Farmakologia kliniczna z elementami farmakologii klinicznej leków

Report
Farmakologia z elementami
farmakologii klinicznej leków
hipotensyjnych
Dr n. med. Marcin Kosmalski
Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej
Uniwersytet Medyczny w Łodzi.
Uwaga – prezentacja zawiera podstawowe elementy wykładu.
Plan wykładu
1) Nadciśnienie tętnicze – ważność problemu
2) Dane epidemiologiczne
3) Charakterystyka poszczególnych grup z uwzględnieniem:
a) mechanizmu działania
b) efektów działania
c) działań niepożądanych
d) przeciwwskazań
e) interakcji z innymi lekami
4) Terapia hipotensyjna skojarzona
5) Jak postępować z chorym
Leki moczopędne
 Leki tiazydowe
 hydrochlorotiazyd
 hydroflumetiazyd
 bendroflumetiazyd
 politiazyd
 metyklotiazyd
 trichloretiazyd
 Leki tiazydopodobne
 indapamid
 chlortalidon
 klopamid
 metolazon
Leki moczopędne
 Diuretyki pętlowe
 furosemid
 torasemid
 bumetanid
 kwas etakrynowy
 Diuretyki oszczędzające potas
 triamteren
 amilorid
 Antagoniści receptora aldosteronu
 spironolakton
 eplerenon
Efekt działania
 Okres wczesny
 zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej
 zmniejszenie pojemności minutowej serca
 Okres późny
 zmniejszenie oporu obwodowego
 normalizacja pojemności minutowej serca
 normalizacja lub spadek objętości krwi krążącej
 wzrost aktywności układu RAA
 wzrost aktywności układu współczulnego
Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne
a.
blokują kotransporter Na-Cl (NNCCT) w początkowym odcinku cewki
dalszej nefronu
b.
hamują zwrotnie wchłanianie jonów sodu oraz wody a także nasilają
wydalanie jonów potasowych
c.
najbardziej efektywne w długoterminowym obniżaniu ciśnienia tętniczego
d.
łagodne działanie hipotensyjne i moczopędne
e.
pełen efekt dopiero po kilkunastu dniach leczenia
f.
istotnie mniejsza efektywność w przypadku GFR <40 ml/min/1,73m2
Działania niepożądane













hiponatremia
hipokaliemia
hipomagnezemia
hiperkalcemia
zasadowica metaboliczna
hiperurykemia
nietolerancja węglowodanów
stężenia LDL oraz HDL
reakcje alergiczne
zwiększenie krzepliwości
ostre zapalenie trzustki
małopłytkowość i leukopenia
zaburzenia potencji
Diuretyki pętlowe
a.
blokują kotransporter Na-K-2Cl (NKCC2) w błonie szczytowej komórek
nabłonka odcinka grubego ramienia wstępującego pętli Henlego
b.
większa aktywność moczopędna
c.
doustnie i parenteralnie
d.
dobrze się wchłaniają z przewodu pokarmowego
Działania niepożądane













hiponatremia
hipokaliemia
hipomagnezemia
hipokalcemia
zasadowica metaboliczna
hiperurykemia
nietolerancja węglowodanów
stężenia LDL oraz HDL
reakcje alergiczne
zwiększenie krzepliwości
uszkodzenie słuchu
osteomalacja
małopłytkowość i leukopenia
Antagoniści receptora dla aldosteronu
a.
blokują receptor mineralokortykosteroidowy lub bezpośrednio kanały
sodowe (ENaC)
zmniejszenie zwrotnego wchłaniania sodu i
zapobieganie utracie potasu z moczem
b.
miejscem działania spironolaktonu i eplerenonu jest
wewnątrzcytoplazmatyczny receptor mineralokortykosteroidowy
c.
łagodne działanie hipotensyjne i moczopędne
d.
spironolakton – pełne działanie po kilku lub kilkunastu dniach
Działania niepożądane







hiperkaliemia
hipermagnezemia
kwasica metaboliczna
reakcje alergiczne
zwiększenie krzepliwości
impotencja
ginekomastia (spironolakton)
Interakcje diuretyków
Lek I
Lek II
Skutek
Tiazydy. Diuretyki
pętlowe
Glikozydy nasercowe
Hipokaliemia i
hipomagnezemia po
diuretykach zwiększa
wrażliwość na glikozydy
nasercowe
Tiazydy
Leki przeciwcukrzycowe
Osłabienie działania
przeciwcukrzycowego
Tiazydy
Doustne leki
przeciwkrzepliwe
Zwiększone ryzyko
krwawień
Diuretyki pętlowe
Antybiotyki
aminoglikozydowe
Zwiększone ryzyko
uszkodzeń słuchu
Tiazydy. Diuretyki
pętlowe
IKA
Osłabione działanie leków
przeciwdnawych
Spironolakton
IKA
Ryzyko hiperkaliemii
Beta-blokery
Bez aktywności
wewnętrznej
Z aktywnością
wewnętrzną
I generacja: Leki
kardionieselektywne
nadolol, propranolol,
tymolol, sotalol,
alprenolol
karteolol, mepindolol,
oksprenolol, penbutolol,
pindolo
II generacja:
kardioselektywne
atenolol, betaksolol,
bisoprolol, metoprolol
acebutolol
III generacja: leki betaadrenolityczne z
działaniem
wazodylatacyjnym
nebiwolol, karwedilol
labetalol
celiprolol
Swoistość działania β-blokerów
Nazwa substancji
Antagonista
receptora
Dodatkowe
właściwości
Powinowactwo
β1/β2
propranolol
β1 i β2
-
1:8,3
metoprolol
β1
-
2,3:1
atenolol
β1
-
4,7:1
bisoprolol
β1
-
13,5:1
karwedilol
β1 i β2
antagonista α1
1:4,5
nebiwolol
β1
nasila syntezę
tlenku azotu
bd
celiprolol
β1 i α2
antagonista β2
bd
Beta-blokery – efekt działania

działanie chronotropowe, inotropowe i dromotropowe ujemne (receptory β1 w
sercu):











zwolnienie czynności serca
obniżenie ciśnienia tętniczego
działanie przeciwarytmiczne
skurcz oskrzeli (receptory β2 w sercu)
hamowanie wydzielania reniny
zwiększenie wytwarzania przedsionkowego peptydu natriuretycznego
zwiększenie wytwarzania prostacykliny
hamowanie uwalniania noradrenaliny w wyniku blokady presynaptycznych
receptorów β2
bezpośredni wpływ ośrodkowy (zmniejszenie napięcia współczulnego oraz )
przestrojenie baroreceptorów
karewdilol i nebiwolol – zwiększają syntezę NO
 kardioselektywność – wybiórcze powinowactwo do receptorów beta1
zlokalizowanych głównie w sercu i aparacie przykłębuszkowym nerki,
 wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną (ISA), polegającą na
słabym działaniu agonistycznym wobec receptorów beta przy zachowanej
aktywności antagonistycznej,
 właściwości stabilizacji błony komórkowej,
 rozpuszczalność w tłuszczach (lipofilność)
 hamowanie receptorów alfa lub zwiększanie produkcji tlenku azotu
prowadzące do wazodylatacji.
Działania niepożądane
 bradykardia, blok AV I stopnia i hipotensja
 nasilenie istniejącej niewydolnością serca serca (przy zbyt dużych dawkach i
zbyt szybkim ich zwiększaniu)
 skurcz oskrzeli ( u pacjentów z astmą oskrzelową i POCHP)
 zaburzenia erekcji (niekardioselektywne)
 bóle głowy, nudności, wymioty
 zaburzenia snu i depresja (β-blokery lipofilne)
 upośledzenie insulinowrażliwości i zwiększenie ryzyka hipoglikemii u chorych
na cukrzycę (z powodu upośledzenia przeciwregulacji adrenergicznej)
 pogorszenie przepływu krwi przez naczynia obwodowe (u pacjentów z
chorobami naczyń)

stężeniaTG i
LDL
stężenia HDL w surowicy. Nie wpływają na poziom CH oraz
Interakcje β-adrenolityków
Leki
przeciwcukrzycowe
Nasilenie hipoglikemii przy równoczesnym maskowaniu
objawów niedocukrzenia
Azotany
Synergizm terapeutyczny w chorobie niedokrwiennej
serca (zmniejszenie zużycia tlenu)
Zniesienie odruchowej tachykardii po azotanach
Cymetydyna
Zwolnienie metabolizmu LBA w wątrobie
Glikozydy nasercowe Synergizm w zakresie chronotropizmu i dromotropizmu
Antagonizm w zakresie działania inotropowego i
batmotropowego
Agoniści receptorów
β-adrenergicznych
Antagonizm kompetycyjny
Fenobarbital
Przyśpieszenie metabolizmu LBA w wątrobie
Antagoniści kanałów wapniowych

Pochodne dichydropirydyny














amlodypina
felodypina
isradypina
lacydypina
nifedypina
nifedypina CC
nifedypina GITS
nifedypina retard
nikardypina
nimodypina
nisoldypina
nitrendypina
Pochodne benzotiazpeiny – diltaizem, diltaizem retard
Pochodne fenyloalkiloaminy – werapamil, werapamil retard
Antagoniści kanałów wapniowych

niejednolita grupa związków chemicznych i farmakologicznych

hamowanie napływu wapnia do komórek poprzez powolne, sterowane
potencjałem kanały wapniowe typu L (long-lasting)

kanały typu L występują w mięśniu sercowym, w błonie komórkowej
komórek mięsni szkieletowych, mięsni gładkich naczyń tętniczych i
żylnych oraz w błonie komórkowej mięśni gładkich umiejscowionych w
obszarze pozanaczyniowym
Selektywność tkankowa
antagonistów wapnia
Antagonista
wapnia
Mięsień sercowy
Naczynia
krwionośne
Węzeł zatokowy
i układ
przewodzący
serca
amlodypina
+
++++
+
diltiazem
+
+
+
felodypina
+
++++
-
nifedypina
+
++
-
nimodypina
+
++++
--
nItrendypina
+
+++
-
werapamil
+
+
+
Działania niepożądane
 obrzęki obwodowe (zwłaszcza kończyn dolnych)
 zaczerwienienie twarzy (w początkowym okresie)
 przerost dziąseł (pochodne dichydropirydyny)
 wzrost ryzyka zawału serca, a nawet zgonu (krotko działające
preparaty nifedypiny)
 bradykardia i blok AV, nasilenie niewydolności serca
(werapamil i diltiazem)
 uporczywe zaparcia (werapamil)
Inhibitory enzymu konwertującego

Aktywny lek



kaptopryl
lizynopryl
Prolek









benazepryl
chinapryl
cilazapryl
enarapryl
fozynopryl
imidapryl
peryndopryl
ramipryl
trandorapryl
Inhibitory enzymu konwertującego
Podział ze względu na ligand przyłączający jon cynku:

Kaptropryl, zofenopryl (ligandem jest grupa sulfhydrylowa)

Proleki przekształcane w wątrobie do aktywnych leków: enalapryl,
benazepryl, cilazapryl, peryndopryl, chinalapryl, ramipryl,
trandolapryl, fozynopryl

Lizynopryl – rozpuszczalny w wodzie, wydalany przez nerki w formie
nieszmienionej (ligandem jest grupa fosfinowa)
Efekt działania








•
•
•
•
•
hamowanie konwersji angiotensyny I w angiotensynę II
zahamowanie biodegradacji bradykininy
zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu
zmniejszenie syntezy endoteliny w śródbłonku naczyniowym
hamowanie aktywności układu adrenergicznego
zmniejszenie stężenia mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP, brain
natriuretic peptide)
zwiększenie aktywności reniny
zmniejszenie albuminurii u chorych na nadciśnienie tętnicze, cukrzycę i po
transplantacji nerek
zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego
zmniejszenie stężenia molekuł adhezyjnych
obniżenie stężenia kwasu moczowego
poprawa insulinowrażliwości
stabilizacja blaszki miażdżycowej
Działania niepożądane








kaszel
zaburzenia smaku
zmiany skórne lub reakcja anafilaktyczna
hipotonia (po podaniu pierwszej dawki)
ostra niewydolność nerek
hiperkaliemia
obrzęk angioneurotyczny
neutropenia
Interakcje ACE inhibitorów.
Leki zastosowane równocześnie z
IKA
Skutki interakcji
Diuretyki sodopędne
Nasilenie hipotensyjnego działania z IKA
Diuretyki oszczędzające potas
Niebezpieczeństwo hiperkaliemii
Antagoniści wapnia
Nasilenie hipotensyjnego działania z IKA
NLPZ
Zmniejszenie białkomoczu u chorych na
nerczycę. Zmniejszenie efektów
hemodynamicznych IKA
Azotany
Synergizm w zakresie efektów
hemodynamicznych. Zwiększenie ryzyka
rozwoju tolerancji na azotany.
Gllikozydy naparstnicy
Zwiększenie wskaźnika terapeutycznego
glikozydów (oraz soli litu)
Beta-blokery
Nasilenie hipotensyjnego działania IKA
Antagoniści receptora angiotensyny II
Wpływ na układ RAA:
 Receptor AT1
 Receptor AT2
 Stężenia angiotensyny II
 Stężenie bradykininy
 Aktywność reninowa osocza
 Stężenie aldosteronu
Sartany







Eprosartan
Irbesartan
Kandesartan
Losartan
Olmesartan
Telmisartan
Walsartan
Efekty działania sartanów
 Selektywna blokada AT1 – spadek oporu obwodowego
 Pobudzenie recepetorów AT2:
 działanie antymitogenne
 wpływ na apoptozę
 wzrost wytwarzanie NO
 Receptory PPAR – modulowanie aktywności
 Wzrost stężenia angiotensyny w osoczu
 Wzrost stężenia adiponektyny
 Korzystny wpływ na funkcję śródbłonka i strukturę tętniczek
 Możliwe działania
 przeciwzapalne
 na hemostazę
 hamujące progresję miażdżycy
Inne leki hipotensyjne
 Leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne
 Leki hamujące układ współczulny
 Leki rozszerzające tętniczki
Leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne
 blokowanie postsynaptycznych receptorów α1-adrenergicznych
w ścianie naczyń krwionośnych
rozszerzenie naczyń
zmniejszenie
oporu obwodowego
 zachowana czynność presynaptycznych receptorów α2
brak
upośledzenia zwrotnego hamowania uwalniania noradrenaliny
brak
zwiększenia częstotliwości rytmu serca
 różna selektywność wobec receptorów α1 i α2 (różne ryzyko hipotonii)
Nieselektywne (blokada receptorów α1 i α2):
 fentolamina
 fenoksybenzamina
Selektywne (blokada receptorów α1):
 prazosyna
 doksazosyna
 terazosyna
 trimazosyna
Działania niepożądane
 hipotonia ortostatyczna (tzw. efekt pierwszej dawki, wskutek rozszerzenia
tętniczek i zmniejszenia oporu obwodowego zwłaszcza po prazosynie)
 uczucie zmęczenia, ból głowy i obrzęk błony śluzowej nosa
 gwałtowne odstawienie może spowodować gwałtowny wzrost ciśnienia
tętniczego (nadciśnienie z odbicia)
Leki hamujące układ współczulny





Rezerpina
Guanetydyna
Metyldopa
Klonidyna
Pochodne imidazolowe
Rezerpina
Działanie: Blokuje wychwyt zwrotny amin katecholowych w synapsie
adrenergicznej obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego,
zmniejsza aktywność układu współczulnego (zmniejszenie pojemności
minutowej serca, bradykardia, depresja)
Działania niepożądane: obrzęk błony śluzowej nosa, senność, zawroty głowy,
nudności, biegunki, objawy parkinsonizmu, depresja, bóle mięśniowe,
zwiększenie masy ciała, nasilenie objawów choroby wrzodowej i
niewydolności serca)
Zalety: Proste dawkowani i niska cena.
Cechy: Nie zaleca się monoterapi, w skojarzeniu z diuretykiem (bo retencja
sodu i wody). Pełen efekt hipotensyjny po 2 tygodniach
Metyldopa
Działanie: Zastępuje noradrenalinę w zakończeniach nerwowych, pełni rolę
fałszywego mediatora. Wpływa także na OUN oraz hamuje aktywność
układu RAA. Obniża CH, LDL oraz podwyższa poziom HDL. Można u
osób z niewydolnością nerek (nie wpływa na przepływ nerkowy i filtrację
kłębuszkową).
Cechy: Jako lek pierwszego wyboru w leczeniu nadciśnienia tętniczego u
kobiet w ciąży. Ze względu na zatrzymanie wody i sodu zaleca się
kojarzenie metyldopy z diuretykiem. Duża skuteczność hipotensyjna.
Regresja przerostu mięśnia sercowego.
Działania niepożądane: suchość w jamie ustnej, uszkodzenie wątroby, uczucie
zmęczenia, zaburzenia potencji oraz snu, depresja, obj. parkinsonowskie,
wzrost temp. Gwałtowny odstawienie metyldopy może spowodować
wzrost ciśnienia tętniczego (guz chromochłonny).
Klonidyna
Działanie: Hamuje aktywność układu współczulnego, pobudzając receptory
adrenergiczne alfa-2 oraz w mniejszym stopniu receptory imidazolowe
zlokalizowane w OUN. Zmniejszenie oporu obwodowego, pojemności
minutowej serca oraz częstotliwości rytmu serca.
Cechy: regresja przerostu mięśnia lewej komory, neutralny wpływ na profil
metaboliczny. Można podać domięśniowo lup przezskórnie.
Działania niepożądane: senność, suchość w jamie ustnej, upośledzenie
sprawności intelektualnej i zaburzenia potencji. W trakcie stosowania
może dojść do bradykardii. Przy nagłym odstawieniu może dojść do
gwałtownego wzrostu ciśnienia. Nie powinna być stosowana u dzieci
oraz u kobiet w okresie laktacji. Ostrożnie u kobiet ciężarnych, przy
depresji, w chorobie Raynauda lub Buergera.
Leki rozszerzające tętniczki




Pochodne ftalazyny (dichydralazyna)
Minoksydyl
Diazoksyd
Nitroprusydek sodu
 zmniejszają napięcie ściany tętniczek – ich rozszerzenie i zmniejszenie
oporu obwodowego
 odruchowe pobudzenie aktywności układu współczulnego – zwiększenie
częstotliwości rytmu i pojemności minutowej serca oraz zwiększenie
zapotrzebowania na tlen
 pobudzenie aktywności układu RAA – retencja wody i sodu
Do rozważenia w leczeniu skojarzonym
Działania niepożądane:
 częstoskurcz
 hipotonia ortostatyczna
 nasilenie dolegliwości wieńcowych
 bóle i zawroty głowy, nudności, parestezje i obrzęki
 duże dawki hydralazynoftalazyn –zespół podobny do rozsianego tocznia
rumieniowatego
 minoksydyl - wypadanie włosów
 długotrwały wlew nitroprusydku sodu – zatrucie cyjankami, rozwój
methemoglobinemii lub niedoczynności tarczycy. Brak hipotonii
ortostatycznej
Możliwe kombinacje pomiędzy różnymi
klasami leków hipotensyjnych
Diuretyki
Sartany
β- blokery
α- adrenolityki
Antagoniści wapnia
IKA
Terapia kojarzona
 wykorzystanie różnych mechanizmów działania
 efekt addycyjny/synergistyczny
 większy efekt hipotensyjny
 bardziej zaznaczone działanie nefroprotekcyjne i
kardioprotekcyjne
 mniejsza częstość występowania działań niepożądanych
Terapia kojarzona
 u 15-20% chorych konieczne jest stosowanie ≥3
lekowhipotensyjnych
 rozpoczynanie leczenia hipotensyjnego od zastosowania
dwóch leków w małych dawkach zalecane jest szczególnie,
gdy wartości ciśnienia tętniczego przekraczają wartości
docelowe o ≥20/10 mmHg
 wskazuje się na konieczność właściwego kojarzenia leków
hipotensyjnych, opierając się na zasadach indywidualizacji
terapii w zależności od wskazań do stosowania
poszczególnych grup leków hipotensyjnych
Terapia kojarzona
 diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny + inhibitor enzymu
konwertującego
 diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny + antagonista receptora
angiotensyny II
 antagonista wapnia + inhibitor konwertazy angiotnesyny
 antagonista wapnia + antagonista receptora angiotensyny II
 antagonista wapnia + diuretyk taizydowy
 ew. antagonista wapnia dichydropirydynowy i β-bloker
Nowe leki hipotensyjne










alaiskiren
omapatrilat
bosentan, atrasentan i darusentan
fenoldopam
klewidypina
efonidypina
iptakalim
rostafuroksyna
niepeptydowy agonista receptora MAS (symbol AVE-0991)
niepeptydowi antagoniści urotensyny II (symbol S6716 i ACT-058362)

similar documents