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GLUCONEOGÉNESIS
Vía metabólica que resulta en la
generación de la glucosa a
partir de no-carbohidrato
Lactato
Es un proceso
ubicuo, presente en
plantas, animales,
hongos, bacterias y
otros MOO´s. En
vertebrados en el
hígado y riñón
Glucosa
Glicerol
Aa´s
Se asocia a menudo
con LA CETOSIS y
es también un
objetivo de la
terapia para la
diabetes tipo II,
como la metforfina,
que inhibe la
formación de la
glucosa y estimula la
captación de glucosa
por las células
El otro medio de mantenimiento de la sangre de glucosa en los nivel es a través de
la degradación de glucógeno ( glucogenolosis)
Gluconeogénesis
 Opera en sentido contrario a la glucólisis (NO INVERSIÓN)
 Ayuno prolongado o inanición.
 Respuesta lenta (8 hrs)
 Esencial para mantener la homeostasis de glucosa sanguínea
 Requiere fuente de energía (ácidos grasos)
 Formación de glucosa a partir de precursores como el lactato,
piruvato, glicerol y α-cetoácidos.
 Comparte los metabolitos glucolíticos
 Comparte las enzimas de las reacciones reversibles de la
glucólisis (mitocondriales y citosólicas)
 90% hígado y 10% riñones (noche) o ~40% (ayuno pro.)
Órganos con alta demanda de glucosa

La gluconeogénesis es la ruta
anabólica por la que tiene lugar
la síntesis de nueva glucosa a
partir de precursores no
glucosídicos.

Se lleva a cabo principalmente
en el hígado, y en menor medida
en la corteza renal

Desde el punto de vista
enzimático, producir
glucosiliosas desde
lacticosinidas cuesta más de lo
que produjo su degradación
fosfórica
Sustratos para la gluconeogénesis
A. Glicerol
 Grasas: hidrólisis de triacilgliceroles (tejido adiposo  hígado) .
 Glicerol  Glucosa (2 ATP). Ciclo de Triosas fosfato.
Glicerol
Glicerol 3-fosfato
Glicerol
cinasa
Dihidroxiacetona fosfato
Glicerol fosfato
deshidrogenasa
 Ácidos grasos: son convertidos en productos de 2 o 3 C por la -
oxidación. Ácidos grasos de cadena impar y ramificada, que forman
propinil-CoA (minoritarios).
 Propionato: único utilizable en mamíferos para convertirlo en oxalacetato.
 Acetato: utilizable en plantas, bacterias y algunos otros microorganismos para
ser convertido en carbohidratos por medio del ciclo del glioxilato.
Propinil-CoA
MetilmalonilCoA
Succinil-CoA
Rasemasa y
mutasa
Malato
Oxaloacetato
Sale
mitocondria
PEP y
Glucosa
PEP
carboxicinasa
La glucosa no puede sintetizarse desde ácidos grasos
 Cadenas
pares de
ácidos grasos, no
sirven como sustratos
para
la
gluconeogénesis neta
 Metabolización
de
Acetil-CoA en el ciclo
del ATC
 Producción de energía
 Pérdida de 2C con
CO2
Oxidación
Ácidos
grasos
AcetilCoA
Condensación
Oxaloacetato
Pérdida
de 2CO2
Citrato
Isocitrato y
a-cetoglutarato
deshidrogenasa
B. Lactato
o Liberación de lactato de céls. Anaerobias
Ciclo de Cori
Sangre
Hígado y riñón
Lactato
Músculo y
eritrocitos
Piruvato
Citosol hígado
y riñón
Glucosa
NADH
Malato
Circulación
Lactato como precursor gluconeogénico:
 Durante ejercicio físico vigoroso, cuando se contrae el músculo
esquelético:
Glucolisis
Formación de
NADH por la
glucolisis
Ciclo del acido cítrico
NADH es regenerado a
NAD+
por
LACTATO
DESHIDROGENASA
Regeneración a NAD+
por el metabolismo
aeróbico ( Ciclo de
ácido cítrico + cadena
de transporte )
*Lactato como tal queda como punto muerto en el metabolismo: debe
convertirse de nuevo en piruvato para poder ser metabolizado: es
reconvertido a piruvato en el hígado
C. Aminoácidos
 Aminoácidos: Fuente más importante de glucosa durante
ayuno (Exc. Leucina y lisina)
 Alanina
y glutamina: principales, reorganización de aa´s
musculares. Se obtiene piruvato por desaminación.
Alanina
• Alanina
aminotransferasa
Piruvato
Sustratos
gluconeogénicos
Aspartato
Glutamato
• Aspartato
aminotransferasa
Oxalacetato
Intermediarios
del ciclo ATC
• Glutamato
deshidrogenasa
αcetoglutarato
Malato
 Los grupos amino se convierten en urea durante el ciclo de la urea
(hepatocitos). Se elimina en la orina.
 Α-cetoácidos: Acetil-CoA,
acetoacetato y aa´s como
lisina y leucina no pueden
producir una síntesis neta de
glucosa.
 Naturaleza irreversible de la
piruvato deshidrogenasa
 Dan lugar a cuerpos cetónicos
Piruvato
• Piruvato deshidrogenasa
AcetilCoA
Nombres en azul
indican
los
sustratos de la vía,
flechas en rojo las
reacciones únicas
de
esta
vía,
flechas cortadas
indican reacciones
de la glucolisis, que
van en contra de
esta vía, flechas
en negrita indican
la dirección de la
gluconeogénesis.
GLUCONEOGENESIS:
síntesis de glucosa a partir de piruvato.
•Cualquier
metabolito
que
pueda
ser
convertido a piruvato u oxalacetato puede ser
un precursor de glucosa.
•Los precursores gluconeogénicos se convierten
a piruvato, o bien entran en la ruta por
conversión a oxalacetato o dihidroxiacetona
fosfato
Balance global de la gluconeogénesis:
 La estequiometria de la gluconeogenesis es :
2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6
Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi +2 NAD + 2H
 Mientras que la reacción inversa de la glucolisis seria :
2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2
Glucosa + 2 ADP + 2 Pi +2 NAD + 2H
• El coste extra de la gluconeogénesis es de 4 moléculas de alto potencial de
transferencia de grupos fosforilo(2 ATP y 2 GTP): Se usa la energía del ATP y GTP
para convertir una reacción energéticamente desfavorable como es la reacción
inversa de la glicolisis(ΔG= 20 Kcal/mol) en una reacción energéticamente
favorable
(ΔG= -9 Kcal/mol).
Gluconeogénesis
 La gluconeogénesis tiene enzimas
exclusivas para la transformación de tres
metabolitos:
 Piruvato en fosfoenolpiruvato
 Fructosa-1,6-bisfosfato en fructosa-6-fosfato
 Glucosa-6-fosfato en glucosa
REACCIONES ÚNICAS PARA LA GLUCONEOGÉNESIS
 7 reacciones glucolíticas reversibles
 3 reacciones irreversibles deben
sortearse en 4 Rxn´s alternativas
A. Carboxilación del piruvato
 Conversión irreversible
Piruvato
PEP
GLUCÓLISIS
 Piruvato carboxilasa necesita Biotina (amino)
+ ATP (hidrólisis)
biotina- CO2 (mito)
 Piruvato carboxilasa: activada por Acetil-CoA
Niveles elevados Acetil-CoA
Sx. OOA
Acetil-CoA : piruvato carboxilasa inactiva
Piruvato
Acetil-CoA (Ciclo del ATC)
• Piruvato
deshidrogenasa
Mitocondrias
• Piruvato
cinasa
Piruvato
OAA
PEP
• Piruvato
• PEP- carboxilasa
carboxilasa
GLUCONEOGÉNESIS
REACCIONES ÚNICAS PARA LA GLUCONEOGÉNESIS
B. Transporte del oxalacetato al citosol
PEP
OOA
Mitocondrias
• PEPcarboxilasa
Citosol
OOA
Citosol
Mitocondria
citosol
Malato
• Malato
deshidrogenasa
mitocondrial
NADH
1,3-BFG
OOA
• Malato
deshidrogenasa
citosólica
Gliceraldehído
3-fosfato
GLUCÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS
REACCIONES ÚNICAS PARA LA GLUCONEOGÉNESIS
C. Descarboxilación del oxalacetato citosólico
Citosol
Fructosa
1,6bisfosfato
PEP
OOA
• PEPGTP
carboxicina
(PEPCK) (hidrólisis)
RUTAS GLUCOLÍTICAS INVERSAS
 Ruta energética favorable por
piruvato carboxilasa y PEPCK
REACCIONES ÚNICAS PARA LA GLUCONEOGÉNESIS
D. Desfosforilación de la fructosa 1,6-bisfosfato
PFK-1
Fructosa 1,6bisfosfato
Regulación por nivel de energía
AMP (poca energía): inhiben la
fructosa 1,6-bifosfatasa

ATP: estimulan la gluconeogénesis

Fructosa 6fosfato
• Fructosa 1,6bisfosfatasa
SITIO REGULADOR IMPORTANTE
GLUCONEOGÉNESIS
Regulación por fructosa 2,6-bisfosfato

Influida por glucagón e inhibe la
fructosa 1,6-bisfosfatasa (hígado/ riñón)
REACCIONES ÚNICAS PARA LA GLUCONEOGÉNESIS
E.
Desfosforilación de la glucosa 6-fosfato
Hexocinasa
D-glucosa
Glucosa 6fosfato
• Glucosa 6fosfatasa
 Trasportadores
Hígado y riñón
Glucosa 6-fosfato
translocasa
Transporte glucosa
6-fosfato (RE)
Glucosa 6fosfatasa
Elimina fosfato y
produce glucosa
libre
específicos
son
responsables de liberar de nuevo al
citosol la glucosa libre y el fosfato y,
para la glucosa a la sangre.
RESUMEN
GLUCONEOGÉNESIS
 11 Rxn´s, 7 glucolíticas
 Rxn´s
irreversibles
glucólisis:
hexocinasa, PFK-1 y piruvato cinasa
Sorteo
 Glucosa
6-fosfatasa, fructosa 1,6bisfosfatasa y piruvato carboxilasa/
PEP carboxicinasa
 Formación irreversible de PEP,
fructosa 6-fosfato y glucosa
Regulación de la Gluconeogenesis / Glucolisis

Glucolisis y gluconeogénesis están coordinadas: una de las vías esta
relativamente inactiva y la otra funciona a velocidad elevada .

Razón: ambas rutas son relativamente exergónicas y podrían estar
funcionando al mismo tiempo, con un resultado final de consumo de 2 ATP y 2
GTP por cada ciclo de reacción.

Sistema de control: las CANTIDADES Y ACTIVIDADES de los enzimas
característicos de cada ruta están controlados de tal manera que no pueden
ser ambas rutas activas simultáneamente:
- Velocidad de la glucolisis: controlada por concentración de glucosa
- Velocidad de la gluconeogenesis: controlada por concentración de
lactato y otros
precursores
Regulación de la
gluconeogénesis
A. GLUCAGÓN
 Hormona de las células α-islotes del páncreas
 Estimula la gluconeogénesis
Cambios en los efectos
alostéricos
Modificación covalente
de la actividad
enzimática
Inducción de la síntesis
enzimática
• fructosa 2,6-bisfosfato
por el glucagón
• Activación fructosa 1,6bisfosfatasa
• Inhibición FPK-1
• Favorece la
gluconeogénesis
• Glucagón+ Proteína G
• AMPc y proteincinasa
dependiente de AMPc
• Piruvato cinasa
(fosforilada)
• PEP a Piruvato (Sx
glucosa)
• Aumento del gen
PEP carboxicinasa
• Aumento
disponibilidad
de
sustrato durante el
ayuno
B. DISPONIBILIDAD DE SUSTRATO
 Principalmente aa´s glucógenos
Insulina: favorece la movilización de aa´s desde
proteínas musculares y proporcionan los esqueletos
carbonados para la gluconeogénesis.
 ATP y NADH: proporcionados por catabolismo de ácidos
grasos.

C. ACTIVACIÓN ALOSTÉRICA POR EL
Acetil-CoA
 Activación de piruvato carboxilasa por Acetil-CoA (ayuno)
Lipólisis aumentada
Aumento de ácidos
grasos (hígado)
Acetil-CoA
(β-oxidación)
Activación de
piruvato carboxilasa
D. INHIBICIÓN ALOSTÉRICA POR AMP
 Inhibición de la fructosa 1,6-bisfosfatasa por AMP
Activa FPK-1
Regulación recíproca de
glucólisis y gluconeogénesis

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