Antimicrobianos en TBC

Report
Dr. Francisco Astudillo Lemus
Encargado Programa Enfermedades Respiratorias
Infantiles
Hospital de Coquimbo
Introducción
 Los objetivos del tratamiento de la tuberculosis son:
 Curar al paciente individual
 Minimizar la transmisión del micobacterium TBC a
otras personas
Es necesario que el médico no sólo prescriba un esquema
de tratamiento adecuado, sino que monitorice la
evolución del paciente y incluyendo prevención y
detección oportuna de efectos adversos que puedan
presentarse
Introducción
 Tradicionalmente se han clasificado como drogas de
primera y segunda línea.
 En primer grupo están la Isoniacida, rifampicina,
pirazinamida, etambutol y estreptomicina. En USA, se
incluye también la rifapentina y la rifabutina, y algunas
sociedades científicas incluyen a las fluoroquinolonas.
Isoniacida
 Hidrazida de ácido isonicotínico
 Mas barata, menos tóxica y más potente durante los
primeros días de tratamiento
 Sintetizada en 1912 en Praga
 1952 se demuestra su uso en TBC
 Se absorbe por via oral y difunde a todos los tejidos,
alcanza niveles terapéuticos en cavidades pulmonares,
caseum y LCR
 Concentración en suero es 5 a 10 veces la CIM
 Se inactiva en el hígado por acetilación
 Vida media determinada genéticamente (1 a 3 horas)
 Prodroga, se activa por medio de catalasa y peroxidasa
de M.TBC. De ahí deriva posibilidad de resistencia
gen Kat-G mutado
 Bactericida, bloquea síntesis de ácidos micólicos (
constituyentes de membrana celular), casi exclusivo
para M.TBC
 Dosis terapéutica 5 mg/kg de peso, dosis máxima 300
mg por día.
 Meningitis 10 mg/kg de peso día (controvertido)
 Terapia bisemanal 15 mg/kg día  800 mg máx
 Terapia trisemanal 10 mg/kg día - 600 mg máx
Efectos adversos
 Polineuritis, dosis dependiente 
 competencia con coenzimas derivadas de la piridoxina
(vit b6)
 Parestesias de pies, sensación de ardor o quemadura,
dolor ascendente en EEII y pérdida de reflejo rotuliano y
aquiliano
 Prevención
con
dosis
bajas
de
piridoxina,
principalmente en desnutridos, edad avanzada,
alcohólicos, diabéticos o nefrópatas, embarazadas, SIDA
y hepatopatías crónicas
Efectos adversos
 Toxicidad hepática:
 aparece entre 2-4 semanas; > edad > riesgo
 Mediada por hidrazina (metabolito), producida por hidrolasa,
inducible por rifampicina
 Alza de transaminasas transitoria en 10- 20 % sin daño
hepático
 Hepatitis en < 0,5% de monoterapia y cerca de 2% en terapia
asociada con rifampicina  10% mortalidad
 Malestar general, nauseas, anorexia, dolor epigastrio y/o
hipocondrio derecho, ictericia, elevación de bili directa,
transaminasas por lo menos 3 veces.
 Suspender terapia en ausencia de síntomas si transaminasas
aumentan >5 veces o superan 200UI (más específica
GPT/ALT)
Efectos adversos
 Otros
 Acné, Alopecia
 Trastornos menstruales amenorrea
 Alteraciones
neurológicas: fallas de concentración,
somnolencia y amnesia, neuritis óptica, alucinaciones,
psicosis aguda, convulsiones
 Interfiere síntesis de vitaminas de complejo B
 Sindrome Lupus like, hipersensibilidad, anemia hemolítica,
agranulocitosis
 Interacción con drogas: aumenta efectos de fenitoína,
diazepam, carbamazepina, disulfiram, teofilina, insulina.
Potencia efecto de paracetamol, warfarina, vincristina y
haloperidol. Antagoniza acción de prednisolona y
ketoconazol
Rifampicina
 Derivado semisintético de rifamicina B, extraída de




Streptomyces mediterranei
Amplio espectro de gérmenes: S. aureus, H.
influenzae, N. meningitidis, L. pneumophila.
Bactericida
Inhibe síntesis de ADN, inactivando RNA polimerasa
dependiente de ADN bacteriano.
Rapidez de acción, pocos minutos, mejor droga
esterilizante
Rifampicina
 Absorción oral, alcanza 10 a 100 veces CIM en sangre,
pero en caseum y LCR es cercana a CIM
 Desacetilada en hígado y excretada por bilis,
parcialmente reabsorbida. 60 % de eliminación fecal,
resto por orina principalmente
 Tiñe de color anaranjado todos los líquidos orgánicos
 Dosis 10 mg/kg , salvo meningitis 15 mg/kg. No se
modifica dosis en fase bisemanal
Efectos adversos
 Toxicidad hepática, muy bajo por sí sola
 Ictericia transitoria competencia conjugación y
eliminación de bilirrubina
 Hepatitis más precoz y benigna, transaminasas suben
3 a 5 veces
 Sindrome gripe símil (flu like)
 Hipersensibilidad
 Otras:
nefritis
anafilaxia
intersticial,
glomerulonefritis,
 Interacción con otros fármacos
 Reduce
acción
de
corticoides,anticoagulantes
cumarínicos, hipoglicemiantes orales, digitálicos,
antiarrítmicos, ciclosporina, narcóticos analgésicos,
fenobarbital, estrógenos (incluidos anticonceptivos)
 Se desaconseja uso con algunos antiretrovirales
 Ketoconazol disminuyen efectos de ambos
Pirazinamida
 Descubierta







en
1952,
análogo
sintético
de
nicotinamidas
Prodroga: Metabolito activo  ácido pirazinoico
Actúa a pH ácido
Actividad sólo contra M.TBC
Alta proporción de mutantes resistentes naturales
Concentración que alcanza en sangre es semejante a
CIM, alcanza buena difusión en LCR
Buena absorción oral
Dosis 25 mg/kg (20-30)
Efectos adversos
 Toxicidad hepática a dosis elevadas (50 mg/kg), con
dosis actuales el riesgo casi es nulo, salvo en
alcohólicos o portadores de daño hepático crónico
 Inhibe secreción de ácido úrico a nivel renal
hiperuricemia
 Fotosensibilidad (raro)
Etambutol
 Sintético, bacteriostático, poco esterilizante
 Previene aparición de resistencia a las drogas mayores (Hin





y Rif)
Activo sólo para Mycobacterium
Actúa interfiriendo la síntesis de la pared celular, afectando
proceso de producción de arabinogalactanos, interfiere
indirectamente en síntesis de ácido micólico
80% eliminado por riñón
15-20 mg kg día
30 mg por kg trisemanal o 45 mg por kg bisemanal
Efectos adversos
 Bien tolerado en general
 Neuritis óptica retrobulbal disminución de agudeza
visual, visión borrosoa, pérdida de percepción de
colores rojo y verde ceguera. Efecto muy infrecuente.
Dosis dependiente
 Uso con precaución en niños (no recomendado en
general)
Estreptomicina
 Derivado de Streptomyces griseus
 Primera droga anti TBC efectiva que se dispuso, 1944
 Aminoglucósido, Bactericida sobre gérmenes extracelulares
 Administración parenteral
 Actúa sólo en pH neutro o alcalino, no es esterilizante
 No pasa BHE, salvo cuando esta inflamada y alcanza
concentraciones de 20 a 30% de la sangre
 Atraviesa placenta, alcanza 50% de niveles de sangre
materna
 Concentración en sangre es levemente superior a CIM
 Interfiere síntesis proteica, uniéndose a ribosomas
(sub unidad 30s) micobacterianos y determinando una
mala lectura del código genético
 Resistencia mediada por alteración de gen rrs o rpsl
Efectos adversos
 Daño vestibular dosis dependiente, aumenta con edad






 trastornos del equilibrio
Lesión rama auditiva 8º par  sordera, susceptibles
niños y ancianos
Efectos renales ( proteinuria, cilindruria, tubulopatías)
Hematológicos (anemia hemolítica, agranulocitosis)
Neuromusculares (bloqueo de placa motora)
Hipersensibilidad
Contraindicado en miastenia gravis, insuficiencia renal
severa
Drogas de segunda línea
 En general son más tóxicos (excepto quinolonas),
menos eficaces y más caros.
 No se usan hasta haber agotado antes los de primera
linea
Quinolonas
 Inhiben la DNA girasa del M. TBC
 Resistencia puede aparecer rápidamente por gen gyrA
 No usar ciprofloxacino, por ser el más débil
 Levofloxacino la más recomendada (por ahora) 750 mg
a 1 g por día
 Ofloxacino 600 mg por dia
 Moxifloxacino 400 mg por día
Efectos adversos
 Compromiso de
cartílago de crecimiento, pero
numerosa bibliografía lo descarta
 Artropatia y tendinopatias en adultos
Aminoglicosidos
 Semejante mecanismo de acción a estreptomicina
 Kanamicina, sin resistencia cruzada a estreptomicina,
dosis 15 mg/kg
 Amikacina, semisintético, con resistencia cruzada,
dosis 15 mg/kg
Polipéptidos
 Acción semejante a aminoglicósidos
 Capreomicina
 Uso parenteral
 Toxicidad semejante a aminoglicosidos, más alteraciones
electrolíticas (hipokalemia, hipocalcemia e
hipomagnesemia)
 Dosis 15 mg por kg
Etionamida
 Actúa sobre el ácido micólico de pared de M:TBC..
 15 mg por kilo
 Eficaz, pero muchos efectos adversos
 Mala tolerancia digestiva, debe darse con protector de
mucosa gástrica
 Hepatitis,
reacciones
sicóticas,
depresión, acné, impotencia
alucinaciones,
Cicloserina
 Escasa
actividad, pero previene desarrollo de
resistencia de otras drogas
 15 mg por kg
 Toxicidad severa sobre snc cambios de personalidad,
sicosis, insomnio, excitación, convulsiones
PAS
 Interfiere en síntesis del ácido fólico micobacteriano
(por parecido con PAB)
 Numerosos efectos adversos hipersensibilidad
 Hipotiroidismo
 Mala tolerancia digestiva
Tiacetona
 La más débil y una de las más tóxicas
 Hipersensibilidad
 Hepatitis
 Alteraciones electrolíticas
 Alteraciones hematológicas hasta anemia aplástica
fatal
Nuevos fármacos
 Rifamicinas:
 Rifabutinamenor inducción enzimática hepática
VIH
 Rifapentina resistencia cruzada total con rifampicina


Ventajas larga vida media uso 1 vez por semana
 mayor penetración en macrófagos
 Rifalazid: superior actividad antimicobacteriana, vida
media mas larga y altos niveles intracelulares
Fin
Muchas gracias por su atención.

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