Les tumeurs neuro endocrines

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Les tumeurs neuro
endocrines
COLOMBA E
26/2/14
 Introduction
 Cas clinique Mr L. Pierre
 Classification des TNE :
 Marqueurs pronostiques
 Pronostic
 Prise en charge thérapeutique
 Chirurgie
 Chimiothérapie
 Stratégie locales
 Chimioembolisation doxorubicine streptozocine
 Embolisation portale
 Thérapie ciblée
Introduction:
 Les tumeurs neuro-endocrines (TNE) = groupe de tumeurs susceptibles de
naître en tout point de l’organisme et caractérisées par leur capacité à
sécréter des hormones.
 rares : incidence annuelle = 2 à 5 cas /an /100 000 h
 souvent entre 40 et 60 ans.
 groupe hétérogène de tumeurs
 Sauf tumeur carcinoïde de l'appendice moins de 30 ans.
 Les patients atteints de néoplasie endocrinienne multiple de type I (NEM-I)
ou maladie de von Hippel-Lindau (VHL), peuvent avoir une apparition 15
ans plus tôt
 Patients à adresser aux centre de référence+++
Introduction
 Architecture endocrinoide régularité celullaire
 TNE sécrétantes et hypervascularisées
 Au moins 1 marqueurs + : chromogranine A, syneptophysine, NCAM
 + KI 67
 Le plus grand groupe de neuroendocrine dig = tumeurs carcinoïdes de l’intestin grêle
 Incidence des TNE en augmentations
 75 % sont d’origine digestive mais seulement 1% des k dig
 Environ 40 % ont un sd carcinoïde = flush, diarrhée et la fibrose de l'endocarde .
 Le taux de survie à 5 ans pour les patients avec TNE du pancréas = 60 à 100 % si localisée,
40 % régionale, 29% si métastatique et 80% tous stades.
 De même , pour l'intestin moyen classique carcinoïdes le taux de survie à 5 ans a été
rapportée pour être de 60%
introduction
 Marqueurs tumoraux : chromogranine A
témoin de sécrétion hormonale diverses :
 insuline , glucagon, polypeptide pancréatiques ,VIP , somatostatine, ou
hormone de sécrétion ectopique.
 Le risque métastatique est variable En fct du type tumoral.
Groupe hétérogènes !!!
Cas clinique: Mr L.
 HDM: douleurs abdominales hypogastriques évoluant depuis plus d'un an
 Découverte d’un foie multi nodulaire sur une échographie hépatique
réalisée dans le cadre d’un bilan étiologique des douleurs abdominales.
 ATCD: HTA, SAS appareillé, polype colique en dysplasie modéré à sévère
en 2007 et 2012 , HBP, dyslipidémie une rhinite allergique, une chirurgie du
bras droit, une chirurgie d'une maladie de Dupuytren
 OMS 0, un bon état nutritionnel, un poids à 80 kg pour une taille d'1m69, un
bilan biologique normal, coloscopies de surveillance régulières.
Cas clinique: Mr L.
 FOGD : 2 polypes gastriques dont un mesure 6 mm d’aspect framboisé qui a été
biopsie : pas de cellules néoplasiques.
 Colonoscopie : polypéctomie l’anapath est revenu en faveur adénome
tubuleux en dysplasie modérée.
 tumeur neuro-endocrine iléale terminale grade 2 de l’OMS
 TDM TAP: métastases hépatiques synchrones grade II de l’OMS
 PBH ciblée = : carcinome neuroendocrine grade 2 ki67 entre 5-10%
 Octréoscan : fixation hépatique, iléon terminal et ganglions médiastinaux et
lombo-aortique, foyer d’hyperfixation de la partie inférieure de manubrium.
 ETT en ville pour s'assurer de l'absence de cardiopathie carcinoïde
 Biologie : chromogranine A 749ng/ml
Cas clinique: Mr L.

RCP RENATEN juillet 2013 : chirurgie première de la lésion iléale primitive du fait du risque d'occlusion
potentielle et exploration per-opératoire des métastases hépatiques pour évaluer leur potentielle
résécabilité.

Chirurgie première de la tumeur primitive iléale terminale et staging tumoral hépatique pour évaluer la
résécabilité

Résection iléo-colique le 9/8/13 : TNE grade I (Ki67<2%) classée pT4N1 avec engainements et
envahissements vasculo-nerveux. Métastases hépatiques non résécables à l'exploration peropératoire.
(4 lésions à gauche, à droite 7 cm au niveau du dôme) au total : 11 lésions dans le foie droit.

En octobre 2013 RCP RENATEN l’indication d’une 1ère chimioembolisation hépatique à la doxorobucine
dans le cadre de l’essai EVACEL qui associe à la chimioembolisation du foie en 2 temps une thérapie
ciblée orale (everolimus).

2ème chimioembolisation au niveau du foie gauche le 19 novembre 2013.

Debut de l’éverolimus le 24/10/13 Douleur abdominale grade 3, Herpès grade 2, Constipation grade 1,
toxicité cholestérol grade 1, toxicité triglycérides grade 2. Everolimus arrêté pendant l'intercure pour
éruption cutanée urticarienne.

Pause de l’everolimus le 7/10/13 pour tox de grade 2 réintroduction à 5 mg/j le 19/11/13

Evaluation de décembre bon EG dyslipidémie de grade 2 taritée
DIFFERENTS TYPES selon
 Leur siège : les plus fréquents sont le
poumon, l’intestin grêle, l’appendice,
l’estomac, le rectum, le pancréas.
 Mais aussi côlon, peau, reins, larynx,
oesophage,ovaires, vessie…
 Les sécrétions hormonales produites
responsables de manifestations cliniques
spécifiques = tumeur “fonctionnelle”.
 le plus souvent = sérotonine plus rarement
insuline, gastrine…
 L’histologie bien différenciée secrétantes ou
peu différenciée
 TNE bien différenciées = carcinoïdes :
poumon ou digestives sécrétant sérotonine
Livret des TNE de l’IGR
Autres: pulmonaire,
cutanées, vessie,
pancréas, cavum,
ovaire
Pancréas:
Sécrétantes: insulinome,
glucagonome
Non sécrétante
incidentalome
Appendice
ileocaecale:
pbm non R0
Jéjunum et iléon :
vrai carcinoides
Duodénum:
gastrinome
Colon,
Rectum:
carcinome NE
Etiologies:
 (< 5% du total des TNE) = origine génétique
 Sd de prédisposition aux tumeurs:
 néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1)
 maladie de Von Hippel-Lindau
 sclérose tubéreuse de Bourneville
 et neurofibromatose de type 1.
Sd clinique
 GE: diarrhées, flush, RGO ulcère ; (gastrinome)
 Cholera pancréatique : (VIPome stimule la motricité gastro-intestinale et les
sécrétions exocrines pancréatiques et intestinales) 3 à 5 k/an
 endoc: hypoglycémie (insulinome ) 75 k/an
 Diabète ; glucagonome, somatostatinome
 Dermato: érythème nécrolytique migrateur = (glucagonome)
 Sd tumoral
 Sd fonctionnel ds < 20% des cas
 5 à 10 % des TNE pancréatique ont une NEM 1
 Autres: fortuite, dépistage
 TNE pancréatiques : fonctionnel 150 k/an en France gastrinome, insulinome
 T. carcinoides: 600 k/an sécréte sérotonine grêle++
 Bien différencié = 85%
 75% intestin grêle tx de survie à 5 ans = 56%
 20% de panéas
 Peu différenciée =15%
 60% œsophage
 Estomac colon pancréas taux de survie à 3 ans = 3%
 Grele exceptionnel<1%
Classification
 Des études ont démontré la supériorité en terme pronostique de la
classification anatomo pathologique et ou de l'index mitoTique par rapport
au stade TNM.
 Quelques soit la tumeur primitive , carcinomes endocrines M+ peu
différenciés se caractérise par un taux DE SURVIE a 5 ans < 20% lorsqu'ils
sont traités .
 Le diagnostic précoce = urgence thérapeutique .
 Au sein des TNE gastro entero pancréatiques bien différenciés la supériorité
de l'évaluation de l'index mitotique couplé a la présence de nécrose pour
le pancréas par rapport au stade TNM a également été démontré dans
quelques études.
Classification OMS
G1
G2
G3
Mitose : < 2
2 à 20
> 20
KI 67 < 2%
3 a 20 %
> 20 %
3 concepts principaux
La classification anatomopathologique incluant l'index de prolifération fait
parti des principaux marqueurs pronostiques
Bilan initial
 Tests de stimulation dynamiques peuvent être requises dans des cas
spécifiques ( jeûne test pour insulinome ; essai sécrétine pour gastrinomes ,
etc.)
 marqueurs non spécifiques comme la chromogranine A , NSE , urinaire
5HIAA
 valeur clinique dans de nombreuses tumeurs neuroendocrines dig meme
celle sans sd fonctionnel
 TDM TAP, IRM, octreoscanner (= scintigraphie des récepteurs de la
somatostatine pour TNE bien diférenciée++)
 petscanner pour indifférenciée, endoscopie
 EE> TDM IRM octreoscanner pour petites lésions avec sd fcnel Gold
standard
Bilan initla en fct de la localisation
 Insulinome: loc au pancréas petite taille TB ronde hypoéchogène fixe peu
à l’octréoscanner = TB ds 80 % des k
 Gastrinome loc duodénal pancréatique adp péripancréatique à
recherche + sensible
 EE + faible sur loc duodénale < octréoscanner
 Si loc gastrique EE> octreoscanner (faire les 2)
 Pas d’indication si chir décidée
 Si patient à risque chirurgicale ponction sous EE
 Si TNE bien différenciée : surveillance à discuter
Octreoscan
 Indium 11
 Jo injection
 J1 scinti
 J2 doute
 Fixation physio du foie
 Cher
 Irradiant 2 fois plus que le petscanner
 Faux négatif des indifférencié
la somatostatine
 = substance physiologique régulant les sécrétions hormonales dans
l’organisme via les récepteurs de la somatostatine.
 Dans certaines TNE, les cellules tumorales conservent ces récepteurs à leur
surface.
 Ces récepteurs spécifiques de la cellule tumorale peuvent être mis en
évidence par une scintigraphie des récepteurs à la somatostatine =
Octréoscan®.
 Pour cet examen, on utilise un produit, analogue de la somatostatine, sur
lequel on va fixer une substance radioactive en faible quantité pour
visualiser les cellules tumorales porteuses de ces récepteurs.
 La présence de ces récepteurs en quantité suffisante offre une possibilité
supplémentaire = radiothérapie métabolique
Pronostic
 variable
 Les caractéristiques de l’examen anatomopathologique: le degré de
différenciation des cellules tumorales.
 Les facteurs liés aux caractéristiques tumorales : le siège du primitif, sa taille,
le caractère localisé ou non l’existence de métastases.
 L’existence éventuelle d’une sécrétion hormonale
Marqueurs pronostiques
 Des marqueurs tjrs discutés: Nb de métastase hépatique , l âge, pente de
progression tumorale
 = indicateurs pour distinguer ds population hétérogènes des sous groupes
plus homogènes qui pourraient être la cible d'approches thérapeutiques
plus standardisées.
 Récepteur a la somatostatine
La majorité des carcinomes endocrines gastro entero pancréatiques bien
différenciés expriment ce récepteur , l expression des isoformes du R
associé a un index de KI67 a moins de 2% est corrélé à un taux de survie à 5
ans de 91%. Si absence de ces R taux = 60%.

Prise en charge thérapeutique: abstention
 Une attitude attentiste pas tjrs justifiée
Des TNEP plus ou moins évolutive
 Durante et al a combiné l'analyse de différent marqueurs pronostiques.
Cette analyse a conduit à identifier pour un groupe de patients juge non a
risque selon ces facteurs une recommandation d'attitude wait ans see
 Analogues de la somatostatine
 Limite la progression tumorale mais moins efficace si lésions secondaires
hépatiques importante
Prise en charge thérapeutique:
Chirurgie du primitif
 Si maladie localisée chirurgie = tt curatif taux de survie à 5 ans 80 à 100 %
 Si maladie métastatique chirurgie place importante pour réduire masse
tumorale +/- concomitant d’un tt systémique
 Du primitif limite complications
 Loc Appendice >1 cm : TB absention
 Si > 2 cm hémicolectomie droitesi N+, meso envahie, embols
 Approche chirurgicales variées
 Chirurgie en deux temps primitif et métastases hépatiques
 Combinaison de chirurgie et de radiofréquence
Prise en charge thérapeutique:
Chirurgie des MH
Prise en charge thérapeutique:
TT médical:
 Tt de référence pour les TNE digestives
 Chimiothérapie
 Mais efficacité limitée dans les tumeur a faible index de prolifération
 Streptozocine seule ou en asso avec la doxo reste validé (EU) mais avec
une efficacité décriées ds la littérature McCollum AD Am J oncology 2004
 Antisécrétoires: analogue de la somatostatine
 validé ds TNE fonctionnelles limite la symptomatologie, limite la progression
tumorale Oberg K anal of oncology 2004, Rinke A JCO 2009
 non validé ds TNE sans sd fcnel
 Interferon alpha:
chimiothérapie
chimiothérapie
 5FU streptozocine
 Néphrotoxicité et tox cumulative, diabète surv P
 PU cholestase IR
 5FU doxo strepto OS à 2 an 74%
 Xélox
 TMZ
 Kulke 2009 clinical cancer
J Clin Oncol. dec 2004 1; 22 (23) :4762-71.
Fluoro-uracile, la doxorubicine, la streptozocine et dans le traitement des
patients atteints de carcinomes endocrines pancréatiques localement
avancés et métastatiques.
Kouvaraki MA 1

Le rôle de la chimiothérapie systémique dans la gestion du cancer du pancréas endocrine
(carcinome îlot; PEC) est un sujet de controverse considérable. Les taux de réponse variant de
6% à 69% ont été rapportés pour une chimiothérapie à base streptozocine. Nous avons étudié
rétrospectivement 84 patients avec localement avancé ou métastatique PEC qui avaient été
traités avec le fluorouracile, doxorubicine, et streptozocine (FAS) pour déterminer le taux de
réponse objective, la durée de survie sans progression (PFS), et la durée de survie globale (OS) .

PATIENTS ET MÉTHODES:Les patients éligibles étaient histologique ou cytologique confirmation de
leur tumeur et la maladie mesurable sur la tomodensitométrie ou d'imagerie par résonance
magnétique. La réponse au traitement a été évaluée dans cette étude en utilisant les nouveaux
critères internationaux proposés par les critères d'évaluation de réponse en Comité tumeurs
solides.

RÉSULTATS:Soixante et un des patients étaient des hommes et 23 étaient des femmes, avec un
âge médian de 54 ans (extrêmes: 24 à 78 ans).Le taux de réponse (RR) de SAF était de 39%,
avec une durée de réponse médiane de 9,3 mois. Le taux de survie sans progression à 2 ans était
de 41%, et le taux d'exploitation de 2 ans était de 74%. L'étendue de la maladie du foie
métastatique corrélée avec une PFS pire (P = 0,01 par le test du log-rank) et un OS pire (P <0,0001
par test logarithmique par rangs). Les analyses ont montré que le remplacement métastatique
de plus de 75% du foie et une chimiothérapie antérieure étaient indépendamment associés à
PFS inférieur.
Prise en charge thérapeutique:
Stratégies locorégionales:
 Embolisation portale but = produire ischémie de territoire tumoraux très
vascularisés par voie radiologique ou chirurgicale
 Chimioembolisation : combine effet de l’anoxie produite par l’occlusion de
l’artère hépatique avec effet antitumoral de la chimiothérapie injectée dans
l’artère hépatique délivré au niveau locorégionale
 Petites particules lipoiodées à base de doxorubicine ou streptozocine
(supérieure mais + toxique) Marrache F 2007 Br J Cancer
 Qq études mais faibles effectifs et groupes de patients hétérogène
 Taux de réponse de 37%
 Réduirait la taille tumorale , contrôlerait les symptomes lié à la sécrétion
hormonale
 Efficacité supérieure Meortel and al Ann intern med 1994

Gupta and al Cancer 2005
Prise en charge thérapeutique:
Stratégies locorégionales:
 radiofréquence, aux microondes ou cryothérapie.
 technique de destruction thermique des tumeurs par courant électrique ou
onde électromagnétique de haute fréquence.
 Une électrode, placée au sein du tissu à détruire sous guidage du scanner
ou de l’échographie, délivre localement le courant électrique.
 Cette technique nécessite une anesthésie générale et une hospitalisation
de 1 à 3 jours.
Prise en charge thérapeutique:
Thérapies ciblées
 Anti VEGF: sunitinib
 NEJM 2011 sunitib PFS multiplié par 2 PFS 7 mois mais pas OS pb de cross
over
 Inhibiteur de mtor: everolimus
 Everolimus Yao NEJM 2011 SSP 11 ois vs 4 mois placebo
Radiothérapie métabolique:
 efficace pour les TNE avec récepteurs à la somatostatine.
 molécule radioactive = radionucléide sur un analogue de la somatostatine
pour conduire le produit radioactif dans la tumeur.
 Yttrium 90, le Lutetium 177 ou l’Indium 111.
 Après injection intra-veineuse, le radionucléide porté par l’analogue de la
somatostatine va se fixer sur les récepteurs des cellules tumorales et les
irradier de façon spécifique.
 actuellement nonaccessible que dans quelques pays européens (bientôt
en France).
chirurgie
Analogue de la
somatostatine
Meta H
difffus
RCP
Pas de gold standard
RENATEN
TACE
Chimiothérapies
TT ciblés
Conclusion:
Take home message
 grande diversité des TNE et de leur grande hétérogénéité dans leur profil
évolutif
 PEC thérapeutique complexe
 A adapter à chaque patient par une équipe spécialisée multidisciplinaire
 prise en charge dans un des centres français de référence, regroupés au
sein d’un réseau appelé RENATEN (Réseau National de Prise en charge des
Tumeurs Neuro Endocrines Malignes Rares Sporadiques et Héréditaires).

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