Immunopathologie - Université Paul Sabatier

Report
Dysfonctionnement
du
système immunitaire
IFSI 2012-13
Pr Michel Abbal
Université Paul Sabatier
Faculté de médecine Toulouse Rangueil
1
Rappel cours précédent (5 diapos)
2 grandes voies de l’immunité adaptative
La réponse humorale
(anticorps)
La réponse cellulaire
(T CD8)
Reconnait et réagit
directement
avec l’épitope
Reconnait et réagit
avec l’épitope dans une
molécule HLA membranaire
Vis-à-vis germe infectieux
dans le milieu extracellulaire
Efficace contre bactéries et
virus
Vis-à-vis germe infectieux
dans la cellule cible
Efficace contre virus
au prix de la mort de la cellule hôte
ou contre une cellule anormale (K)
2
Schématisation de la réponse immune
Cellule souche
Le hasard
Si l’antigène existe et arrive
J’apprends
3
Je mémorise
(lymphocytes à vie longue)
Schématisation de la réponse immune
CPA
Ag
Phagocytose Présentation
Ac de membrane
Stimulation des cellules
spécifiques de cet Ag
CD8
produites par le hasard
TCR
B
CD4
Multiplication
Différenciation
Th
Cytotoxicité Neutralisation
Plasmocyte
Tcytotox
Ac
4
Les effets de la réponse immune adaptative
sur les cibles
TCR
CD8
activé
HLA
Cellule cible Infectée
ou
anormale (cancer)
contenant l’épitope
dans sa molécule
HLA
Lymphocyte B
Plasmocyte
Ac
Cellule exprimant à
sa membrane un
antigène (épitope)
Mort de la
cellule
PN
Antigène (épitope)
isolé
Neutralisation
phagocytose
Mort par
phagocytose
5
Dynamique de la réponse humorale
Titre
IgG ou A ou E
IgM
Temps
Réponse
primaire
Premier
contact
Deuxième contact
Réponse
secondaire
(semaines)
6
Les dysfonctionnements
du système immunitaire adaptatif
Système immunitaire
Soi
Non soi
Bactéries
Virus
……
Immunosurveillance
Tolérance
Allergie
Infections
Cas particulier
des greffes
Cancers
= déficit
Autoimmunité
Les principales dysfonctions
Les déficits immunitaires
Les hypersensibilités (allergies)
L’auto-immunité
Les cancers
Les immuno-interventions
Les greffes
Les traitements
•Substitutifs (gamma globulines)
•Activateurs (vaccins, et ???)
•Inhibiteurs (TTT immunosuppresseurs)
•Modulateurs (gamma globulines, autres)
8
Les déficits immunitaires
9
Les déficits immunitaires
Primitifs (Déficits Immunitaires Primitifs) autrefois appelés
(et encore souvent) congénitaux ou héréditaires.
Très rares :
1 naissance sur 5000
Des formes graves (bébés bulle, greffes)
Très fréquents dans les formes bénignes
Plus de 200 identifiés (gène et molécule) à ce jour
Secondaires (ou acquis)
Infectieux :
VIH, rougeole, …
Iatrogènes :
chimiothérapies et TTT immunosuppresseurs)
Accidentels :
irradiations, chimiques,..
Carenciels :
10
Cellule souche
Pro-B
Déficit
en Btk
Déficit
en ADA ,
PNP
Absence
de
thymus
Pro-T
DICS
Pré-B
B
Pré-T
T
Taux de Ig sériques (% valeurs de l’adulte)
Rappel (Déficit transitoire en Ig)
IgG
transmises
par la mère
IgM
IgG
IgA
Naissance
1 an
5 ans
12
Le risque infectieux suivant le type de déficit
Innée
Infections
Adaptative
Ac
Pathogènes
extracellulaires
Germes
pyogènes
Immunité cellulaire
Pathogènes
intracellulaires
Virus
Bactéries
intracellulaires
13
Distribution relative des déficits primitifs de
l’immunité (innée et adaptative)
Déficits
phagocytose
Déficits en
complément
Déficits
cellulaires
Déficits combinés
(cellulaires et
anticorps)
Déficits en
anticorps
14
les déficits et la connaissance de la
physiologie de l’immunité
• Ils nous apprennent beaucoup sur la physiologie de
l’immunité adaptative (comme les premières expériences
chez l’animal : thymectomie et bursectomie)
• Ils correspondent au blocage d’une fonction (une étape
dans la chaine complexe des réponses immunes)
• Actuellement plusieurs centaines sont connus dont certains
sont très rares.
15
Les différents déficits
• Déficit cellulaire : en général
• Ils sont plus graves que les déficits des Ig
• Ils mettent parfois rapidement en jeu le pronostic vital
• Ils se manifestent dès la naissance (mais parfois plus tard)
• Déficit en Immunoglobulines (Ig) :
• même dans les formes forme complètes (affectant toutes les classes
d’Ig) l’expression est retardée après 4 à 6 mois (à cause de la
protection apportée par les IgG de la mère au cours de la grossesse).
• Combinés DICS (S pour sévères)
• Absence de lymphocytes T et déficit +ou- complet des B
• Ils sont très graves (svt incompatibles avec la vie)
• DICV (V pour variable) : 1 sujet sur 30 000
– Expression tardive au delà de 20 ans parfois >60 !
– Déficit partiel en Ig <5g/l
16
Les déficits cellulaires
• Lymphocytes :
– Absence totale : maladie rare (alymphocytose)
– Nombre normal ou diminué ou sous populations
absente ou fonction déficiente
– TTT de certaines formes graves : greffe "moelle"
• NK :
• Absence de NK
• Cancers et viroses
17
Les déficits en Ig
4 exemples parmi des dizaines :
• Déficit de toutes les Ig : IgG IgA IgM IgE
• maladie de Bruton affecte 1 garçon sur 50 000
• TTT Ig thérapeutiques à vie
• Déficit en IgA :
• 1 individu sur 700, peu ou pas symptomatique,
• Déficit sélectif en sous classe IgG2 :
• sensibilité aux pneumocoques
• Les DICV (Deficits Immunitaires Communs Variables :
• les premières manifestations (infections anormalement fréquentes et
difficiles à soigner) sont parfois tardives chez l’adulte.
• le diagnostic est souvent faits de nombreuses années après les
premiers signes
• le déficit en Ig est plus ou moins complet
• Le diagnostic : dosage ponderal des Ig
• Le TTT :
• Hygiène de vie
• Ig thérapeutiques
• antibiotiques
18
Déficits secondaires
(très fréquents)
Infectieux :
VIH, rougeole, …
Iatrogènes :
chimiothérapies et TTT immunosuppresseurs greffes,
autoimmunité,) et la plus part des chimiothérapies)
Accidentels :
irradiations, chimiques,..
19
Déficits secondaires
(suite)
Carenciels
Dénutrition et malnutrition (la cause la plus
fréquente dans le monde :kwashiorkor
Ages extrêmes :
)
Prématurés, sujets âgés
Régimes alimentaires «excentriques»:
Comorbidité :
cancer, insuffisance viscérale (cardiaque rénale
hépatique Alzheimer, SEP, hémopathies, psy..)
20
VIH et système immunitaire
Le virus pénètre au niveau des muqueuses à la faveur de micro lésions. S’ensuit une
forte réponse inflammatoire locale avec production de cytokines proinflammatoires
et d’ interferon avec fort recrutement de cellules macrophages et CD8.
Malheureusement ces cellules servent de réservoir et de diffusion du virus dans
l’organisme. Les CD locales infectées migrent dans le ganglion le plus proche et
contaminent à leur tour des CD4.
La phase suivante est une réponse immune surtout cytotoxique CD8 qui contrôle
partiellement le virus qui se multiplie
Rapidement le virus mute pour échapper aux CD8. La réponse immune est alors
inefficace et le redevient quant il y a suffisamment de nouveaux CD8 adaptés aux
nouveaux antigènes du Virus. Celui-ci mute alors pour échapper et ainsi de suite
jusqu’à épuisement des réponses en premier lieu des CD4. La limite des 200 CD4
par le signe le début de la phase SIDA.
Problème du vaccin préventif et curatif.
Quels antigènes dans le vaccin ? Tous et ceux que le virus va inventer.
Mais risque de favoriser le virus
21
Signes cliniques d’appel
• Antécédents familiaux (svt consanguinité)
• Infections sévères ou récurrentes
• Infections à germes inhabituels (mycobactéries, nocardia,
pneumocystis jirovecii, aspergillus)
• Infections à localisations inhabituelles (abcès profonds)
• Diarrhées anormalement fréquentes ou persistantes
• Certains cancers (EBV et lymphomes) (verrues)
• Cas particulier de la Méningite à Neisseria justifiant la
recherche d’un déficit du système du complément
22
Expression clinique des déficits de
l’Immunité cellulaire
• Infections :
– Virus (herpés, CMV, BK virus, plus rare virus JC)
– Champignons
– Bactéries
• Cancers (surtout viraux induits)
• Champignons
• Cas particulier des transplantés soumis à des
traitements IS puissants
– Verrues
– Cancers (surtout viraux induits)
• Epithélioma, kaposi,
• Sphère périnée
23
Expression clinique des déficits de
l’Immunité Humorale (Ig)
• Infections : (bactéries pyogènes)
• ORL (sinusites, otites) et pulmonaires
• récidivantes et inhabituelles par leur durée et résistante au
TTT antibiotique
– Bactéries pneumocoques haemophilus salmonelles
– (rarement virus : c’est plutôt l’immunité cellulaire)
– Parasites : giardia, lambliases
– Pas les mycoses (immunité cellulaire)
• Cas particuliers
• Déficit en IgA souvent asymptomatique mais risque d’immunisation
anti IgA après transfusion ou TTT par gammaglobulines
• Déficit en anticorps anti pneumocoques
24
Examens de première intention
• Hémogramme : (num des lymphocytes et PN)
mais même normale ( en nombre) n’exclue pas
un déficit
– Attention à l’âge du patient,
– Exprimé en valeurs absolues
– Anémie, thrombopénie associée? (Autoimmunité)
• Dosage pondéral des Immunoglobulines
– Attention à l’âge du patient
• Ces paramètres peuvent être normaux ou très
peu perturbés dans bien des déficits (y compris
des Ig comme le déficit en sous classe IgG2) 25
Les hypersensibilités
(allergies)
26
Le vocabulaire de base
L'académique et celui de tous les jours
Les classifications
très ancienne :
immédiate, intermédiaire, retardée
Ancienne : Gell et Coombs
Type I, II, III, IV
Nouvelle (mais peu utilisée en pratique courante)
: de Johanson
Allergie au sens commun souvent = IgE médiée
La notion de "sensibilisé" des allergologues
27
Le vocabulaire de base
Allergie : est la réactivité exagérée immunologique d'un sujet vis à vis d'un
antigène. Actuellement pratiquement synonyme d’hypersensibilité IgE médiée.
Anaphylaxie : Il s'agit d'une réponse immune différente de la protection, qui était
considérée comme la réponse normale et qui dans certains cas se révèle être
délétère, potentiellement mortelle, généralisée ou systémique.
Hypersensibilité : réaction intense, inappropriée et même dangereuse à des doses
très faibles qui chez les individus normaux ne s'accompagnent d'aucune
manifestation. Pratiquement synonyme d’allergie dans le langage courant
Réaction anaphylactoïde : Réaction ressemblant à de l'anaphylaxie ou de
l'hypersensibilité mais ne relevant pas d'un mécanisme immunologique.
Atopie : correspond à une notion ancienne de terrain caractérisé par la propension
de certains individus à développer des manifestations allergiques.
"Sensibilisé" les allergologues parlent souvent d'un patient "sensibilisé" pour
signifier qu'il a des anticorps de classe IgE spécifiques d'un allergène sans pour
autant être allergique à cette substance.
28
Classification de Gell et Coombs
Type
I
II
III
IV
Effecteur
IgE
IgG(M)
IgG(M)
Cellules
Délais
immédiate
intermédiaire
intermédiaire
retardée
Cellules
Mastocyte
basophile
(Phagocyte)
(Phagocyte)
Lympho
macrophage
Médiateurs
Histamine
leucotrienes
Complément
complément
cytokines
Pathologie
type
Asthme
Conjonctivite
choc
Cytopénie
médicamenteuse
Arthus
Maladie
sérique
eczéma
Traitement
urgence
Adrénaline
Anti histamine
Arrêt du
médicament
Anti
inflammatoire
corticoïdes
éviction
désensibilisation
éviction
éviction
éviction
Traitement
Au long cours
29
La clinique
En principe, les manifestations cliniques devraient être toujours les
mêmes et ce n’est pas le cas. Par exemple dans l’hypersensibilité de
type IgE médiée quel que soit l’allergène en cause c’est l’histamine et
les leucotriènes libérés qui sont responsables des manifestations
cliniques.
Ces manifestations sont dépendantes de la biodisponibilité de l’allergène,
du site de contact, de la diffusion ou non à l'ensemble de l'organisme, :
œil = conjonctivite pour un pneumallergène
nez = rhinites
bronches = asthme
peau = urticaire, œdème,
ollapsus cardiovasculaire
L’interrogatoire du patient est capital et permet parfois lors d’une véritable
enquête policière d’orienter fortement le diagnostic. Si les signes sont
évocateurs d’une allergie , il faut trouver l’allergène. Dans le cas de
l’allergie alimentaire ce peut être très difficile.
30
Génétique
(terrain)
(atopie)
Allergie
Environnement
(contacts)
Naturel
professionnel
31
Les allergènes sont des antigènes
virus
Parasites
moisissures
bactéries
Allergènes
plantes
Médicaments
animaux
Epidemiologie
•Fréquence en augmentation
•Pays developpés
•Milieu favorisé
•Causes
•Théorie hygiéniste
•Multiplicité des allergènes (néoallergènes)
33
Les allergènes
Ce sont des antigènes qui déclenchent des
réactions d'allergie chez certains individus.
Donc l'appellation est toute relative fonction de
chaque individu.
L'oeuf n'est pas un allergène pour moi
L'œuf est un allergène pour un autre
Si cette molécule est souvent impliquée dans la
population (ex acarien, pollen) elle prend le
statut d'allergène en général.
34
Les allergènes
Suivant leur nature et leurs propriétés physicochimiques ont distingue des :
pneumallergènes
trophallergènes
médicaments
phanères
allergènes professionnels
Les allergènes de notre environnement sont
souvent des mélanges complexes de molécules
Si la molécule est responsable d'allergie chez plus
de 50% des patients allergiques au produit
naturel non purifié pris au hasard c'est un
allergène dit majeur
Les métaux : (nickel chrome béryllium etc…)
35
Le mécanisme de l’allergie IgE médiée
(Activation des mastocyte)
Activation gènes
de cytokines
0 à 30 mn
exocytose
histamine
Vasodilatation
Hyperperméabilité
Contraction muscle lisse
Acide
30 mn à ..heures
arachidonique
leucotriènes
Vasodilatation
Contraction muscle lisse
TNF, IL-4
Inflammation
Recrutement PN
36
Quelques champions
37
Le Hit parade
(en fréquence)
• Enfants
– Acariens
– Lait de vache
– pollens (graminées)
– Œuf (le blanc)
• Adultes
– Pollens
– professionnels
38
Le Hit parade
(en gravité)
• Médicaments
– Antibiotiques
– Myorelaxants (curares)
– Bien d’autres
• Latex
• Arachide
• Venins d’hymenoptères
39
Allergie ou sensibilisation?
• Allergie
– Histoire clinique
– TC/IgE-s/APT
– Test de provocation
•
Sensibilisation
– Ce n’est pas parce qu’on a des
anticorps IgE qu’on est
obligatoirement malade donc
allergique
– Allergie future ?
– Statut atopique
Le diagnostic :
Interrogatoire
Clinique
Tests de provocation
Tests de laboratoire (Ac IgE)
40
Tests positifs
Traitements
• En dehors d’une crise
– Eviction (pas toujours possible)
– Désensibilisation ou ITS
• Mécanisme induction de Treg
• Techniques : sublinguale orale souscut rush ou au long cours
– Symptomatique
•
•
•
•
Corticoïdes
Anti histaminiques
Betamimetiques
autres
• Au cours d’une crise
• Corticoïdes
• (Anti histaminiques)
• Si choc cardiovasculaire (mort imminente) : ADRENALINE
42
L’autoimmunité
C’est l’échec de la tolérance au soi quelle
que soit l’étiologie de la maladie.
L’étiologie (= la cause) est souvent inconnue
43
44
Vespertillo
Erythème en aile de papillon
45
Des généralités
L’autoimmunité une absence ou perte de tolérance au « soi »
Des maladies qui toutes confondues ont une incidence de 7%
environ
Au quatrième ou cinquième rang des pathologies humaines
De diagnostic parfois difficile par manque d’éléments
diagnostique immunologiques pertinents
Des thérapeutiques délicates
nombreux effets secondaires
souvent couteuses
46
L’autoimmunité
Comme son nom l’indique c’est la production par le système
immunitaire de l’hôte d’effecteurs cellulaires et anticorps
dirigés spécifiquement contre ses propres constituants
(antigènes).
Très grande diversité dans les pathologies et formes cliniques
Difficultés pour comprendre les mécanismes et les causes
Difficultés thérapeutiques
Problème de santé publique à cause de :
la prévalence,
la gravité de certaines de ces pathologies
la chronicité
Le coût de certains traitements et leurs effets secondaires
47
Origine et contrôle de l'auto Immunité
Sélection centrale
thymique
La majorité des
cellules auto réactives
est détruite
Sélection périphérique
Les dernières
cellules auto réactives
sont neutralisées
48
Les facteurs de risque
Age (plutôt adulte, jeune)
Sexe majoritairement les femmes (pour certaines pathologies ,)
Génétique : multigénique (part du HLA )
Environnement
infectieux bénéfique ou néfaste suivant les cas
(gradient Nord Sud de la sep pas uniquement DR2
alimentaire ?
médicament (parfois)
tabagisme ?
49
Facteurs de risque
Génétiques :
Prévalence
PR
DID
SPA
SEP
LED
1
0.4
1.13
0.1
0.5
frère ou
sœur atteint
4
6
7
4
3
jumeaux monozygote
atteint
20
40
50
25
45
Sexe : hormonaux ?
(certaines maladies sont plus fréquentes chez la femme )
SEP
femme > homme
facteur 10
Lupus
femme > homme
facteur 15
Thyroïdites
femme > homme
facteur 5
PR
femme > homme
facteur 3
SPA
homme > femme
facteur 3
Diabète
femme = homme
50
Depuis des années les mêmes hypothèses sans
véritables arguments
Dysfonctionnement immunitaire qui perd la tolérance au soi
C’est le cas de déficits rarissimes dus à des mutations de
gènes indispensables :
un syndrome (ALPS)auto-immun lymphoproliferatif
par absence d’apoptose des lymphocytes dont les
auto-réactifs
Un syndrome (APECED) d’atteintes entre autre
polyendocrniniennes par défaut de présentation
des auto-antigènes dans le thymus
Un syndrome (IPEX) par défaut des Treg
Un agent pathogène ?
La réponse immune au départ :
Dirigée contre l’agent infectieux, s’attaque par la suite à
des composants de l’organisme lui même (auto
antigènes) qui présentent une similitude (épitope
partagé avec l’agent infectieux) créant une nouvelle
maladie
La réponse immune excessive engendre des dégâts
« collatéraux »
51
Rôle de certaines infections
•Fréquence de certains atteintes auto-immunes après infections :
•Guillain et Barré après infection à campylobacter
•Épitopes partagés bactérie et gangliosides
•Atteintes valvulaires et infections à streptocoque
•Rhumatisme et infections (parodontites !)
•Viroses coxsackie et insulite et diabète
•Epitope partagé et protéine GAD
•Présentation anormalement efficace due à
l’environnement inflammatoire rôle de l’IFN (hyper
présentation HLA classe II ?)
Y
•Infection et stimulation polyclonale par superantigènes …
52
Quelques cytokines
Pro-inflammatoires
IL-1 , IL-6, IL-8,
IL-17, IL-18
TNFa
Anti-inflammatoires
IL-10, TGF-b,
IL-1Ra, sIL-R
D’où l’émergence depuis quelques
années de traitements très
efficaces par exemple dans la PR
Anti IL1 anti IL6
53
Les acteurs
Les Ac
Rarement directement la cause de la maladie
Parfois ils en sont responsables
Anémies hémolytiques auto-immunes, thyroïdite de Basedow, Goodpasture
(rein), Myasthénie, purpura thrombopenique
Preuves in vitro de leur action sur des cibles ou transmission de la mère à
l’enfant ou transfert chez l’animal
Les complexes immuns
Certaines glomérulonéphrites, des lésions du lupus
Les cellules
Sclérose en plaque (SEP),
diabète de type I (DID)
(associées à des auto-anticorps)
thyroïdite de Hashimoto
Preuves : infiltrats dans l’organe cible , mais difficultés de
reproductions in vitro, transfert chez l’animal
54
Exemple de La PR
• Une des maladies dites autoimmunes, pourquoi ?
– Il y a des autoanticorps :
• mais ils ne semblent pas directement impliqués dans les
mécanismes lésionnels
– Il y a des gènes du système immunitaire associés à
la maladie :
• Mais ils ne permettent pas d’identifier un antigène en
cause
– Il y a des lymphocytes en nombre et actifs dans les
synoviales
• Mais sont ils pour autant responsables des lésions ?
– Il y a des cytokines et des médiateurs de
l’inflammation en grande quantité et les TTTs les
plus efficaces actuellement ciblent ces cytokines
55
Les auto anticorps
• Les auto anticorps naturels : non pathogènes
– Présents chez tout individu. Ils sont de faible
affinité, IgM, polyréactifs et ont probablement un
rôle physiologique (épuration)
• Les auto anticorps immuns : pathogènes ?
– Il y en a des centaines
– Servent d’aide au diagnostic
– Sont rarement la cause de la maladie
56
Cas particulier des auto Anticorps anti
récepteurs
Pathologie
Physiologie
Ligand naturel
Récepteur
Antagoniste
Récepteur
inactivation
Agoniste
Récepteur
activation
activation
Ex : myasthénie
Ex : Basedow
57
MAI non spécifiques d’organes
Polyarthrite rhumatoïde (PR)
Lupus erythémateux disséminé (LED, lupus)
Syndrome sec de Gougerot Sjögren
Sclérodermie
Dermatomyosite
Syndrome des antiphospholipides
Polymyosites
MAI spécifiques d’organes
Glandes endocrines
Thyroïdites
hashimoto
Basedow
Maladies d’Addisson
Diabète insulino-dépendant
(type I,DID)
Polyendocrinopathies
Tube digestif
Maladie de Biermer
Maladies Coeliaque
Rein
Goodpasture
Muscles et nerfs
Myasthénie
Polyneuropathies : Guillain et Barré
Peau
Pemphigus
Pemphigoide bulleuse
Vitiligo
Foie
Hépatite auto-immune (HAI)
Cirrhose biliaire primitive (CBP)
58
Quelques auto-anticorps parmi les plus classiques
•Les anti nucléaires :
•Anti ADN (double brin)
•Anti antigènes nucléaires solubles :
•ENA = SSA, SSB, Sm, RNP, Scl70, JO1, etc…
•Anti centromères
• les Facteurs rhumatoïdes
•Les anti peptides citrullinés CCP
•Les antithyroïdiens
•Anti TPO ciblent la thyroperoxydase
•Anti recepteur de la TSH
•Les ANCA (anti cytoplasme des PN)
•Les anti transglutaminase
•Les anti ilots de Langerhans et anti GAD (glutamate decarboxylase)
•Et beaucoup d’autres,(plus de 100)
59
Quelques auto-anticorps et pathologies
Les anti nucléaires (anti ADN double brin) …. Lupus
Les FR et anti CCP ………………………….… PR
Les anti-TPO……………………………..…….. Thyroïdites d’hashimoto
Les anti-récepteurs de TSH ………………….. Maladie de Basedow
Les anti récepteur de l’acétylcholine ………… Myasthénie
Les anti ilots de Langerhans …………………. DID
Les ANCA ………………………………………. Vascularites, Wegener
Les anti-mitochondries …………………………Cirrhose biliaire primitive
Les anti transglutaminases …………………… Maladie cœliaque
Les anti-facteurs intrinsèque ………………….. Anémie de Biermer
Les anti membrane basale glomérulaire.…… Goodpasture
Mais aucun n’a une sensibilité ni une spécificité proche de 100%.
Leur présence n’est souvent qu’une aide au diagnostic
Exceptionnellement ils peuvent servir au suivi du TTT
ex maladie coeliaque, Wegener, lupus
60
Clinique
Le tableau clinique de MAI systémique est complexe.
Les signes cliniques sont peu spécifiques, leur association est
suggestive.
Cette approche est à la base des critères internationaux définis pour
porter un diagnostic.
Chaque élément du tableau a un certain poids et la présence de
plusieurs d’entre eux est nécessaire pour porter le diagnostic
Diagnostic
Repose sur un faisceaux d’éléments cliniques et paracliniques dont la
biologie à la recherche d’auto-anticorps
Thérapeutique
Anti inflammatoire
Classique cortisone et AINS Quelques progrès récents :
Dans la PR : ciblant IL-1 TNF et IL-6
Anti cytokines ou récepteurs
Dans la maladie de Crohn : TNF
Immunosuppressive :
Immunomodulatrices : IVIg
61
Greffes
et
transplantation
(rappels immunisation et physiologie
de la présentation de l’antigène)
62
C’est quoi le système HLA?
système d’histocompatibilité dont
il faut tenir compte pour que la
greffe d’organe marche !
Jean
DAUSSET
1916-2009
En réalité c’est le système de
présentation des antigènes au
système immunitaire comme on l’a
vu dans le cours précédent
63
Le système HLA est le système
le plus complexe qui soit !
Plusieurs millions de combinaisons possibles et même plus !
En théorie, plus que la population mondiale.
Mais en pratique :
Pour la greffe d’organes on ne tient compte que des
anticorps contre des grands groupes d’antigènes (une trentaine)
Pour la greffe de moelle (cellules souches hématopoïétiques)
Il faut que donneur et receveur soient du même groupe
HLA pour éviter que le système immunitaire greffé du
donneur ne s’immunise contre le receveur.
D’où la difficulté voire l’impossibilité de trouver un donneur
64
Transmission des gènes HLA
a A1 B8 DR3
b A2 B18 DR7
c A3 B27 DR2
d A2 B40 DR11
a/c
a/d
b/c
b/d
b/cd
1/4
1/4
1/4
1/4
1/100
65
Si un individu a n frères et soeurs, la probabilité qu'il ait au moins l'un d'entre eux HLA identique est de p=1-0,75n.
Risque de rejet
(si on n’instaure pas de TTT IS)
Rejet
Rejet
Pas rejet
Monozygotes
Rejet
Même groupe HLA
Il n’y a donc pas que
le système HLA
66
Deux types de greffes
Organe :
Greffe d’antigènes dans un organisme dont le
système immunitaire est fonctionnel
Le challenge lui faire accepter cet antigène
étranger
Moelle (Cellules Souches Hématopoiétiques) :
Greffe d’un système immunitaire dans un
organisme dont la maladie et ou le thérapeute a
détruit le système
Le challenge : faire accepter à ce système
immunitaire l’organisme étranger dans lequel on
le place
67
En conséquence :
En greffe d’organe : le greffon (antigène) ne doit pas être rejeté
Pour cela :
1 avant la greffe :
On exclue les greffons qui apporteraient des antigènes contre lesquels
le receveur a déjà des anticorps
Dans le système ABO : c’est fonction du groupe, puisqu’il y a des
anticorps naturels => groupage ABO
Dans le système HLA : c’est fonction de l’immunisation antérieure
du receveur => d’où la recherche systématique de ces
anticorps
2 après la greffe :
le receveur ne doit pas s’immuniser contre son greffon,
on va lui administrer systématiquement un TTT Immunosuppresseur
68
En conséquence :
Greffe de moelle : le greffon est un système immunitaire
1 avant la greffe :
On ne tient pas compte du système ABO puisque le greffon va fabriquer
ses propres globules rouge
On choisi un donneur de même groupe HLA que le receveur pour éviter qu’il
développe une réaction agressive contre l’organisme qui l’héberge (Graft
Versus Host Disease).
Une chance sur 4 de trouver un donneur HLA identique chez un frère ou
une sœur
Une chance sur des milliers ou des millions en dehors de la fratrie
2 après la greffe :
Le rejet du greffon c’est une éventualité qu’on maitrise assez bien
La GVH :
Redoutable ? Se traite comme un rejet de greffe (TTT IS)
69
Deux rejets bien
différents
Moelle Rejet en greffe de moelle
Moelle
Rejet en Organes
greffe d’organe
L’organisme
est la
GVH rejet de
l’organismedu receveurRejet
ducible
greffon
L’organe
du
donneurest
la
cible
Rejet de l’organe greffé
70
La difficulté de la greffe d’organe
Trouver un greffon compatible avec les anticorps du receveur
Dans le système :
ABO : c’est relativement facile (cas particulier des groupes rares, AB et B)
HLA :
C’est facile s’il n’est pas immunisé
C’est moyennement facile, s’il est immunisé contre un petit nombre
d’antigènes HLA présents dans la population (des donneurs)
C’est très difficile voire quasi impossible s’il est immunisé contre un grand
nombre d’antigènes HLA dans la population (des donneurs)
D’où l’attribution prioritaire de greffons aux
personnes fortement immunisées !
La difficulté de la greffe de cellules
souches hématotpiétiques
Trouver un donneur de même groupe HLA
71
D’où viennent ces anticorps anti HLA
• greffes antérieures
• après grossesses
• autrefois après transfusion (sang total)
•Actuellement après transfusion
plaquettes
Mais la déleucocytation des culot globulaire
n’a pas supprimé toutes les alloimmunisations !
72
Représentation schématique de l’évolution spontanée du
titre des Anticorps anti-HLA
Titre des
anticorps anti
HLA
Mme A
Mme B
Mme D
Mme C
Evénement
immunisant
par ex :
grossesse
0
5
10
15 ans
73
Pour résumer et se répéter
Greffe d'organe
On craint le rejet du greffon par le système immunitaire du receveur,
On va donc :
•greffer un organe contre lequel le receveur n'est pas préalablement immunisé
•Prévenir le rejet inéluctable par des TTT immunosuppresseurs
Greffe de moelle
On craint peu le rejet du greffon par le système immunitaire du receveur, dans la
mesure où ce dernier a quasiment été détruit par la maladie et la chimiothérapie (+
irradiation)
On craint par contre le rejet du receveur par son nouveau système immunitaire
apporté par le greffon : c'est la GVH (Graft Versus Host Disease).
74
Le problème de la greffe de
cellules souches hématopoïétiques
Rejet du greffon :
Récidive maladie initiale
Prise de la greffe :
GVL rejet des cellules leucémiques
GVH "rejet" du receveur
75
Thérapeutiques
immunologiques
Le grand succès depuis plus de 150 ans : les vaccinations
On attend beaucoup (trop peut être) de l’immunologie dans le
TTT :
des cancers
et bien sûr des maladies immunologiques et des greffes
76
Thérapeutiques substitutives
Ac : (sérothérapies)
Gammaglobulines polyvalentes
Indications : déficits
Mode d’administration : SC IV
Gammaglobulines spécifiques
Indications :
prévention atténuation
immunomodulation
Lymphocytes T
On ne peut apporter des lymphocytes d’un donneur
car ils ne peuvent être efficaces que dans un
organisme de même groupe HLA qu’eux (c’est la
restriction au CMH cf premier cours). D’où pas de
TTT substitutifs dans les déficits cellulaires
77
Thérapeutiques activatrices
Les interférons en plus de leur action directe
Les immunostimulants :
C’est plus du marketing que de la médecine
78
Les interférons IFN
Plusieurs sorte :
type I (IFNa IFNb..)
type II (IFNg)
type III (IFNl)
Type I
Produits par toutes les cellules infectées par un virus (dendritiques+++)
Action antivirale
Active NK et lymphocytes T
Sa surproduction dans lupus entraine activation lymphocytes
Thérapeutique :
anti viral
immunorégulateur inhibe les Th17 (inflammation)
TTT des hémopathies (LMC) et K mélanome et rein
Type II
Produits par lympho TH1 et Cellules dendritiques
Active les macrophages et réponses TH1 (inhibe Th17)
TTT (recombinant) certaines infections graves rares
79
Les Ig thérapeutiques
(consommation France ~ 4 tonnes/an)
Dites spécifiques :
Atténuation
Prévention
Polyvalentes
Substitutives en cas de déficit primitif ou
secondaire
modulatrices
80
Tolérance des Ig thérapeutiques
Très bonne
Risque (presque nul) de transmission d’agents
infectieux
Incidents
Rash, Anaphylaxie (anti IgA)
Céphalée (hypertonie du produit, ralentir la perf)
Fièvre (réaction avec antigènes relargués par
bactérie si patient infecté)
Surveiller la perf et savoir ralentir ou stopper
81
Thérapeutiques dépressives
Immunosuppresseurs (dépresseurs)
Physiques
Irradiation splénectomie …. : pas licite actuellement
Chimiques
Antimitotiques (certaines chimiothérapies)
Spécifiques de l’activation du lymphocyte
Biothérapies
Ac monoclonaux
Molécules recombinantes
Indications :
MAI (Maladies auto Immunes)
greffes
Les TTTs sont très différents (drogues et doses)
dans ces 2 types de pathologies
82
Un très bref aperçu
Ig thérapeutiques (substitutives modulatrices)
Chimiques (Médicaments classiques Immunosuppresseurs)
Metothrexate
Endoxan
Cyclosporine
FK506
Sirolimus
Etc……
Biothérapies
Anticorps monoclonaux (des dizaines et de nouveaux chaque mois) par ex :
anti CD20
anti-HER2
anti VEGF
anti CD52
anti EGF-R
Anti C5
Anti TNF
Anti IL-6
Anti IgE
Molécules recombinante CTLA4-Ig
Interféron
83
Les vaccins
2 Stratégies :
Le vaccin préventif :
A visée individuelle :C’est préparer le système immunitaire d’un individu pour qu’il
produise les anticorps et les cellules qui lui permettront de se débarrasser
rapidement et sans dommage d’un agent infectieux qui pourrait un jour
l’agresser.
On anticipe en plaçant l’individu dans le contexte d’une réponse de type secondaire
donc rapide et efficace en quelques heures
On espère ainsi que c’est les SI qui gagnera la course et non pas l’agent infectieux.
A visée collective :
Vaccination de masse pour protéger une population et evier une épidémie et ainsi
protéger ceux qui ne se sont pas vaccinés ou qui ne peuvent l’être
Vaccination du cercle proche d’un maladie fragile. Le personnel soignant et sa
famille.
Le vaccin curatif :
On veut relancer les défenses immunes pour éradiquer une maladie installée par
exemple un cancer une maladie infectieuse (SIDA)
84
Les vaccins
Pour prévenir le risque individuel et collectif :
Un calendrier vaccinal différent pour l’enfant et
l’adulte
Chez l’enfant le préparer à toute éventualité
Chez l’adulte entretenir son immunité (rôle des
rappels y compris par exemple coqueluche) et le
préparer à de nouvelles épidémies (ex :grippe)
85
Maladie Hémolytique du Nouveau Né
Allo immunisation
Rhésus rarement autres systèmes kell …HLA (ABO pourquoi ?)
Mécanisme
Passage sang fœtus à la mère
Quand : fausse couche, accouchement, (peu pdt la grossesse)
Risque
Pas la première grossesse (les anticorps apparaissent après
l’accouchement))
Le risque d’immunisation rhésus est diminué si incompatibilité
ABO (pourquoi ?)
Conséquences pour le fœtus ou le Nné :
cytopénies : Anémie, thrombopénie
Ictère après la naissance (mécanisme) avec risque de lésions des
noyaux gris centraux par accumulation de bilirubine
86
MHNN
Diagnostic (cas pris en exemple immunisation anti Rh)
RAI pdt grossesse : 3, 6, 8 et 9 mois puis 2 mois après l’accouchement
A la naissance : groupage NNé, titrage anticorps, Coombs, élution,
Dosage bilirubine
TTT Préventif :
Si fœtus incompatible Rh + et mère Rh- immunisée pas de TTT préventif
(c’est trop tard)
Si fœtus incompatible Rh + et mère Rh- non immunisée
A la naissance :
TTT préventif par injection anti D (Principe : détruire les GR du
fœtus avant immunisation de la mère = fenêtre thérapeutique
de 78 h après la naissance)
Avant la naissance :
injection anti D (3éme trimestre)
TTT Curatif en cas d’ictère ou anémie grave
Avt la naissance : Transfusion et exsanguino-transfusion in utero c’est
rarissime (centre spécialisé)
A la naissance : surveillance ictère et si nécessaire photothérapie et
exsanguino-transfusion
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