Nitro-dur

Report
Les timbres de nitroglycérine
Pas juste pour le cœur!
Congrès AQMS 2011
Dr André Roy, physiatre
MD, FRCPC, Msc, Bsc
Dipl. méd. Sport (CASEM)
Déclaration de conflit d’intérêt
• Aucun conflit d’intérêt
OBJECTIFS
• À la fin de cette présentation, le participant
connaîtra:
– Les concepts de base scientifique des timbres de
nitroglycérine
– Les données supportant l’efficacité des timbres de
nitroglycérine dans le traitement des
tendinopathies
– Recette thérapeutique
Introduction
• Evidence on the Effectiveness of Topical
Nitroglycerin in the Treatment of
Tendinopathies: A Systematic Review and
Meta-Analysis
Ephraim D. Gambito, MD, Consuelo B. GonzalezSuarez, MD, Teresa I. Oquiñena, MD, Ricardo B.
Agbayani, MD
Arch Phys Med Rehabil 2010;91:1291-1305.
Introduction
• Conclusions:
• ‘In chronic tendinopathies, there is strong
evidence for NTG in relieving pain during
activities of daily living, and increasing tendon
strength’
Mode d’action
• Nitroglycérine est dénitrée par la glutathion
S-transférase
• Ions nitrites libres relâchés et convertis en
acide nitrique
• Nitroglycérine est donc convertie en acide
nitrique (NO)
Mode d’action
• Quelques études animales et expérimentales
ont démontré que NO joue un rôle dans
guérison tendineuse en:
• Stimulant prolifération des fibroblastes
• Favorisant production de collagène par
fibroblastes
Mode d’action
• L’activité NO synthetase est ‘uprégulée’ dans la
tendinopathie
– De plus, ‘macrophage angiogenic activity’, un élément
essentiel de la guérison cicatricielle, dépend de la NO
synthetase
• Observations suggèrent que NO est essentielle
au processus de guérison cicatricielle
Mode d’action
• Plusieurs données suggèrent que NO est
impliqué dans guérison tissulaire et
tendineuse
• Timbre de nitroglycérine pourrait favoriser
guérison tendineuse
Littérature
• 10 études randomisées contrôlées (ÉRC)
– 3 sur tendinopathie coiffe des rotateurs
– Chronique
– Aiguë/sub-aiguë
– Aiguë
– 4 sur tendinopathie chronique des épicondyliens
– 3 sur tendinopathie non-insertionelle d’achille
chronique
Tendinite (aiguë)
• Une seule étude en phase aiguë:
• ÉRC à double insu
• Tendinite coiffe rotateurs < 7 jrs
• Nitro .5mg/24 h (n=10) vs placébo (n=10) X 3j
• Berrazueta JR et coll, Pain 1996
Tendinite (aiguë)
• Diminution significative de dlr dans AVQ
• Amélioration significative des AA actives
dans gr. Nitro
• À 24 h ( p= .001)
• À 48 h ( p= .0001)
Tendinite (aiguë)
• Dans tendinite de la coiffe des rotateurs,
timbre de nitro plus efficace que placébo
pour diminuer la douleur dans AVQ et
augmenter AA active
Tendinopathie ( sub-aiguë)
• 1 seule étude en phase sub-aiguë:
• ÉRC
• Tendinopathie coiffe rotateurs < 6 sem
• Nitro .5 mg /24 h X 3 j (n= 24) vs
• 1 cc triamcinolone acétonide ?mg (n= 24)
• Pons S, Aten Primaria 2001
Tendinopathie ( sub-aiguë)
• À 7 jours:
• Différence statistiquement significative en
faveur du gr. Stéroïde
– Amélioration dlr complète :
Stéroïde: 19 Nitro: 5
– Amélioration dlr partielle:
Stéroïde : 3 Nitro: 5
– Aucune amélioration:
Stéroïde: 2
Nitro: 14
Tendinopathie sub-aiguë
• Dans tendinopathie sub-aiguë de la coiffe des
rotateurs:
• Infiltration de stéroïde plus efficace que
timbre de nitro pour diminuer dlr
• Nitro toutefois pas comparé à placébo
Tendinopathie chronique
• 8 ÉRC:
– 1 portant sur coiffe rotateurs
– 4 portant sur tendinopathie des épicondyliens
– 3 portant sur tendinopathie non-insertionelle
d’Achille
• Dont 7 publiées par même groupe de chercheur,
ie Paoloni et coll
Tendinopathie chronique
• Fortes évidences (niveau 1) que timbre de
nitro:
– Diminue intensité de dlr dans AVQ
– Augmente force musculaire moyenne
– après 24 semaines d’application
• Gambito ED et coll, Arch Phys Med Rehabil 2010
Tendinopathie chronique
• Céphalées et dermite de contact:
– 2 effets secondaires les plus fréquents
– 10 ÉRC ont rapporté des céphalées et pts ayant cessé
nitro à cause de céphalées persistantes ou sévères ( 1
à 9 sujets/étude )
– Différence statistiquement significative dans
l’incidence des céphalées entre les groupes nitro et
contrôle
• Gambito ED et coll, Arch Phys Med Rehabil 2010
Tendinopathie d’achille chronique
• ÉRC
• Gr. Nitro 2.5 mg /24 h et renforcement excentrique (n=20)
vs
Gr. renforcement excentrique sans placébo (n=20)
x 6 mois
• Après 6 mois, 7 pt traités chirurgicalement :
– Études histologiques et immuno-histochimiques
• Kane TPC. et coll, Am J sports med. 2008
Tendinopathie d’achille chronique
• À 6 mois:
• Pas de différence statistiquement sign.:
– Douleur dans AVQ
– Invalidité ( Ankle osteoarthritis scale )
– Histologique ou immuno-histochimique:
•
•
•
•
Néovascularisation
Nb de fibroblastes
Synthèse de collagène
Activité de NO synthétase
• Kane TPC. et coll, Am J sports med. 2008
Tendinopathie d’achille chronique
• Remet en question les mécanismes cellulaires
de l’effet de nitro sur tendon
• Seule publication à ce jour à avoir fait des études
histologiques et immuno-histochimiques sur des
tendons humains
• Kane TPC. et coll, Am J sports med. 2008
Tendinopathie d’achille chronique
• ÉRC à double insu
• Gr. Nitro 1.25 mg /24 h et renforcement excentrique (n=41)
vs
Gr. Placébo et renforcement excentrique (n=43)
x 6 mois
• Différence statistiquement significative gr. timbre de nitro:
– Diminution dlr dans AVQ à 12 et 24 sem (p<.05)
– Augmentation de force totale moyenne des PF à 24 sem (p<.04)
• Paoloni JA et coll, JBJS Am. 2004
Tendinopathie chronique coiffe
rotateurs
• ÉRC à double insu
• Gr. Nitro 1.25 mg/24 h et renforcement
concentrique,étirement et AA (n=43)
vs
• Gr. placébo et renforcement concentrique, étirement
et AA (n=43)
x 24 sem
• Suivi à 2,6, 12 et 24 semaines
• Paoloni JA et coll., Am J Sports med. 2003
Tendinopathie chronique coiffe
rotateurs
• Différence significative gr. timbres de nitro:
– Diminution dlr dans AVQ, repos et nocturne à 24
sem (p=.03)
– Augmentation force du supra-épineux, add et rot.
ext et in et au push off à 12 et 24 sem (p= .001 à .04)
• Paoloni JA et coll., Am J Sports med. 2005
Tendinose des épicondyliens
• ÉRC à double insu
• Gr. Nitro 1.25 mg/24 h et renforcement
concentrique et étirement (n=43)
vs
Gr. placébo et renforcement concentrique et
étirement (n=43)
x 24 sem
• Suivi à 2,6, 12 et 24 semaines
• Paoloni JA et coll., Am J Sports med. 2003
Tendinose des épicondyliens
• Amélioration significative gr. timbres de
nitro:
– Dlrs AVQ à 2 sem seulement (p<.05)
– Force à 24 sem (mean peak force, mean total
work) (p=.03)
• Paoloni JA et coll., Am J Sports med. 2003
Tendinose des épicondyliens
• ÉRC à double insu:
• Évaluation nouveau timbre de nitro avec
dosages de .72 mg/24 h(n=38), 1.44 mg/24 h
(n=30), et 3.6 mg/24 h (n=36) vs
• Gr. placébo (n=32)
• Même méthodologie qu’étude précédente:
• Paoloni JA et coll., Br J Sports med. 2009
Tendinose des épicondyliens
• À 8 semaines:
• Amélioration significative des sx dans AVQ
uniquement dans gr. nitro de .72 mg/24 h.
• Aucune amélioration des sx avec gr. nitro de
1.44 et 3.6 mg
– Aucune amélioration de dlr au repos, force et
autres paramètres
• Paoloni JA et coll., Br J Sports med. 2009
Tendinose des épicondyliens
• Point fort de cette étude:
• Démontre que l’incidence des céphalées
sévères est posologie-dépendante
• Nitro devrait être débutée avec de faibles
doses afin de diminuer les céphalées et
améliorer compliance puis peut être
augmenté progressivement
Question???
• Pourquoi avoir utilisé des timbres en continu
24/24h vs 12h/24.
• Bien documenté par coronarographie que l’effet
vasodilatateur de NO diminue si 24h/24h à cause
d’un phénomène de tolérance
• Si effet vasodilatateur de NO diminue
lorsqu’administré en continue ,
• Timbres de nitro plus efficaces si 12h/24h???
Question???
• ‘ The use of a “nitrate holiday” is well
accepted but mainly for cardiac uses. We were
concerned that the vascular side-effects of the
GTN patch (as high as 20% lack of subject
tolerance in some cardiac studies) would
preclude recruitment and subject retention.
I hope this explains our rationale.’
Justin Paoloni
Question???
• ‘... possibly, but I think that few patients would
tolerate ongoing headaches due to the lack of
vascular tolerance..if in doubt put a quarter
patch on..the headache is quite distressing for
some’
Justin
En résumé
– Néanmoins, timbres de nitro:
– Alternative thérapeutique intéressante
– Tx peu couteux
– Die
– Sécuritaire
– Bien connu
– Pas d’effet secondaire gastro-intestinal, rénal,
glycémie
Timbre de nitro
• Fait selon 2 systèmes:
• Matrice vs réservoir
• Système à matrice:
– Permet de couper ces timbres afin de délivrer
dose réduite proportionnelle à la surface
– Nitro-dur est timbre à matrice et peut donc être
coupé.
Timbre de nitro
• Système à réservoir:
• Libération contrôlée par membrane semiperméable qui lorsque coupée:
– Ne permet de délivrer dose proportionnelle à la
surface coupée
• Transderm-nitro est un timbre à réservoir.
• Prescrire le timbre Nitro-dur avec mention
"Ne pas substituer"
Timbre de nitro
• Timbre de nitro-dur:
• 0.2: 0.2mg/heure = 2.4 mg /12h et 4.8 mg/24h
• Dosage dans ÉRC sur tendinopathie chronique
varie de .72 à 1.25 mg/24h ( 1 étude à 2.5 mg)
– 0.4: 0.4mg/heure = 4.8 mg/12h
– 0.6: 0.6mg/heure = 7.2 mg/12h
– 0.8: 0.8mg/heure = 9.6 mg/12h
0.2mg/heure
• Nitro-dur 0.2 : 2.4 mg /12 h
• ¼ timbre: 0.6mg / 12 h
• ¼ timbre 12h/24h X 3 jours ( 0.6 mg)
• ½ timbre 12h/24h X 1 mois ( 1.2 mg)
• Réévaluation après 1-2 mois
• Max: 1 timbre .8 mg 12 h/24h ( 4.8 mg/24h)
Timbre de nitro
• Pt doit être avisé des risques de céphalées
• Acétaminophène
• Tolérance et diminution des céphalées dans
première semaine
• Modifier position du timbre pour éviter les
dermites de contact
Conclusions
• Une seule étude portant sur tendinite coiffe,
nitro:
– Amélioration significative de dlr dans AVQ et AA à 24
et 48 h vs placébo
– Toutefois, petite étude (n=20)
• Dans tendinopathie sub-aiguë, nitro:
– Moins efficace que infiltration de stéroïdes à 7 jrs
– Pas comparé à placébo
– Impossible de conclure
Conclusions
• Dans tendinopathie chronique:
– L’analyse de chaque étude fait état de données
conflictuelles
– Revue systématique-méta-analyse conclue quant
à l’efficacité de nitro pour améliorer dlr dans AVQ
et force
Conclusions
• Timbres de nitro représente alternative
thérapeutique intéressante
• Dans tendinopathie chronique avec échec au
tx conservateur conventionnel
• Pts avec C-I aux AINS ou infiltration de
stéroïdes
• Céphalées demeurent effet secondaire et
cause d’échec au tx fréquent
Conclusions
• Afin d’éviter les céphalées:
– Débuter avec de petites doses ( ¼ timbre 0.2)
– Augmenter progressivement
– Acétaminophen
• Nitro peut possiblement aider pts avec tendinopathies
chroniques mais…
• Peu probable que ce soit un tx permettant à athlètes à
retourner au jeu rapidement

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