A rejekció

Report
A vese-graftok kilökődésének
okairól és korszerű kezeléséről
Bálintné F. Mária
Székesfehérvár, B. Braun Avitum 9. sz. Dialízisközpont
A vese-graftok kilökődésének
okairól és korszerű kezeléséről
Bálintné F. Mária, Zakar Gábor dr.
B.Braun Avitum 9. Dialízisközpont
Székesfehérvár
Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.
2
Miről lesz szó ?
• a rejekció (kilökődés) oka
• a rejekció típusai
• milyen immunfolyamatok okozzák
• ezeket hogyan lehet fékezni
• újabb lehetőségek
Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.
3
Miért lökődnek ki a beültetett idegen szervek ?
• azért, mert a gazdaszervezet sejtjei felismerik az idegent
• a „felismerés”, idegenként való azonosítás alapja a
sejtfelszíni, egyénenként eltérő MHC (Major
Histocompatibility Complex) fehérje-mintázat.
• ezek a fehérje molekulák minden magvas sejt 6.
kromoszómájának egy géncsoportjában vannak kódolva
• az MHC molekulák feladata a nem-sajátként felismert
molekulák bemutatása a gazda védőrendszerének, a
megsemmisítés, elimináció érdekében.
• a rejekció céltáblája, az elhárító immun-aktiváció alapja
tehát a gazda T-sejtek által nem-sajátként azonosított
MHC antigén. ( I. = HLA A,B,C II. = DQ, DR.. )
Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.
4
A rejekció – támadás az idegen anyag ellen
„Idegen” MHC
felszíni
sejtmintázatot
hordozó
„graft-nyuszi”
T-sejtes
támadás
Az „idegent kiszagoló”
és „felbőszülő”
T-sejt-kopók.
Hogyan „harapnak” ?
A kialakuló immunválasz a résztvevő antigén típusa szerint eltérő
Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.
5
A rejekció klinikai
megjelenési formái
Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.
6
Hiperakut rejekció
endotél sejt a graft
kapillárisában
MHC I-II alloantigén,
pl. vércsoport
antigén
+
keringő preformált
specifikus antitest
kötődik az antigénhez
=
komplement aktiváció,
endotél károsodás, gyulladás,
trombózis, a beültetett szerv
heveny elhalása
Az endotél sejtek felszínén levő MHC I-II osztályú antigének ellen irányuló
azonnali (hiperakut) támadás, azonnali súlyos következményekkel
„The Immune System”. Garland Science 2009. ábrája nyomán
Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.
7
Akut rejekció
Alloreaktív CD8+
citotoxikus (killer) T-sejt
tubulus-sejt, parenchyma
károsodás, intersticiális
gyulladás
tubulus hámsejtek,
felszínükön MHC-I komplex
Alloreaktív antitest
endotél-gyulladás
„endotelialitisz”
endotél sejtek
A graft parenchymája és endotélje elleni T-sejtes támadás a transzplantáció
után heteken belül, a donor-recipiens közötti HLA eltérés, aktiváció hatására
„The Immune System”. Garland Science 2009. ábrája nyomán
Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.
8
Az akut rejekció kialakulása
Vese-graft az antigén-bemutató
(APC) dendritikus (nyúlványos)
sejtekkel
A dendritikus sejtek a recipiens
lépbe vándorolnak, az effektor
T-sejtek aktiválódnak
A T-sejtek a graftot
elpusztítják
Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.
Az effektor T-sejtek a graftba
jutnak, megtámadják az
eltérő MHC struktúrákat
„The Immune System”. Garland Science 2009. ábrája nyomán
9
Krónikus allograft nefropátia - CAN
A „krónikus rejekció” pontatlan fogalom
APC
módosult működésű
makrofágok
Késői típusú
túlérzékenységi reakció
(DTH) alakul ki T-sejtes
citokin-közvetítéssel
citokinek
érfal simaizomsejtek
citokinek
alloantigénspecifikus
CD4+ T-sejtek
fokozott
rostképződés,
angiogenezis,
simaizomsejtek
átalakulása
Az immunfolyamat (sejtes reakció) csak egy része a CAN-nak, a graft működés
progresszív vesztésének. További okok : kalcineurin-toxicitás, arterioszklerózis,
hiperfiltráció, diabétesz, vírusok. A CAN sem egészen jó fogalom.
Womer KL, Kaplan B.: Amer J Transplant 9:1265-71, 2009.
Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.
„The Immune System”. Garland Science 2009. ábrája nyomán
10
A rejekció
immunológiai
részletei
Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.
11
Az MHC kötődés a „támadáshoz” nem elég
IL-2 termelés,
sejtszaporodás
(proliferáció)
Celluláris válasz
A graft
A graft bemutató
magvas sejtjei,
MHC-I kötődés
sejtjei (APC),
MHC II. kötődés
aktiválódnak a
aktiválódnak a
CD8+ killer
T-sejtek
CD4+ helper
T-sejtek
IL-2 termelés,
T/B proliferáció
makrofág aktiválás
Humorális válasz
A „támadás” kulcsa az IL-2 termelés, melyhez egy specifikus (MHC) és egy
nem specifikus receptor kötődés együttesen szükséges, ez a kostimuláció
Hirose R.: Medscape, továbbképző előadás az Amerikai Transzplantációs Kongresszus anyagából, 2011.
Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.01.
12
Kostimuláció és gátlása
• a kostimuláció a T-sejt és a célsejt egyes felszíni
fehérjemolekuláinak kapcsolódásának hatására alakul ki
(pl. T-sejt CD28 – célsejt B7).
• a kapcsolódás hatására a T-sejten belül kináz-enzimek (JNK)
és transzkripciós faktorok (AP-1) aktiválódnak, melyek az
interleukin-2 (IL-2) bioszintézist indítják
• az IL-2 képzést és a következményes T-sejt proliferációt a
kostimulációban szereplő elemek (sejtreceptorok, kinázok)
működését gátló szerekkel lehet fékezni
• a kostimulációt gátló szerek csak az aktivált T-sejteket
érintik, míg a hagyományos immunszuppresszív szerek
kivétel nélkül minden T-sejtre hatnak
Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.
13
A hagyományos
antirejekciós kezelés
Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.
14
Antirejekciós szerek
• kortikosteroidok : DNS szinten gátolják a T- és B-sejtek IL-2 képzését, az Ig
szintézist, gátolják a „gyulladásos aktivációt”. A TX-ISU klasszikus szere,
számos, súlyos mellékhatással.
• antimetabolitok : azatioprin (Imuran), mikofenolát-mofetil (MMF, Prograf).
A T-sejtek DNS purin nukleotid szintézisét gátolják (guanin és adenin).
• kalcineurin-gátlók (CNI) : ciklosporin-A, tacrolimus. Az ic. jelátvitel különbző
helyein a T-sejtek aktivációjában szereplő kalcineurin-foszfatázt gátolják.
Terápiás tartományuk szűk, a krónikus vese-graft károsodás tényezői is.
• mTOR-gátlók : sirolimus, everolimus. Az mTOR (mammalianTargetOfRapamycin)
nevű ic. szerin-treonin kináz gátlásával fékezik a T-sejt proliferációt.
• monoklonális antitestek : OKT-3 - a CD3 receptort hordozó limfocitákat blokkolja,
IL-2R receptor antagonisták (Daclizumab, Basiliximab) - az aktivált T-sejteken
megjelenő IL-2R elleni monoklonális antitestek. Az IL-2 függő T-sejt proliferációt
gátolják. Hatásuk mérsékelt, legjobban a CNI-szerekkel együtt működnek.
Hirose R.: Medscape, továbbképző előadás az Amerikai Transzplantációs Kongresszus anyagából, 2011.
Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.
15
Az akut rejekciók kezelése sikeres
Előfordulásukat az évek során hatásosan lehetett csökkenteni
Kaplan B et al.: J Am Soc Nephrol 41:3270-71, 2004.
Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.01.
16
A krónikus graft vesztés aránya nem változott
A krónikus graft vesztés főbb okai
• poliomavírus (BK nefropátia)
~ 80%
• kalcineurin-gátló toxicitás
• antitestes rejekció
• kardiovaszkuláris
• elégtelen együttműködés..
A különböző ISU kombinációk az ötéves graft túlélés arányát nem javították
Opelz G. et al: Transplantation, 87:795-802, 2009.
Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.01.
17
Újabb antirejekciós
lehetőségek
Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.
18
A kostimuláció gátlás
Specifikus, csak a MHC / TCR kapcsolatba lépett sejteken érvényesül
Belatacept
APC
kostimuláció-gátló, vesetranszplantált
betegek rejekciójának megelőzésére
engedélyezve
2. jel – CD28/B7
1. jel – TCR/MHC
bemutatott idegen
fehérje
CD4
T-sejt
Tofacitinib
Janus kinase (JAK)-3, intracelluláris
enziminhibitor, fázis-2b klinikai
vizsgálatban
ASKP 1240
humán eredetű anti-C4d atitest,
jelenleg fázis-1 klinikai vizsgálat alatt
A hipotézis szerint a gátlás hatására nem csupán a T-sejt aktiváció nem lesz teljes,
de a sejt további aktiválhatósága is megszűnik, apoptózissal el is pusztulhat.
Hirose R.: Medscape, továbbképző előadás az Amerikai Transzplantációs Kongresszus anyagából, 2011.
Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.
19
A Belatacept a B-sejten is hat
Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.
20
Tapasztalatok a kostimuláció-gátlókkal
Pozitívumok – lehetséges előnyök
•
•
•
•
havonta egyszer, infúzióban adhatók (a későbbiekben sc. alkalmazás?)
gyógyszerszint monitorozást nem igényelnek
javíhatják az antirejekciós gyógyszeres együttműködést
elhagyhatók lehetnek a nefrotoxikus kalcineurin gátlók, javul a GFR
Negatívumok – potenciális hátrányok
• a kezelés idején a kórokozókkal szemben is T-sejtes tolerancia
keletkezhet (a szer „lyukat üt” a T-sejtes védelmen)
• egyes készítményeket trombotikus ill. vírus szövődmények miatt
kivontak
• a legígéretesebb Belatacept klinikai vizsgálatában több akut rejekció volt
a ciklosporinnal összevetve
Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.
21
Összefoglalás
• a graft elleni T-sejtes támadást a hagyományos szerek nemszelektíven „hárítják”, a nem-aktivált T-sejtekre, a teljes
immunválaszra hatnak
• az akut rejekciós epizódok aránya ezekkel eredményesen
csökkenthető, a krónikus graft túlélés aránya azonban egyik
kombinációjukkal sem javult
• a kalcineurin inhibitorok nefrotoxikus hatása ebben jelentős
szerepet játszik, kiváltásukra törekszenek
• a rejekcióban szereplő T-sejtek a teljes aktiváláshoz
szükséges második jel, a kostimuláció blokkolásával
szelektíven gátolhatók, a szerek CNI nélkül is hatásosak
• a kostimulációs szereknek több potenciális előnye van,
negatívumaikat a fejlesztés során kell csökkenteni
Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.
22
Köszönöm
a figyelmet
23

similar documents