دانلود

Report
Major Histocompatibility
complex
OR
MHC
‫تاريخچه‬
‫‪‬‬
‫ژن ‪ H2‬در موش هاي ‪ inbred‬توسط ‪ snell‬و همكاران برروي كروموزوم‬
‫‪ 17‬كشف شد ‪.‬سپس دانشمنداني مثل ‪J.Dausset,J.V Rood‬‬
‫وهمكارانشان كشف كردند كه در سرم افرادي كه چند بار خون و يا پيوند‬
‫كليه دريافت كرده اند و يا در سرم مادراني كه چند بچه زاييده اند آنتي بادي‬
‫وجود دارد كه مي تواندپروتئينهاي سطح سلولهاي لكوسيت دهندگان و نيز در‬
‫سطح سلولهاي پدري را شناسايي كندوبنابر اين نام اين پروتئينها را‬
‫‪HLA‬گذاشتند و بعدا متوجه شدند كه توارث آللهاي ويژه ‪ HLA‬شاخص‬
‫مهمي در پذيرش و يا رد پيوند مي باشد‪.‬در دهه هاي ‪ 60‬و ‪ 70‬ميالدي مشخص‬
‫شد كه ژنهاي ‪ MHC‬اهميت اساس ي درپاسخ هاي ايمني نسبت به آنتي ژنهاي‬
‫پروتئيني دارندوآنها را ژنهاي پاسخ ايمني مي نامند ‪(Immune‬‬
‫)‪response gene‬‬
‫‪MHC‬‬
‫‪ ‬وظايف اصلي سلولهاي ‪:T‬‬
‫الف)دفاع عليه ميكروبهاي داخل سلولي‬
‫ب)فعال سازي ساير سلولها مثل سلولهاي ‪ B‬و ماكروفاژها‬
‫‪ ‬شناسايي پپتيدها بوسيله سلولهاي ‪ T‬و ‪ B‬متفاوت است‬
‫سلولهاي ‪ B‬آنتي ژنهاي محلول وغير محلول را شناسايي مي كنند در مقابل‬
‫سلولهاي ‪ T‬تنها پپتيدهايي را شناسايي مي كنند كه همراه با پروتئين هاي‬
‫‪ MHC‬در سطح سلولهاي ‪ APC‬بيان مي شوند‬
‫‪‬‬
‫‪MHC‬‬
‫‪ ‬ژنهاي ‪ MHC‬پلي مرف هستند‬
‫‪ ‬ژنهاي ‪ MHC‬بصورت هم غالب درهر فرد بيان مي شوند‬
‫‪ ‬دونوع ‪ MHC‬اصلي وجود دارد و نقش فيزيولوژيك اين مولكولها ‪:‬‬
‫الف)معرفي پپتيدها به سلولهاي ‪T‬‬
‫ب)كنترل پاسخ ايمني نسبت به تمام پروتئينها‬
‫ج)رد پيوند‬
‫‪ MHC‬كالس ‪ I‬پپتيدهاي سيتوزولي را به سلولهاي ‪ Tc‬و ‪MHC‬كالس ‪II‬‬
‫پپتيدهاي اندوسيتوز شده را به سلولهاي ‪ Th‬معرفي مي كند‬
HLA genes
MHC locus


On human
chromosome 6 and
mouse chromosome
17
HLA class III. are
soluble molecules as
complement, TNF,
HSP and Many other
proteins involved in
antigen presentation
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫چنانچه در دو اساليد قبلي مشاهده شد سه ژن كالسيك در ناحيه يك وجود‬
‫دارند كه ‪ A,B,C‬نام داشته و زنجيره آلفاي‬
‫‪ HLA-A,HLA-B,HLA-C‬را كد ميكنندوژنهاي غير كالسيك‬
‫‪ X,E,F,G,H,j‬كه محصول و عملكرد خاص ي براي آنها تا كنون مشخص‬
‫نشده است‬
‫سه ناحيه ژني كالسيك هم براي كالس ‪ II‬وجود دارند كه ‪DP,DQ,DR‬‬
‫نام دارند و ژنهاي غير كالسيك‪DM,DN,DO‬‬
‫در ژنهاي ناحيه ‪ ، II‬ژن ‪ A‬زنجيره آلفا وژن ‪ B‬زنجيره بتا را كد مي كنند و براي‬
‫هركدام از اين دو زنجيره بيش از يك ژن وجود دارد‬
MHC –I structure
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫زنجيره بتا دو ميكروگلوبولين از كروموزوم ‪ 15‬كد مي شودوبراي‬
‫پايداري مولكول ‪ HLA‬در سطح سلول الزم است در واقع سه بخش‬
‫‪:‬زنجيره آلفا ‪ ،‬پپتيد آنتي ژنيك و زنجيره بتا دو براي بيان پايدار‬
‫مولكول ‪ HLA‬الزامي است‬
‫دومين ‪ 3‬در كالس ‪ I‬لنگرگاه ‪ CD8‬ودومين ‪ 2‬لنگر گاه ‪CD4‬‬
‫مي باشد‬
‫مقايسه طول پپتيد متصل به كالس ‪ II‬و كالس ‪I‬‬
MHC-II structure
Conformational structure
MHC-II
MHC-I
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫بیان مولکولهای ‪ MHC‬تحت تاثير سیتوکاین ها هم در پاسخ های ایمنی ذاتی‬
‫و هم درپاسخ های ایمنی اختصاص ی افزایش می یابد‬
‫اینترفرونها (‪ (,,‬سیتوکاینهایی که در آغازپاسخ های ایمنی ذاتی علیه‬
‫ویروسها ترشح می شوند بیان مولکولهای کالس ‪ I‬را در سطح بیشتر سلولها‬
‫افزایش می دهند‬
‫‪ IFN-‬سیتوکاین اصلی است که درتحریک بیان مولکولهای کالس ‪II‬‬
‫درسلولهای دندریتیک و ماکروفاژها نقش دارد‬
‫این سیتوکاین ممکن است بوسیله سلولهای ‪ NK‬در ایمنی ذاتی و یا بوسیله‬
‫سلولهای ‪ T‬تحریک شده در ایمنی اختصاص ی تولید شود‬
‫سلولهای ‪ B‬همواره مولکولهای ‪ MHC-II‬را بیان می کنند ولی درپاسخ به‬
‫شناسایی آنتی ژن و نيزسیتوکاین ها ی سلولهای ‪ T‬بیان آنها افزایش می یابد‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫هرمولکول کالس ‪ I‬یا ‪ II‬دارای یک شکاف متصل کننده پپتید بوده‬
‫که در هر زمان یک پپتید را متصل می کند اما هر مولکول ‪MHC‬‬
‫بسیاری از پپتیدهای مختلف را می تواند متصل کند‬
‫‪ MHC-I‬پپتیدهای با طول ‪ 8-11‬اسید آمینه را جا می دهند در‬
‫حالیکه ‪ MHC-II‬پپتیدهای با طول ‪ 10-30‬اسید آمینه یا بلند تر‬
‫را جا می دهند‬
Peptide location
T cell receptor and MHC
interaction
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫مولکولهای ‪ MHC‬هم پپتید های خودی و هم پپتیدهای غریبه را می توانند‬
‫بیان کنند‪.‬‬
‫‪ TCR‬بصورت توام بخش هایی از پپتید و بخش هایی از ‪ MHC‬را شناسایی‬
‫می کند یعنی کمپلکس ‪ MHC-peptide‬را شناسایی می کند‬
‫چنانچه در فردی آلل ویژه ای از‪ MHC‬برای یک پپتید خاص وجود داشته‬
‫باشد که بتواند آن را به سلول های ‪ T‬معرفی کند نسبت به آن پپتید پاسخ‬
‫ایمنی ایجاد می شود‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫پروتئینهای با منشاء داخل مثل پروتئینهای ویروس ی و سرطانها و یا میکروبهای‬
‫داخل سلولی ‪ ،‬متفاوت از پروتئینهای با منشاء خارج (پروتئینهایی که وارد سلول‬
‫می شوند و در اندوزوم ها قرار می گيرند )عمل آوری )‪ (process‬می شوند‬
‫پروتئینهایی که درداخل سیتوزول تولید می شوند همراه با ‪ MHC-I‬به‬
‫سلولهای ‪ Tc‬معرفی می شوند‬
‫پروتئين های خارجی همراه با مولکولهای ‪ MHC-II‬به سلولهای ‪ Th‬معرفی‬
‫می شوند‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫پروتئینهای سیتوزولی توسط پروتئازوم عمل آوری شده وبه پپتید تبدیل می شوند‬
‫پروتئازوم ها متشکل از چندین آنزیم با طیف گسترده فعالیت پروتئولیتیک می باشند که‬
‫در هسته و در سیتوپالسم سلولها وجود دارند‬
‫پپتیدهایی که بدینوسیله تولید می شوند بایستی به شبکه اندوپالسمی )‪ (ER‬منتقل‬
‫شوند چرا که محل تولید ‪ MHC‬در این شبکه است‪.‬‬
‫انتقال پپتیدهای سیتوزولی بداخل ‪ ER‬توسط پروتئینهای منتقل کننده بنام‬
‫)‪ TAP(Transporterassociated with antigen processing‬صورت‬
‫می گيرد‪.‬‬
‫پروتئینهای ‪ TAP‬پپتیدهای با طول ‪ 8-16‬اسید آمینه که انتهای کربوکسیل آنها دارای اسید‬
‫های آمینه بازی و یا هیدروفوب (لوسين ‪ ،‬ایزولوسين ‪ ،‬والين ‪ ،‬متیونين و آرژینين )می‬
‫باشندرا منتقل می کند‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫پپتیدها پس از انتقال به ‪ ER‬با ‪ MHC-I‬باند شده و از ‪ER‬‬
‫خارج می شوند و از طریق گلژی درسطح سلول بیان می‬
‫شوند‪.‬‬
‫پروتئینهای با منشاء خارج وارد اندوزوم ها می شوند‬
‫وبوسیله آنزیم های پروتئازی موجود درلیزوزوم ها که‬
‫عمدتا کاتپسین ها می باشندو در ‪ PH‬اسیدی فعالیت می‬
‫کنندبه پپتیدها تبدیل می شوند‪.‬‬
‫‪ MHC-II‬که در شبکه اندوپالسمی سنتز می شوندهمراه با‬
‫یک پروتئین ثابت)‪ (Ii‬که بخش گیرنده آن را پوشانده خارج‬
‫و وارد اندوزوم ها می شوند‬
‫‪‬‬
‫در سیتوپالسم سلول اندوزوم های حاوی ‪ MHC-II‬با‬
‫اندوزوم های حاوی پپتید ترکیب می شوند‪ Ii.‬تحت تاثیر‬
‫آنزیم ها ومولکول ‪ HLA-DM‬از شکاف جدا شده و اجازه‬
‫می دهد تا پپتید به ‪ MHC‬متصل شود سپس اندوزوم حاوی‬
‫کمپلکس ‪ Peptide-MHC‬راه خود رابطرف غشای سلول‬
‫ادامه می دهد‪.‬‬
Polymorphism of class II





HLA-DPA
HLA-DPB
HLA-DQA
HLA-DQB
HLA-DR
12
88
17
42
>400
Polymorphism of class I



HLA-A
HLA-B
HLA-C
>280
>500
>130
MHC genes and graft rejection
HLA expression
Peptide presentation by MHC-II
Peptide presentation by MHC-I
HLA haplotypes in a typical family



Haplotype is combination of allelic forms of HLA molecules on one
chromosome.
We inherit 3 types of heavy chains for HLA class I. molecules from each
parent .
Everybody expresses 6 different types of HLA class I. molecules unless
honmozygous status for some of the types was inherited.
TAP (transporter associated with antigen presentation)



Transport associated
protein - TAP is
responsible for the peptide
transport from cytoplasm to
ER.
Proteins are degraded to
peptide in proteasome.
The peptides are picked up
by TAP proteins and
transported from the cytosol
into the ER where they
assemble with
the transmembrane polypeptide and beta-2 microglobulin. –
this trimolecular complex then moves through the Golgi apparatus and is –
inserted in the plasma membrane
MHC –I and peptide presentation
Features of peptide binding to MHC
HLA and diseases
More interesting facts


Erythrocytes will adsorb some Class I
antigens viz. Bg blood group system
(B7,A28, B57….)
HLA B most polymorphic system and
studies have shown is most significant
followed by A and then C



HLA-G ( a role in Ag recog.by NK cells)
HLA-H (involved in iron metabolism
HLA-DM (peptide binding to class II)
MHC genes

similar documents