés liées
1. Fluctuations physiopathologiques des taux des protéines vectrices
et de leur liaison
TBP + T4
TBP - T4
Ajout d’Ac anti-T4
TBGet d’analogue
75 ± 3 % de la T4
TBP
TBPA 19 ± 4 %
albumine 6 ± 2 %
T4L (0,02%) en équilibre avec T4 liée
EVITER de déplacer la T4L des protéines porteuses lors d’ajout de réactifs
Dépend
1) Des réactifs du fabricant: Quantité et de la qualité (affinité de l’Ac)
2) De la concentration de l’albumine
Pendant la grossesse diminution de l’albumine par hémodilution (2ème et 3ème
trimestre): baisse de la T4L
Cet effet est amplifié lors d’addition d’albumine aux réactifs par les fabricants
-Deuxième difficulté : Présence d’autoanticorps circulants
Ac anti-T4
- Faible prévalence
- Sur-estimation de la T4L dosée par méthode en une étape
Van der Watt, Kellog, Kricka, Burman Clin Chem 2008
Massart et al Clin Chim Acta 2009
- Vérification par un dosage en 2 étapes+++
- Doser les Ac anti-T4
Faire
Doser
-3ème difficulté liée aux valeurs de référence
Baisse de la T4L au 2ème et 3ème trimestres de grossesse : stratifier
Déterminer les normes pour chaque automate
D’après Glinoer et col,
J.Clin Endocrinol
metab 1990
Ankaert et al. Clin Chim Acta 2010:
T4L mesurée avec LC-MS/MS et sur Architect, Cobas et Immulite
Valeurs similaires: diminution des valeurs de T4L aux 2ème et 3ème trimestres
IV) Ac anti-TPO
1) Principe du dosage
L’ hémagglutination passive définitivement abandonnée
Dosages par immunoanalyse plus sensibles et spécifiques
* par compétition
* immunométriques (sandwich)
2) Difficultés
- Calibration des dosages
- Valeurs de référence
- 1ère difficulté: Calibration du dosage
* WHO MRC 66/387
Dizaine de dosages tous calibrés sur le MRC 66/387
Préparation d’Ac anti-microsomes mal purifiée (pas de standard
recombinant)
Variabilité des normes selon la technique utilisée
- Cobas/Modular/Elecsys: 115 UI/mL
- Advia-Centaur: 60 UI/mL
- Access/DXI: 9 UI/mL
- Architect: 5,6 UI/mL
)
Nécessité d’utiliser le même dosage pour le suivi des patients
-2ème difficulté: interprétation des résultats (valeurs de référence)
* Valeurs de référence établies (Consensus)
Au moins 120 hommes
Jeunes (<30 ans)
Avec TSH normale
Sans goitre
Sans affection thyroïdienne personnelle ou familiale
Sans pathologie autoimmune non-thyroïdienne
Néanmoins 5 à 10% de sujets normaux présentent des Ac ATPO+
(en faible concentration)
V) Ac R-TSH
1) Appellation
Abréviation
Traduction
Méthode de dosage
TSAb
Thyroid stimulating antibody
Stimulante
TBAb
Thyroid stimulating blocking antibody
Bloquante
TBII
Thyroid binding inhibitory immunoglobulin
ou TRAK
: TSH-Receptor-AutoantiKörper
Inhibant la liaison de la TSH
à son récepteur
2) Dosages
a) TSAb (stimulants) et TBAbs (bloquants)
Sur culture cellulaire (Lignée CHO JP26/26 transfectées avec le gène du
récepteur humain de la TSH)
(TSAb:Massart et al. Clin Chim Acta 2000)
(TBAb: Massart et al. Clin Chim Acta 2001)
Différencier les stimulants des bloquants dans le suivi fœtal lors des
grossesses de patientes hypothyroïdiennes ou ayant une maladie de Basedow
b) TBII ou TRAK
L’activité totale (stimulante et bloquante) par méthode par compétition vis-àvis d’un récepteur
- Jadis TRAK humain 2G
Compétition entre TRAK à doser et TSH radiomarquée vis-à-vis d’un récepteur à
la TSH humain
- TRAK 3G : (récepteur porcin) : compétition entre TRAK à doser et
Ac monoclonal M22 (Sanders et al Thyroid 2002)
- M22 couplé à la biotine : dosages ELISA
(Medipan, RSR….)
(Zöphel et al. Clin Chim Acta 2009
Rees-Smith et al. Thyroid 2004
M22 couplé au ruthénium : (Cobas®, Roche)
(Yoshimura Noh et al. Thyroid 2008
Schott et al. Clin Endocrinol 2009
3) Avantages présumés des dosages TRAK 3G utilisant le M22
-Absence d’isotopie
-Rapidité et praticabilité d’un dosage automatisé (Cobas)
4) Inconvénients
Variabilité inter-techniques
Suivre les grossesses avec le même dosage
Massart et al Clin Chem 2013
TSH-receptor antibody assays: recommendation for correct interpretation of
results in Graves’ disease
A) HYPOTHYROIDIE ET GROSSESSE
1) Etiologie
Pendant la grossesse, l’hypothyroïdie est secondaire
-
Thyroïdite Hashimoto chronique ou subite avec possibilité de passage
transplacentaire d’anticorps bloquants la fixation de TSH à son récepteur
(TBAb)
-
Hyperthyroïdie traitée de façon trop intense
-
A la carence iodée
2) Conséquences
Risques liés à l’hypothyroïdie chez l’enfant (retard mental++)
3) RECOMMANDATIONS DES CONSENSUS
I)
Traitement
1) Qui
a) Hypothyroïdie avérée avec TSH > 10 mUI/L et T4L abaissée
(Ne pas traiter si seule la T4L est diminuée)
b) Hypothyroïdie fruste (entre 4 ou 5 et 10 mUI/L) avec Ac anti-TPO+
2) Comment
Par de la LT4 et pas T3 ou extraits thyroïdiens
Attention à l’interaction de la LT4 avec fer ou sels calciques
II) Surveillance pendant la grossesse
Doser la TSH
3 cas
Doser la TSH
1) Sujets déjà hypothyroïdiens traités
-
Augmentation avant la grossesse de la dose de LT4 abaissant la TSH à 2,5
mUI/L
-
Doser ensuite TSH tous les mois au premier trimestre ( < 2,5 mUI/L)
-
Puis au moins une fois au 3ème trimestre ( < 3 mUI/L)
-
2) Sujets euthyroïdiens avec ATPO+
-
TSH tous les mois au 1er trimestre puis au 3ème trimestre
3) Sujets débutant une hypothyroïdie pendant la grossesse
Tous les mois (<2,5 mUI/L au 1er trimestre ou <3 mUI/L aux 2ème et 3ème )
SUIVI FŒTAL +++
B) HYPERTHYROIDIE ET GROSSESSE
1) Etiologie :
- maladie
•
de Basedow
- adénome toxique
- thyroïdite subaiguë
- grossesse molaire
90%
10%
2) Conséquences fœtales d’une maladie de Basedow
◦ Liées aux anticorps anti récepteur de la TSH
-Stimulants (TSAb): Basedow antenatal (goitre, décompensation
cardiaque) ou néonatal
-Hyperthyroïdie fœtale génère 1% de mortalité
◦ Liés au traitement par anti-thyroïdiens de synthèse (ATS) +++
-Hypothyroïdie
-Hépatite liée au propylthiouracile (PTU)
-Embryopathie et/atrésie du cuir chevelu liée aux traitements par
certains ATS comme le thiamazole (1er trimestre)
3) CONSENSUS
I) Traitement
1) Qui?
- Hyperthyroïdie avérée avec TSH < 0,1 mUI/L
Doser les TRAK (marqueur de la maladie de Basedow) en début de grossesse
1.Antécédent de maladie de Basedow traitée de façon radicale (iode radioactif ou
chirurgie) ou médicale par ATS en rémission après arrêt du traitement
2. Démarrage de la maladie de Basedow pendant la grossesse
3. Maladie de Basedow en cours de traitement par ATS débutant une grossesse
4. Antécédent de nouveau-né hyperthyroïdien
2) Comment? PTU le 1er trimestre puis switch avec le Thiamazole
II) Surveillance du traitement
- TSH et T4L qui doit être maintenue à la limite haute normale (en l’absence de normes
spécifiques du trimestre de grossesse adopter la norme haute de la femme non enceinte)
-
Doser les TRAK régulièrement (même dosage)
(Echographie fœtale si TRAK> 3 fois limite haute normale en début de grossesse)
-
Utilité de doser les TSAb (apprécier la stimulation fœtale)
Doser les TRAK après l’accouchement chez la mère (rebond )
CONCLUSION
Prise en charge pour la gestion des dysthyroïdies pendant
la grossesse
Collaboration multidisciplinaire entre cliniciens
(endocrinologues, gynécologues, pédiatres),
échographistes, sage-femmes et biologistes
Un suivi biologique adapté afin que soit évitée toute
répercussion délétère maternelle ou fœtale.
Dialogue avec les biologistes référents +++
[email protected]

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