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Report
B. Legallicier – Service de Néphrologie
Le traitement des
glomérulonéphrites prolifératives
du Lupus systémique
Cours DES Néphrologie – 28/11/2013
Le Lupus systémique
Données physiopathologiques
Le Lupus systémique
Evolution du pronostic
%
Survie
Années
Wallace in Arthritis and Allied Conditions, 13th Ed V2, Koopman ED
Rôle pronostique
de l’atteinte rénale
Sans atteinte rénale
Avec atteinte rénale
Cervera et al., Medicine 2003
Danila et al. Rheumatology 2009
Le Lupus systémique
• Prévalence de l’atteinte rénale : > 40 %
• Sous la forme d’une glomérulonéphrite
de classe III ou IV : > 50 % des cas
Cervera et al, Autoimmunity Reviews 2006
Le Lupus Rénal
Les indications du traitement
Classification histologique
• Classe I : dépôts d’immunoglobuline
• Classe II : Réaction mésangiale
• Classe III : Prolifération focale
A (active) – C (chronique) – A/C
• Classe IV : Prolifération diffuse
A, C, A/C
S (segmentaire) ou G (globale)
• Classe V :
Glomérulonéphrite extra-membraneuse
• Classe VI : Sclérose glomérulaire
Traitement
• Symptomatique
• Symptomatique
• Immunosuppresseurs
• Immunosuppresseurs
•
Traitement immunosuppresseur
mal codifié
• Dialyse & Transplantation
Intérêt de l’examen histologique rénal
Le Lupus Rénal
Les principes du traitement
– Rémission rapide
• Prévenir l’insuffisance
rénale chronique
– Prévenir les rechutes
Limiter la toxicité
Réduire la mortalité
Le Lupus Rénal
Evolution des schémas thérapeutiques
• Faire mieux que la corticothérapie
• Traitement d’induction :
– Endoxan IV : NIH
– Diminuer les doses : Eurolupus
– Remplacer l’Endoxan : MMF, azathioprine,
Tacrolimus
– Traitement plus ciblé : Rituximab ?
• Traitement d’entretien :
– Remplacer l’Endoxan : Le MMF
– Azathioprine
– Intérêt de l’hydro-chloroquine
• Réduire le risque cardio-vasculaire
Le Lupus Rénal
Evolution des schémas thérapeutiques
Les traitements d’induction
Le Lupus Rénal
Faire mieux que la corticothérapie
Pas de différence
à 6 mois
Pred 60mg/j
1-3 mois puis
Décroissance
+
Cyc 2mg/kg/j
6 mois
Différence
après 4 ans
n=24
Pred 60mg/j
1-3 mois puis
Décroissance
n=26
Donadio NEJM 1978
Le Lupus Rénal
Les protocoles NIH
>= 4 ans
Différence après 6 ans
Austin NEJM 1986 & Steinberg Arth Rheum 1991
Le Lupus Rénal
Le protocole NIH
• Corticoïdes forte dose (prednisone 1mg/kg/day) +
bolus IV de Cyclophosphamide (750-1000 mg/m2)
– Bolus d’endoxan mensuel x 6/12
– puis tous les 3 mois pendant 2 ans
– Les corticoïdes diminués progressivement : 10 mg/j à 6 mois
•
•
Alternative aux doses élevées per os de corticoïdes :
– Bolus IV de methylprednisolone, puis de faibles doses orales de prednisone (1020 mg/day)
Alternative à l’endoxan en entretien :
– Azathioprine
Le Lupus Rénal
Le protocole NIH
Prednisone PO et
CY-L
Bolus/mois – 6mois
et /3mois – 2 ans
CY-S
Bolus/mois – 6mois
MP
Bolus/mois – 6mois
Boumpas Lancet 1992; 340:741
Le Lupus Rénal
Des disparités raciales
120
100
N=39
80
N=51
Non-blacks
60
Blacks
40
p=0.007
20
0
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
Années depuis la biopsie rénale
5
Dooley et al, Kidney Int 1997; 51:1188-1195
Le Lupus Rénal
Evolution des schémas thérapeutiques
Traitement d’induction
Diminuer la dose d’ENDOXAN
Le Lupus Rénal
Le protocole EUROLUPUS
85% caucasiens
CYC = 500 mg – 750
mg/m2
CYC/mois – 6mois
CYC/3mois 6 mois
=
8.5 g
500 mg CYC/2s
3mois
=3g
Entretien par AZA – 2 ans
Houssiau FA Arth Rheum 2002; 46 : 2121 et 2004; 12: 3934
Le Lupus Rénal
Le protocole EUROLUPUS
Le Lupus Rénal
Le protocole EUROLUPUS
Le Lupus Rénal
Le protocole EUROLUPUS
Le Lupus Rénal
Evolution des schémas thérapeutiques
Traitement d’induction
Supprimer l’ENDOXAN
Le Lupus Rénal
Le MMF en induction
CY PO 6 mois puis AZA + stéroïdes
Vs MMF + Stéroïdes
Chan N Engl J Med 2000;343: 1156
Le Lupus Rénal
Le MMF en induction
Steroids
W0: 48 mg/d
W12: 24 mg/d
W24: 13 mg/d
NR = 34%
56% Africans
Americans
Steroids
W0: 49 mg/d
W12: 23 mg/d
W24: 14 mg/d
NR = 50%
Ginzler et al. NEJM 2005;353:2219-
Le Lupus Rénal
Le MMF en induction
Analyse en intention de traiter
Analyse par protocole reçu
p = 0.009
37/71
%
NS
p = NS
p = 0.005
21/69
21/71
17/69
16/71
4/69
p = 0.01
16/64
4/54
21/64 17/54
Le Lupus Rénal
Le MMF en induction
Ginzler et al. Arthritis & Rheumatism 2010
Le Lupus Rénal
L’Azathioprine en induction ?
•CY-L relais
•AZA (2mg/kg/j) – 2 ans
•AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans
•Stéroïdes +
•AZA (2mg/kg/j) 4 ans
•AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans
Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-
Le Lupus Rénal
L’Azathioprine en induction ?
Le Lupus Rénal
L’Azathioprine en induction ?
Grootscholten et al., Arthritis & Rheumatism 2007
Le Lupus Rénal
Le Tacrolimus en induction ?
Le tacrolimus est aussi efficace que le cyclophosphamide à 6 mois
Réponse plus précoce, rechute plus fréquente, moindre toxicité
Chen et al., Am J Kidney Dis 2011
Le Lupus Rénal
Evolution des schémas thérapeutiques
Traitement d’induction
Lupus rénal réfractaire
Ou rechutes précoces
Le Lupus Rénal
Intérêt du Rituximab
Résultats négatifs de l’étude LUNAR (2012), mais …
116 patients
Melander et al., CJASN 2009
Le Lupus Rénal
Autres Traitements
•
•
•
•
•
•
•
•
Traitement
Belimumab
Ocrelizumab
Abatacept
Influximab
15-Deoxypergualine
Abetimus Sodium
Ig polyvalentes IV
Echanges plasmatiques
Intérêt
+/+/+/+/+/-
Auteur
• Manzi
2012
116
patients
• Spindler 2010
• Furie 2011
• Aringer 2009
• Lorenz 2011
• Cardiel 2008
• Wenderfer 2012
• Houssiau 2012
Le Lupus Rénal
Evolution des schémas thérapeutiques
Traitement d’induction
Se passer des corticoïdes
Le Lupus Rénal
Evolution des schémas thérapeutiques
Traitement d’induction
• Les 50 premiers patients (47 analysés)
• Pas de corticothérapie
• J1 & J15 : Rituximab 1000 mg et Solumédrol
500 mg IV
• Plus Cellcept : 500 mg X 2/j avec titration
jusqu’à 1500 mg X 2/j selon dosages sanguins
• Bloqueurs du SRAA
Condon et al., Ann Rheum Dis 2013;0:1–7
RITUXILUP
Condon et al., Ann Rheum Dis 2013
Le Lupus Rénal
Evolution des schémas thérapeutiques
Les traitements d’entretien
Le Lupus Rénal
Importance de maintenir la rémission
Survie des patients sans dialyse à 10 ans
Patient survival without ESRD
less than 50% at 10 years with
partial remission
% de patients
non dialysés
P<0.0001 (CR vs PR)
N = 86
Chen et al. Clin J Am Soc Neph. 2008; 3(1)
Le Lupus Rénal
L’Endoxan en entretien
Prednisone PO et
CY-L
Bolus/mois – 6mois
et /3mois – 2 ans
CY-S
Bolus/mois – 6mois
Boumpas Lancet 1992; 340:741
Le Lupus Rénal
Evolution des schémas thérapeutiques
Traitement d’entretien
Supprimer l’ENDOXAN
Le Lupus Rénal
Les autres immunosuppresseurs
Contreras NEJMed 2004; 350: 971
MMF en induction et entretien
Entretien = AZA ou MMF
Chan JASN, 2005
Le Lupus Rénal
MMF vs AZA – Maintain study
Houssiau et al.,Ann Rheum Dis 2010;69:2083–2089
Le Lupus Rénal
MMF vs AZA – ALMS Group
350 Patients
116 patients
111 patients
Le Lupus Rénal
MMF vs AZA – ALMS Group
116 patients
Dooley et al., N Engl J Med 2011;365:1886-95
Le Lupus Rénal
Intérêt de l’hydroxochloroquine
Evolution sans rechute rénale
116 patients
Pons-Estel et al., Arthritis & Rheumatism 2009
B. Legallicier – Service de Néphrologie
Conclusion
Traitement du Lupus rénal

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