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GUIAS PARA CONDUÇÃO DE ESTUDOS
TOXICOLÓGICOS PRÉ-CLINICOS DE MEDICAMENTOS
Prof. Dr. Domingos Tabajara de Oliveira Martins
ILHÉUS - BA
2014
31 de janeiro de 2013 - Versão 2
ANVISA
GERÊNCIA GERAL DE MEDICAMENTOS
ANVISA
GESEF: Gerência de Avaliação de Segurança e Eficácia
COPEM: Coordenação de Pesquisa e Ensaios Clínicos e Medicamentos Novos
COBIO : Coordenação de Bioequivalência
CPBIH: Coordenação de Biológicos
Fundamento
Baseado em documentos de agências e
reconhecidas na área
instituições
FDA: Food and Drug Administration
EMA: European Medicines Agency
OECD: Organisation for Economic Co-operation and Development
ICH: International Conference on Harmonisation
NCI : National Cancer Institute
WHO: World Health Organization
Objetivo
Possibilitar uma maior harmonização com a
regulamentação internacional.;
Racionalizar estudos não clínicos, evitando
duplicidades e utilização desnecessária de
animais sem que isso comprometa a obtenção
e confiabilidade de informações referentes à
segurança da droga a ser testada;
Fornecer dados confiáveis para subsidiar as
Pesquisas Clínicas.
CONDUÇÃO
De acordo com as Boas Práticas de
Laboratório (BPL) - OECD Principles of Good
Laboratory Practice; HANDBOOK: GOOD
LABORATORY PRACTICE (GLP) /WHO
(Quality practices for regulated non-clinical
research and development), quando aplicável;
Os animais a serem utilizados deverão ser
saudáveis, preferencialmente livres de
patógenos (SPF – Specific Pathogen Free), e
de origem conhecida, além de possuir peso e
idade adequados ao experimento.
Ensaios de toxicidade para
medicamentos
1. Estudos de toxicidade de dose única (aguda)
2. Estudos de toxicidade de doses repetidas
3. Estudos de toxicidade reprodutiva
4. Estudos de genotoxicidade
5. Estudos de tolerância local
6. Estudos de carcinogenicidade
7. Estudos de interesse para a avaliação da segurança
farmacológica
8. Estudos de toxicocinética
9. Ensaios não clínicos necessários para condução de
estudos clínicos com associações em dose fixa
Medicamentos Fitoterápicos X Medicamentos
Sintéticos
Fitoterápico
Convencional (Síntese
ou fitofármaco)
Composição
Complexa
Simples
Ação farmacológica
Frequentemente atribuída a
mais de um
componente/grupo
Atribuída a um único
constituinte ou associação
de compostos definida.
Biodisponibilidade
Prevista/Assumida frente à
eficácia (Farmacol. Clínica)
Comprovada
Controle de Qualidade
Quantifica
marcadores/Seletividade é
crítica
Quantifica princípio
ativo/Seletividade simples
Efeitos de
sazonalidade
Presentes
Ausentes
Perfil de impurezas
Nem sempre conhecido
(matriz vegetal complexa)
Quase sempre conhecido
Reprodutibilidade de
ação
Não é garantida
necessariamente pela
concentração de
marcadores
Depende da concentração
do princípio ativo/perfil de
impurezas
Liberação/controle
Medicamento fitoterápico
• apresentação de
estudos não clínicos e
clínicos
• registro simplificado
Produto tradicional
fitoterápico
• comprovação da
tradicionalidade
• registro simplificado
• notificação simplificada
Controle de qualidade igual
Características ou Atributos essenciais
aos Fitoterápicos
EFICÁCIA
SEGURANÇA
QUALIDADE
Formas de utilização
Não
regulada
Planta
medicinal
Fitoterápico
Manipulado
Fitoterápico
Industrializado
MED. FITOTER.
CHÁS
MEDICINAIS
PROD. TRAD.
FITOT.
PROD. TRAD. FITOT.
Novas normas para o
registro de fitoterápicos
(RDC 26/14 e IN 02/14 da Anvisa)
Workshop de fitoterápicos
Brasília, 12 de maio de 2014
GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE
TOXICIDADE PRÉ-CLINICA DE FITOTERÁPICOS
1. Indica métodos padronizados para os estudos de toxicologia
pré-clínica de acordo com Resolução vigente para registro e
renovação de registro de fitoterápicos.
2. Os estudos de toxicidade devem ser conduzidos com
amostras padronizadas do medicamento fitoterápico ou do
derivado vegetal a partir do qual é produzido.
Guia para a realização de estudos de
toxicidade pré-clínica de fitoterápicos
Amostras padronizadas do fitoterápico ou do derivado vegetal
Amostra
Toxicidade aguda
Toxicidade de doses repetidas
Toxicidade subcrônica
Toxicidade crônica
Guia para a realização de estudos de
toxicidade pré-clínica de fitoterápicos
Testes adicionais
Estudo especial genotoxicidade
Avaliação toxicológica tópica
Sensibilização dérmica
Quando houver
indicação de uso contínuo ou Irritação cutânea
prolongado do medicamento
em humanos
Irritação ocular
1. Estudos de Toxicidade de Dose
Única (Aguda)
1. Estudos de Toxicidade de Dose Única (Aguda)
•
•
•
•
OBJETIVO: avaliar a toxicidade da droga em 1 ou
mais doses por período de até 24 horas, seguido
de observação dos animais por 14 dias após a
administração.
RE Nº 90 : uma espécie de
mamífero
evitando-se
animais
MODELO ANIMAL: no mínimo
2 espécies
de
genéticas
mamíferos: um roedor e umcom
nãocaracterísticas
roedor (números
iguais de machos e fêmeas)especiais.
adultos No mínimo 6 machos
e 6 fêmeas por dose.
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO:
(1) pretendida para administração em humanos
(oral – gavagem);
(2) parenteral (endovenosa).
1. Estudos de Toxicidade de Dose Única (Aguda)
•
DOSE: a dose limite: evidência de toxicidade não
RE Nºmg/kg/dia
90: doses para
suficientes para
letal ou até no máximo 1000
roedores e não roedores.observação de possíveis efeitos
adversos e estimativa da DL50. Se não
forem observados
efeitos
adversos,
• OBS: Não é exigida a determinação
de DL50.
Podem
ser
utilizar para
a dose
máxima possível.
utilizados métodos alternativos
a estimativa
da
dose letal envolvendo um menor número de animais,
tais como os preconizados nos guias da OECD.
(OECD Guideline 425 - Acute Oral Toxicity – Up-and-Down-Procedure )
Oral (OECD 401, 420, 423, 425)
1. Estudos de Toxicidade de Dose Única (Aguda)
latência
sinais
clínicos e
parâmetros
comporta
RE Nº
mentais
mortalidade
duração e
reversibilidade da
toxicidade
patologia
clínica
(hematologia
bioquímica)
Animais observados 2
vezes no primeiro dia e 1
vez nos dias seguintes
PARÂMETROS
AVALIADOS
Variação no
consumo de
ração e água
90: Durante as
primeiras 24 h, em 0,
15, 30 e 60 min e a
variações no
cada
4he
peso
corporal
diariamente
durante
14 dias após
administração
análises
anatomo e
histopatoló
gicas
CITOTOXICIDADE
Método do Alamar blue
Overnight
37°C 5% CO2
Plaqueamento
24 h
37°C 5% CO2
tratamentos
8h
37°C 5% CO2
Alamar blue
1 x 105 cel/poço
leitura
Mitocôndrias em células viáveis
CHO-k1
400 mg/mL
200 mg/mL
MEIO +
CÉLULAS
100 mg/mL
50 mg/mL
25 mg/mL
12,5 mg/mL
MEIO
6,25 mg/mL
3,125 mg/mL
EHCb
BI
CITOTOXICIDADE
citotóxico: IC50< 4 ug/mL (isolado)
IC50< 30 ug/mL (extrato)
Suffness e Pezzuto (1990)
Curva de sobrevivência e valores de CI50 do extrato hexânico de Calophyllum
brasiliense (EHCb), mistura dos ácidos brasiliênsico e isobrasiliênsico (BI).
2. Estudos de Toxicidade de
Doses Repetidas
2. Estudos de Toxicidade de Doses Repetidas
OBJETIVO: caracterizar o perfil toxicológico da droga pela
administração repetida sobre diversos parâmetros,
indicação da NOEL e NOAEL.
RE Nº 90 :
MODELO ANIMAL: no mínimoRoedores:
2 espéciesNodemínimo 10 machos
mamíferos: um roedor e um não
(n°por
igual
de
e 10roedor
fêmeas,
dose
machos e fêmeas em idade adulta
jovem) no mínimo 3
Não-roedores:
machos e 3 fêmeas, por dose
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: a pretendida para
Incluir um grupo veículo da
administração em humanos. Pode-se usar uma via
formulação
parenteral quando a absorção em animais for baixa.
2. Estudos de Toxicidade de Doses Repetidas
DOSE: 3 doses: a maior deve produzir efeitos tóxicos
observáveis, mas não morte nem sofrimento, no
máximo de 1000 mg/kg/dia, seguidas de seqüência
descendente com intervalos de 2 a 4 vezes.
OBS: Os dados de segurança obtidos nesses estudos
dão suporte às Fases 1, 2 e 3 da Pesquisa Clínica.
2. Estudos de Toxicidade de Doses Repetidas
Não
roedores
• alterações comportamentais,
Sinais clínicos (incluindo parâmetros
x
x
• variação do peso corpóreo (semanal),
comportamentais)
• hemograma completo
Mortalidade
x e análises
x bioquímicas
de sangue (sódio, potássio,
gama
Variações no peso corporal
x
x
PARÂMETROS RE
AVALIADOS
Nº 90 :
Roedores
glutamiltranspeptidase,
aminotransferases,
Consumo de ração e água
x
x
fosfatase alcalina, uréia,
creatinina,
ácido
Patologia clínica (hematologia,
x
x
úrico, colesterol, triglicerídeos, glicose,
bioquímica)
proteínas
totais e bilirrubina);
Duração e reversibilidade
da
x
x
• Exames anatomopatológicos
toxicidade
Investigações anatomo
e
x órgãos vitais
x
• Exames
macroscópicos
histopatológicas
Oftalmologia
x
2. Estudos de Toxicidade de Doses Repetidas
Período de
Duração mínima do estudo
intervenção clínica
roedores
não roedores
Até 2 Semanas
2 Semanas
2 Semanas
Entre 2 semanas e Entre 2 semanas e Entre 2 semanas e
6 meses
6 meses
6 meses
Acima de 6 meses
6 meses
9 meses
2. Estudos de Toxicidade de Doses Repetidas
RE Nº 90
Período de uso
Duração mínima do estudo
das doses repetidas
Até 30 dias de uso por ano
4 semanas
Acima de 30 dias de uso
por ano
12 semanas
3. Estudos de Toxicidade Reprodutiva
3. Estudos de Toxicidade Reprodutiva
OBJETIVO: revelar substâncias toxicas na reprodução
de mamíferos
FASES:
A. Fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial;
B. Desenvolvimento pré e pós-natal, incluindo função
materna;
C. Desenvolvimento embrio-fetal.
3. Estudos de Toxicidade Reprodutiva
Fertilidade e
desenvolvimen
to embrionário
inicial
• maturação de gametas, comportamento no
acasalamento, fertilidade, estágio de préimplantação e implantação embrionária
Preferencialmente ratos, mesma quantidade de machos e fêmeas
Desenvolviment
o pré e pósnatal, incluindo
função materna
• Avalia-se o período desde a implantação até a
lactação das fêmeas
Preferencialmente ratas
Desenvolviment
o embrio-fetal.
• Fêmeas são submetidas à eutanásia um dia
antes da parição. Todos os fetos são examinados
quanto à viabilidade e anormalidades.
No mínimo em 2 espécies, 1 roedora (rato) e 1 não roedora (coelho).
3. Estudos de Toxicidade Reprodutiva
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: a pretendida para
administração em humanos.
DOSE: A escolha da dose alta deve ser baseada nos
dados de todos os estudos disponíveis (farmacologia,
estudos de toxicidade aguda/ crônica e toxicocinética),
seguidas de doses decrescentes e com intervalos que
dependem da cinética e de outros fatores de toxicidade.
4. Estudos de Genotoxicidade
4. Estudos de Genotoxicidade
Genotoxicidade:
Estudo da ação de qualquer agente físico, químico ou
biológico que produz danos no material genético de
células (DNA ou cromossomos). Os testes avaliam o
dano diretamente na célula.
Mutagenicidade:
Mudança ou dano gênico no mecanismo de reparo ao
DNA provocado pelo agente físico químico ou
biológico, resultando em uma célula alterada. Os
testes avaliam a expressão da mutação.
4. Estudos de Genotoxicidade
OBJETIVO: testes in vitro e in vivo desenhados para
detectar o potencial de causar mutações genéticas e
cromossômicas.
RE Nº 90 : Estudo que deve ser efetuado quando
houver indicação de uso contínuo ou prolongado do
medicamento em humanos.
Compostos que apresentam
resultados “positivos” são
potencialmente agentes
carcinogênicos e/ou mutagênicos
para seres humanos.
4. Estudos de Genotoxicidade
MODELOS BIOLÓGICOS
TESTE DE MUTAÇÃO GENÉTICA: Para detectar mudanças nos sítios de
Guanina-Citosina (G-C) recomenda-se Salmonella typhimurium
TA1535, TA1537 (ou TA 97), TA98 e TA100. Para a detecção de pontos
de mutação nos sítios de Adenina-Timina (A-T) deve-se utilizar
Salmonella typhimurium TA 102, Escherichia coli WP2 uvrA ou
Escherichia coli WP2 uvrA (pKM101)
TESTE DE MICRONÚCLEO: in vivo recomenda-se a utilização de
roedores (camundongos ou ratos), apenas um sexo, de preferência
machos.
TESTES DE ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS: em nucleotídeos de
células hematopoiéticas de roedores podem detectar um amplo
espectro de mudanças na integridade cromossomal.
4. Estudos de Genotoxicidade
Opção 1: Bateria
RE Nº 90 : Opção 2: Bateria
vitro
da reversão
de
1- Teste para mutação genética 1. Avaliação
1- Testeinpara
mutação
genética
mutação em bactérias
incluindo ativação
em bactéria;
em bactéria;
metabólica ou de dano a cromossomas d
2- Teste citogenético para
2- Teste in vivo para
células de mamíferos ou de linfoma de
avaliação de dano cromossomal
genotoxicidade de roedores
ou um teste in vitro de mutação camundongo;
(geralmente micronúcleo em
genética de linfoma de rato; 2. Avaliação
células hematopoiéticas
in vivo do danode
emrato)
e mais
outro tecido;
cromossoma
em células
hematopoiética
3- Teste in vivo para
(teste
de micronúcleo).
genotoxicidade de roedores de roedores
3- Um
segundo
ensaio de
(geralmente micronúcleo em
genotoxicidade in vivo.
células hematopoiéticas de rato)
ou aberrações cromossômicas
em células na metáfase.
4. Estudos de Genotoxicidade
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: (quando aplicável): a
pretendida para administração em humanos.
DOSE (quando aplicável):
3 doses sendo que a máxima deve ser: a máxima dose
tolerada (até 1000 mg/kg) para estudos de 14 ou mais dias.
4. Estudos de Genotoxicidade
OBS: Um ensaio de mutação genética dá suporte aos
estudos clínicos de administração única. Estudos com
doses múltiplas necessitarão de suporte de pelo menos
um dos dois conjuntos de testes descritos como “opção
1” e “opção 2”.
Para avaliação do potencial de genotoxicidade podem
ser utilizados os guias da OECD.
Os testes de genotoxicidade devem estar concluídos
anteriormente à realização das Pesquisas Clínicas fase
2.
AVALIAÇÃO DO POTENCIAL MUTAGÊNICO
Teste do Micronúcleo
fixação
37°C
5% CO2
Plaqueamento
1x
106
24 h
Testes
37°C
5% CO2
48 h
37°C
5% CO2
72 h Mononucleada
citocalasina
cel/garrafa
BInucleada
Células CHO-K1
Brotos
BUDs
Pontes dicêntricas
PNPs
AVALIAÇÃO DO POTENCIAL
MUTAGÊNICO
Teste do Micronúcleo
MNa
PPDa
BUDa
IDN
Controle normal
9 ± 0,9
20,5 ± 1,6
2,5 ± 0,2
1,60
BI 10 µg/mL
38 ± 0,8
17,5 ± 1,1
5,5 ± 0,2
1,61
BI 20 µg/mL
58 ± 0,9 *
19, ± 0,9
4,5 ± 0,3
1,58
122 ± 4,2 **
29,5 ± 0,7
16 ± 0,9
1,84
DOXO 0,00625µg/mL
Médias das aberrações observadas em células CHO-k1 tratadas com a mistura dos ácidos
brasiliênsico e isobrasiliênsico (BI), doxorrubicina (DOXO) e controle normal sem tratamento.
a
A contagem das aberrações avaliadas foi realizada em 1000 células binucleadas por lâmina.
IDN=[(1x cél. mononuclear) + (2 x cél. binuc.) + (3 x cél.
multin.)/Total de células]
5. Estudos de Tolerância Local
5. Estudos de Tolerância Local
OBJETIVO: saber se a substância ativa (e o veículo e/ou os
excipientes) são tolerados em locais do corpo que
poderão entrar em contato com o produto durante sua
administração.
Os testes avaliam quaisquer efeitos mecânicos ou físicoquímicos da substância, distintos de efeitos toxicológicos
ou farmacodinâmicos.
MODELO: Apenas 1 espécie, escolhida em função do
problema a ser investigado.
5. Estudos de Tolerância Local
DOSE: a real concentração de substância ativa utilizada
em seres humanos deve ser testada
PERÍODO: conforme proposta de uso, mas não
superior a 4 semanas.
REVERSIBILIDADE:
Avaliações de reversibilidade das lesões locais deverão
ser incluídas quando relevantes
OBS:
Deve ser realizada antes de se iniciar a
Fase 1 da Pesquisa Clínica.
5. Estudos de Tolerância Local
ESTUDOS REALIZADOS:
A. Testes de Tolerância no Local de Administração
B. Teste de Toxicidade Sistêmica (para substâncias tópicas
possíveis de absorção)
C. Testes de Tolerância para Vias Específicas de Administração
(dérmica, ocular, parenteral, retal, vaginal, etc)
D. Potencial de Sensibilidade
Ensaio em cobaia: guia EEC/OECD para testes químicos nº406.
Ensaio de Linfonodo Local: descrito em: “The Murine Local
Lymph node assay: A test method for assessing the allergic
contact dermatitis potential of chemicals/compouns”(NIH
Publication Nº: 99-4494).
6. Estudos de Carcinogenicidade
6. Estudos de Carcinogenicidade
OBJETIVO: Identificar potencial carcinogênico em
consequência da exposição, por tempo considerável
de sua vida. Nos estudos o uso clínico deve ser
contínuo por no mínimo 6 meses.
MODELO: 2 espécies roedoras (ratos e
camundongos), mínimo de 50 animais/sexo/
grupo de tratamento e grupo controle.
6. Estudos de Carcinogenicidade
DOSE: mínimo de 3 doses: máxima dose tolerada, a que
produz sinais mínimos de toxicidade e a menor, sem
qualquer sinal nenhum de toxicidade
PERÍODO: 24 meses em ratos e, no mínimo, 18 meses
em camundongos e hamsters
OBS: Devem ser feitos apenas quando há razão de
preocupação para risco de carcinogenicidade.
Medicamentos desenvolvidos para tratar doenças graves
podem ter seus estudos de carcinogenicidade concluídos
após aprovação do registro.
6. Estudos de Carcinogenicidade
a. Máxima Dose Tolerada
b. Dose-Limite de Efeitos Farmacodinâmicos
c. Saturação da Absorção
d. Máxima Dose Disponível
e. Mudanças Celulares
f. Avaliações Bioquímicas
AVALIAÇÃO: necroscopia e histopatologia
em todos os órgõas, tecidos, glândulas,
vasos, etc.
7. Estudos de Interesse para a
Avaliação da Segurança Farmacológica
7. Avaliação da Segurança Farmacológica
OBJETIVO: avaliar efeitos farmacodinâmicos
indesejáveis da substância nas funções fisiológicas
dos diversos sistemas orgânicos em relação ao nível
de exposição (SNC, SCV, SResp, SNA, SGI, SRenal), e
ainda função endócrina, imune e sobre os músculos
esqueléticos
DOSE: geralmente dose única
7. Avaliação da Segurança Farmacológica
Estes testes NÃO são necessários:
- substâncias de uso tópico com baixa exposição
sistêmica
- agentes citotóxicos administrados em pacientes
vítimas de câncer em estágio terminal.
- produtos biotecnológicos que são altamente
específicos para seu receptor alvo.
7. Avaliação da Segurança Farmacológica
ESTUDOS REALIZADOS:
A. Avaliação da toxicidade no Sistema Nervoso Central;
B. Avaliação da toxicidade da droga no Sistema
Respiratório;
C. Avaliação da toxicidade da droga no Sistema Cardíaco.
7. Avaliação da Segurança Farmacológica
Estudos realizados
A. Avaliação da toxicidade no Sistema Nervoso Central
6 cães (1/sexo x grupo) que deverão ser randomizados para
2 grupos de dose e 1 grupo controle.
Avaliam-se: sinais clínicos, temperatura corporal, peso
corpóreo, consumo de água e alimento, patologia clínica,
necropsia. Sinais neurológicos: estado mental, andar e
postura, reflexos espinhais, exames do nervo craniano e
testes sensoriais;
Eletromiograma: condução dos nervos motores e sensores
B. Avaliação da toxicidade da droga no Sistema Respiratório;
C. Avaliação da toxicidade da droga no Sistema Cardíaco.
7. Avaliação da Segurança Farmacológica
Estudos realizados
A. Avaliação da toxicidade no Sistema Nervoso Central
B. Estudos para avaliar a toxicidade da droga no Sistema
Respiratório
Não menciona modelo animal. Avalia-se frequência
respiratória, volume de ar inalado e exalado por
respiração e saturação da hemoglobina e outros.
C. Estudos para avaliar a toxicidade da droga no Sistema Cardíaco
7. Avaliação da Segurança Farmacológica
Estudos realizados
A. Avaliação da toxicidade no Sistema Nervoso Central
B. Estudos para avaliar a toxicidade da droga no Sistema Respiratório
C. Estudos para avaliar a toxicidade da droga no Sistema
Cardíaco
PARA ESTUDOS ELETROFISIOLÓGICOS:
In vivo: cão, macaco, suíno, coelho, cobaia.
In vitro: células únicas (ex: cardiomiócitos desagregados)
ou de múltiplas (ex: Fibras de Purkinge, músculos
papilares, coração intacto). Células obtidas de diferentes
espécies animais incluindo: coelho, cobaia, cão, suíno, e
ocasionalmente humanos.
7. Avaliação da Segurança Farmacológica
Estudos realizados
A. Avaliação da toxicidade no Sistema Nervoso Central
B. Estudos para avaliar a toxicidade da droga no Sistema Respiratório
C. Estudos para avaliar a toxicidade da droga no Sistema
Cardíaco
PARA ESTUDOS DE CARDIOTOXICIDADE
8 cães beagle (um/sexo/grupo de dose) para 3 grupos de
dose e 1 grupo veículo da formulação e 2 macacos
Cynomolgus (1 macho e 1 fêmea).
Avalia-se sinais clínicos, patologia clinica, hemodinâmica
e necrópsia (no caso de cães e macacos que morreram
durante a o estudo).
7. Avaliação da Segurança Farmacológica
OBS:
Quando eventos adversos potenciais suscitar preocupação
para a segurança humana:
- pela classe química
- propriedades farmacológicas da droga teste,
- Estudos experimentais in vitro ou in vivo
- Resultados durante ensaios clínicos, farmacovigilância,
- dados de literatura
Deve-se proceder estudos complementares.
7. Avaliação da Segurança Farmacológica
Estudos complementares
· Sistema Nervoso Central: avaliações de farmacologia comportamental, aprendizado e
memória, visuais, auditivas, ligantes específicos, neuroquímica e/ou eletrofisiologia.
· Sistema Cardiovascular: avaliações de débito cardíaco, contratilidade ventricular,
resistência vascular, efeitos de substâncias endógenas e/ou exógenas sobre as respostas
cardiovasculares.
· Sistema Respiratório: avaliações de resistência de vias aéreas, pressão arterial pulmonar,
pH sanguíneo, gasometria.
· Sistema Renal/Urinário: avaliações de volume urinário, gravidade específica, osmolalidade,
pH, fluidos/balanço eletrolítico, proteínas, citologia, hemácias, bem como determinações químicas
de uréia, creatinina, proteínas plasmáticas.
· Sistema Nervoso Autônomo: avaliações de ligação à receptores relevantes para o sistema
nervoso autônomo, respostas funcionais para agonistas ou antagonistas in vivo ou in vitro,
estimulação direta dos nervos autônomo e medição das respostas cardiovasculares e variabilidade
do ritmo cardíaco.
· Sistema Gastrintestinal: avaliações de secreção gástrica, potencial prejuízo
gastrointestinal, secreção biliar, tempo de trânsito in vivo, contração ileal in vitro, pH gástrico.
· Outros Sistemas: avaliações de musculatura esquelética, funções imunes e endócrinas.
8. Estudos de Toxicocinética
8. Estudos de Toxicocinética
OBJETIVO: descrição da exposição sistêmica obtida em
animais e a sua relação com o nível de dose e o tempo
(absorção, distribuição, metabolismo, e excreção).
VIA DE ADMINISTRAÇÃO:
Pretendida para uso humano.
DOSE:
3 doses: de dose sem efeito tóxico a dose que
cause alterações toxicológicas.
As coletas de amostras de fluidos corpóreos
devem ser periódicas e frequentes.
8. Estudos de Toxicocinética
PARÂMETROS A SEREM AVALIADOS:
A quantificação da exposição por dosagens plasmáticas
e fluidos corporais, coletados com frequência
PARÂMETROS A SEREM AVALIADOS:
A quantificação da exposição por dosagens plasmáticas
e fluidos corporais, coletados com frequência
9. Ensaios Não Clínicos Necessários
para Condução de Estudos Clínicos
com Associações em Dose Fixa
9. Ensaios Não Clínicos Necessários para
Condução de Estudos Clínicos com Associações
em Dose Fixa
Testes propostos pela ANVISA quando é necessário
construir um conjunto racional de evidências que
embasem o planejamento de ensaios clínicos para
associações.
A seleção desses testes dependem de uma
serie de fatores incluindo a natureza de
interações e toxicidade
8. Circunstâncias:
1. Quando uma interação farmacocinética justifique a
combinação de fármacos.
2. Ocorrência de interseção nos tecidos-alvos da ação
das drogas combinadas
3. Possibilidade de interação farmacodinâmica.
4. Drogas que exibem afinidade para os mesmos
receptores ou alvos biológicos
5. Drogas que provocam toxicidade grave ou nãomonitorável em doses próximas à clínica.
6. Qualquer outro motivo para existir grave
preocupação clínica.
[email protected]
Ilhéus, 28 de outubro de 2014.

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