cancer de ovario:qt intraperitoneal normotermica

Report
CANCER DE OVARIO:
QT INTRAPERITONEAL
NORMOTERMICA
Dr Alejandro Castillo Galeazzi
23.09.2014
PERITONEO
PERITONEO
• Un órgano
Membrana serosa formada por tejido
conectivo
• Latín pertonaeum
“extenderse
• Griego peritonaion
alrededor”
SUPERFICIE:
1.72-2.1 m2
Liquido peritoneal:
50-100cc
Anatomía de Grey para estudiantes
Elsevier. 2010
<3 g/dl proteínas
COMPONENTES
Mesotelio
Intesticio:
Capilares:
Linfáticos
La zona de mayor
intercambio de agua y
solutos en a nivel de
peritoneo parietal y
hepático.
Capacidad 1mL/min
TEJIDO CONJUNTIVO
MONOCAPA celular
mononuclear
FIBROBLASTOS,
MASTOCITOS, MONOCITOS y
MACROFAGOS.
Grosor:
0.5mm
COLAGENA.
Barrera para el transporte
de líquido y solutos
Grosor variable 1-30mm.
Resistencia al paso de
moléculas pequeñas
<30,000Da.
Presión hidrostática: NULA a
ligeramente NEGATIVA.
Flessner M F Am J Physiol Renal Physiol 2005;288:F433-F442
•Ultra poros
•AGUA y LIPOSOLUBLES
•Poros pequeños:
•AGUA y ~ ALBUMINA
•Poros grandes o “rendija”
•MACROMOLECULAS
Zona más activa:
LINFATICOS
SUBDIAFRAGMATICOS
del lado derecho
Poros pequeños
Ultraporos
Poros grandes
FISIOLOGIA PERITONEAL
Final del lumen
venular capilar
Final del lumen
arteriolar capilar
Endotelio
Permite solo el
paso de pequeñas
moleculas de
agua
Osmosis
cristaloides y
coloides solo en
agua
Macromoleculas
Mesotelio
El mesotelio es mas permeable que el endotelio porque el Gap intra
Cavidad Peritoneal peritoneal es mas largo. Ofreciendo mucha resistencia al transporte de
solutos pequeños y grandes
Flessner M F Am J Physiol Renal Physiol 2005;288:F433-F442
BASES DE MANEJO IP
CARCINOMATOSIS
1931 Sampson
• 10-20% - Mesotelioma
• 7-14% - CA peritoneal primario
“FormaORIGEN
de diseminación del cáncer sobre la superficie del peritoneo.”
• 73% diseminación de tumores
intraabdominales
- Diseminación regional del cáncer en el carcinoma ovárico
COMPLICACIONES
• Ascitis
• Obstrucción intestinal
Sugarbaker PH. Peritonectomy Procedures. Ann Surg 1995; 221: 29-42•
CONCEPTOS CLAVE
La diseminación peritoneal no es un proceso uniforme
“Ineficiencia metastásica”
• Células neoplásicas libres:
• Peritoneo - casi siempre progresan = impacto en SG
• Circulantes o MO – rara vez progresan = poco o nulo impacto SG
• Manejo efectivo de carcinomatosis = impacto en SG
“BARRERA PERITONEAL”
• Grandes moleculas en cavidad peritoneal se mantienen
secuestradas por horas y lentamente se absorben
Sugarbaker PH. Int J Hyperthermia. 2007; 23 (5): 431-442
CITORREDUCCION
Remueve enfermedad
CITORREDUCCIÓN
de gran
volumen
SOBREVIDA
MEDIA
nódulo 1cm = 106 – 107 células tumorales
22.7 meses
˂ 25%
Células poco
˃ 75%
oxigenadas
Células no
proliferativas
Potencialmente
33.9 meses +50% SG
resistentes a QT
 5.5%
Cada Dejar
10% tumor
 de pequeño volumen
Sobrevida
citorreducción˂10 células tumorales
media
Más susceptibles a
QT con mayor
3
Fase proliferativa
QT
The Oncologist 2009;14:683–694
Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK et al. J Clin Oncol 2002;20:1248 –1259.
penetración
EFECTOS DE LA
CITORREDUCCION
Tumores peritoneales ˂ 1 mm se caracterizan:
Mayor hipoxia
Vasculatura ausente o pobremente desarrollada
Compromete la QT IV
Citotóxicos: Relación DOSIS-EFECTO - > tumores pequeños y crecimiento rápido
Agentes alquilantes y platinados: independientes del ciclo celular
Su actividad esta en función a su CONCENTRACION
Antimetabolitos: TIEMPO DEPENDIENTES, requieren exposiciones prolongadas
5- FU, gemcitabine, pemetrexed
Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 108–115 (2010)
Frangioni J V JCO 2008;26:4012-4021
FARMACOCINETICA IP
3 parámetros a considerar:
-DOSIS
-CONCENTRACION
-TIEMPO DE EXPOSICION
Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 108–115 (2010)
AGENTES CITOTOXICOS IP
Droga
Peso Molecular
Dalton
Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 108–115 (2010)
Dosis
Intraperitoneal
(mg∕m2)
AUC tiempoconcentracion
Distancia de la
penetración de la
droga
Mejora termica
ANTECEDENTES
1744
• Christopher Warrik
1744
• 1º terapia
farmacologica IP
• Agua Bristol + “Claret”
• Ascitis intratable
• Philos. Trans. R. Soc.
Lond. B. Biol 1744; 43
1955
1978
1980
• Austin S. Weisberger
• Mostaza nitrogenada
IP en carcinomatosis
de ovario
• Eficacia limitada con
alta toxicidad
• J. Am Med Assoc 1955;
179(18)
• Robert Dedrick y cols.
• Describen
farmacocinética de QT
IP en modelos
animales y humanos
• CancerTreat Rep 1978;
62:1
• Howell y Markman
• Pioneros en uso de
CDDP IP
• Uso de Sol. NaCl para
mejorar efecto IP
• J Clin Oncol 1992; 10:
1485
Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 108–115 (2010)
Current clinical Oncology. Maurice Markman. Intraperitoneal cancer therapy. 2007: 11 - 29
GOG 104
Primer estudio FASE III – SWOG + GOG + ECOG
ESTANDAR
Objetivo: Comparar efectos de QT IV vs QT IP en sobrevida
1986-1992
CEO EC III:
654 pacientes – 546 elegibles
n=279
Cisplatino 100 mg/m2 IV
Ciclofosfamida 600 mg/m2
IV c/21 días x 6
Edad promedio
-59 años
≤ 0.5 56
cm
˃ 0.5 – 2 cm
Alberts DS et al. N Engl J Med 335:1950-1955, 1996
QT-IP
n=267
Cisplatino 100 mg/m2 IP
Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV
c/21 días x 6
GOG 104
GOG – 111 (1996):
SG %
Alberts DS et al. N Engl J Med 335:1950-1955, 1996
SG %
ENF. RESIDUAL
IV
IPTIPO DEPQT
Toxicidaden CEO IV
IP
Valor
Cambia régimen estándar
(N=276) (N=250)
Hematológica
(N=276)
(N=250) de P
Al comparar CDDP IV vs IP, la terapia intraperitoneal
significativamente
Microscóp.
> Grado 3
Dolor abdominal
2 CISPLATINO
MEJORA SG
(49 vs1841 meses)
con MENORES
EFECTOS TOXICOS
en
+ ˂0.001
CISPLATINO
+
QT IP
25
26
0.84
Anemia (˂8.0PACLITAXEL
grresidual
<0.5cm
pacientes
con
III con enfermedad
<2cm
Fiebre
5 CICLOFOSFAMIDA
6 CEO EC
0.45
Hgb)
>0.5 - 2cm
Tinitus
14
7
0.01
QT IV
Granulocitopenia 69
56
0.002
Hipoacusia
15
5
˂0.001
(˂ 1000
granulocitos)
Efectos neuro
21
16
0.18
SG HR 0.76 N
(P=0.02)
musc
Leucopenia
50 Muertes
40 SGM 0.04
Residual
(m)
(˂2000 GB)
Efectos
25Muertes15 SGM (m)
0.02
GruponeuroN
Microsc.
139 53 en un 20%
76
Mejora la sobrevida
musc final Tx
Trombocitopenia 9
IP
267
147
49
< 0.5cm
254 157 8
42 0.64
Efectos
0.4
3
0.002
(˂50,000
Ptl) riesgo de muerte en un 24%
Reduce
IV
279
174
41
pulmonares
>0.5-2cm 153 111
32
Efecto toxico
> Grado 2
GOG 114
Objetivo: Comparar SG Y SLP en CEO con residual pequeño volumen tx QT
IV vs QT IP.
ESTANDAR
1992 – 1995
523 px – 462 elegibles
CEO EC III
˂ 1 cm
n=227
Cisplatino 75 mg/m2 IV
Paclitaxel 135 mg/m2 IV c/21 días x 6
QT IP
n=235
Carboplatino AUC = 9 X 2 IV luego
Cisplatino 100 mg/m2 IP
Paclitaxel 135 mg/m2 IV c/21 días x 6
Markman M, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(4): 1001-1007
GOG 114
Toxicidad ˃ 3: Más frecuentes en QT IP
QT IP
18%
reducción
2
ciclos
QT
IP
QT IP
QT IV
QT IV
IP
IV
P
RR
Sobrevida Libre
Progresión
28 meses
22 meses
0.02
0.78
SG
63 meses
52 meses
0.05
0.81
Markman M, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(4): 1001-1007
GOG 172
1998-2001
429 pacientes PO citorreducción con residual <1.0cm
- 415 ELEGIBLES
Se valoró CALIDAD
CEO ECDE
IIIVIDA
Residual ˂ 1 cm
ESTANDAR
210px
Paclitaxel 135 mg/m2/24 h
Cisplatino 75 mg/m2 IV c/21
días x 6
QT IP
205px
Paclitaxel 135 mg/m2/24 h
Cisplatino 100 mg/m2 IP D2
Paclitaxel 60 mg/m2 IP D8
c/21 días x 6
Armstrong DK, et al. N Engl J Med 2006;354:34-43.
GOG 172: SOBREVIDA LIBRE DE ENF.
Supervivencia libre de progresion
1.0
CDDP (IP) Paclitaxel (IP + IV)
(n = 205)
0.8
0.6
24 vs 18 mos PFS
0.4
CDDP (IV) Paclitaxel (IV)
(n = 210)
0.2
0
0
12
24
36
Meses en estudio
Armstrong D, et al. N Engl J Med. 2006;354:34-43.
48
60
GOG 172: SOBREVIDA GLOBAL
Supervivencia Global
1.0
CDDP (IP) Paclitaxel (IP + IV)
(n = 206)
0.8
0.6
CDDP (IV) Paclitaxel (IV)
(n = 210)
0.4
IP
0.2
PLE
0.0
SG
0
12
IV vs 50 meses SGP
66
23.8 meses 18.3 meses
65.6 meses 49.7 meses
24
36
Meses del estudio
Armstrong D, et al. N Engl J Med. 2006;354:34-43.
0.05
0.03
48
60
GOG 172: Ciclos completados
% Recibidos
92
QT80IP utilizó dosis más altas y frecuentes
74
Calidad
de Vida:
58% que no completaron
ciclos QT IP:
70
Toxicidad
mayor en QT
59 IP
60
52
•
Mayor
toxicidad
QT
IP
(P
47
50
Mejora
PLE y SG en QT IP ≤ 0.001)
42
•40 Peor antes de ciclo 4
La•30SG
65.6
meses
en
QT
IP
es
lo
más
largo
34%
se
relacionó
al
CATÉTER:
20 Peor 3 – 6 semanas después tx
Problemas acceso
reportado
en
un
ensayo
clínico
8
10
Infección
Obstrucción
Fuga
• 1 año después tx NO diferencia con QT IV
Pacientes (%)
•
•
•
•
100
90
puerto
0
0
1
2
3
4
Ciclos Completados
Walker JL, et al. Gynecol Oncol. 2006;100:27-32.
5
6
Demostraron mejoría en el PLE y SG: 19 – 25 %
Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 108–115 (2010)
Int J Gynecol Cancer 2010;20: S14YS16
TIEMPO DE MUERTE
ESTUDIOS DE ALTA CALIDAD
IP
Jaaback K, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011
IV
TIEMPO DE RECURRENCIA
ESTUDIOS DE ALTA CALIDAD
IP
Jaaback K, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011
IV
FIEBRE
FATIGA
GI
INFECCION
METABOLICO
DOLOR
HIPOACUSIA
Jaaback K, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011
CALIDAD DE VIDA
GOG-172
3-6 semanas post-tx:
QoL: IP < IV
Dolor: IP > IV
1 año post-tx:
QoL: IP ~ IV
Dolor: IP ~ IV
Jaaback K, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011
01.05.2006
“Basado en los resultados
de los
BENEFICIO:
Estudios Clínicos Aleatorizados Fase
III, la combinación de QT IV e IP
PERÍODO LIBRE
SOBREVIDA
provee un beneficio
significativo en
DE
GLOBAL:
PROGRESIÓN:
SG en mujeres con21%
citorreducción 21%
óptima con Cáncer de ovario
epitelial en comparación
a
QT
IV
HR 0.79
HR 0.79
únicamente.”(95% CI: 0.70 – 0.89)
(95% CI: 0.70 – 0.90)
CEO
EC II-IV
RESECABLE
IRRESECABLE
CITORREDUCIR
QT IV
> 1cm ó
EC IV
<1cm y
QT IV
EC II-III
QT IP
(Cat 1 EC III)
NCCN Practice Guidelines. 2014
LAPE
INTERVALO
Paclitaxel 135 mg/m2 IV en 24 hrs D1
Cisplatino 75 – 100 mg/m2 IP D2
Paclitaxel 60 mg/m2 IP D8
Repetir cada 3 semanas por 6 ciclos
NCCN Practice Guidelines. 2014
QT IV + IP vs QT IV/IP
IP CONSOLIDACION n=62
IV TXL 175mg/m2 (día 1)
Retrospectivo 2001-2011
IV CBP AUC 6 (día 1)
224 pacientes EC III y IV
c/21 días x 6 ciclos
CEO
Residual
III/IV:<1cm
Citorreducción primaria
≤ 1.0 cm
IP PRIMARIA
n=162
IV TXL 135mg/m2 (día 1)
IP CDDP 75mg/m2 (día 2)
IP TXL 60mg/m2 (día 8)
c/21 días x 6 ciclos
Suidan RS, et al. Gyn Oncol 2014 (in press)
2nd look con residual
<1cm:
IP CDDP 75mg/m2
c/28 días x 3-5 ciclos
QT IV + IP vs QT IV/IP
EC III
IP Primaria
IP consolidación
P
SLE
24.2m
21.8m
0.24
SG
80.2m
57.9m
0.02
CEO EC III/IV con residual <1cm:
Manejo con QT IV/IP es mejor que QT IV + IP
23.7m
SLE
- SG + 21 meses (78.8 vs 57.5)
SG
- SLE + 4meses (23.7vs19.7) – no significativo
19.7m
Suidan RS, et al. Gyn Oncol 2014 (in press)
78.8m
57.5m
FACTOR
N
HR (SLE)
P
HR (SG)
Edad
428 1.0
0.464
1.01
FACTORES PRONOSTICO
EN QT-IP
Raza:
- Blanca
- Negra
- Otra
0.72
P
0.012
0.36
390
21
17
Ref.
1.1
0.57
Ref.
1.29
0.7
298
49
35
19
27
Ref.
0.69
0.94
2.97
0.95
0.13
0.78
<0.00
0.84
Ref.
0.77
0.94
4.2
0.92
0.31
0.79
<0.00
0.75
EC
- IIIA
- IIIB
- IIIC
23
46
336
Ref.
2.28
2.05
0.03
0.07
Ref.
1.71
2.04
0.20
0.08
GL
- Negativo
- Positivo
- Desconocido
121
133
174
Ref.
0.98
1.16
0.94
0.48
Ref.
0.90
0.97
0.62
0.90
Enf. Residual
- Microscópico
- <0.5cm
>0.5cm
Landrum LM, et al. Gyn Oncol 2013; 130: 12-18-
125
172
55
Ref.
1.64
1.80
0.002
0.005
Ref.
1.87
2.03
<0.001
0.001
Basados en GOG-114 y GOG-172
Histologia
845 pacientes (428 IP)
57 años (49-64)
-
SP
Endometrioide
Mixto
C.Claras
Otro
FACTORES PRONOSTICO EN QT-IP
ENFERMEDAD
HISTOLOGIA
RESIDUAL
NO RESIDUAL
NO RESIDUAL
GOG 114 = 83.8m
GOG 114 = 41.1m
GOG 172 = 127.6m
GOG 172 = 60.4m
FACTORES PRONOSTICOS INDEPENDIENTES:
- EDAD
- HISTOLOGIA
- ENFERMEDAD RESIDUAL
Landrum LM, et al. Gyn Oncol 2013; 130: 12-18
FACTORES PRONOSTICO EN QT-IP
EFECTO DE QT-IP EN ENFERMEDAD RETROPERITONEAL
1.BRAZO IP: GL +/- SIN AFECCION SIGNIFICATIVA
A SG Y SLE
2. BRAZO IV: GL (+) MENOR SG QUE GL (-)
3. DATOS SUGESTIVOS DE PATRON DE RECURRENCIA
MODIFICADO EN BRAZO IP
Linfadenectomía – 59% pacientes
GL (+) – 52% pacientes
Landrum LM, et al. Gyn Oncol 2013; 130: 12-18
PATRONES DE RECURRENCIA
OBJETIVO:
Paciente con adyuvancia
IP tendrán
Sitio de 1º recurrencia
QT-IP
QT-IV mayorPcantidad de recurrencias
iniciales extraperitoneales N=44
que las(%)
pacientes
con(%)
adyuvancia IV
N= 60
Número:
1ºCancer
recurrencia:
Memorial
Sloan-Kettering
- Unica
12 (27.3) Center
28 (46.7)
- Múltiple
32 (72.7)
(53.3)
Abdomen
inferior o32
Pelvis:
Estudio retrospectivo
caso-control
QT-IV > QT-IP
Sitio:
0.066
Criterios:
Pelvis/Abd. Inferior
18 (40.9)
39 (65.0)
0.018
Abdomen
superior
o
GL
extraabdominales:
- CEO EC IIIC
Abd superior
28
(63.5)
0.029
QT-IV
< QT-IP24 (40.0)
- Seroso papilar alto grado
24 (40.0)
0.837
-Gl abdominales
Citorreducción <1cm 15 (34.1)
ESTOS DATOS SUGIEREN
QUE LA24
QT-IP
ES ALTAMENTE
Gl extraabdominales
15 (34.1)
(40.0)
0.008
EFECTIVA EN AREAS ANATÓMICAS DE DISTRIBUCIÓN
Mets extraabdominales 10 (22.7)
7 (11.7)
0.180
PERITONEAL
Extraabdominal (Gl o
20 (45.5)
14(23.3)
0.018
Met)
Tanner EJ, et al. Gyn Oncol 2012; 124: 59-62
SUSPENSION DE QT IP
Toxicidad QT
Complicaciones relacionadas al catéter 33%
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Fuga
Ruptura
Oclusión
Infección
Abscesos abdominales
Peritonitis
Fistula
Dolor
Perforación intestinal
• Paclitaxel 2.3%
• Adherencias intestinales
Commun Oncol 2010;7:67–72
ACTUALIDAD
Pb razones
Retrospectivo 2003-2008
para bajo uso de QT IP:
- Rehuso
3 centros oncológicos
EUA del médico tratante por toxicidad o
complejidad de administración
CEO EC II-IV
- IPNo
hay entrenamiento adecuado en su aplicación
288 px elegibles
o IV
- IV: 252px
- IP: 36 px
Front in Oncol. 2014; 4(43): 1-6
-
27.4%
Paciente sin condiciones para recibir IP
-
Paciente no acepta manejo IP
18.9%
20.4%
CONCLUSIONES – QT IP
“Opción terapéutica para el manejo de CARCINOMATOSIS
PERITONEAL”
Util en pacientes seleccionados:
• CEO EC III
• Citorreducción PRIMARIA óptima (<1cm)
• Buen estado funcional
• Comprometidos a tratamiento (incluido cuidados de
catéter)
ESTUDIOS EN PROCESO
QT IP «CONSOLIDACION»
QT NEO
3-4 ciclos
FASE II
BRAZO 1
BRAZO 2
BRAZO 3
TXL IV +
CBP IV +
TXL IV
TXL IV +
CDDP IP +
TXL IP
TXL IV +
CBP IP +
TXL IP
«GANADOR»
Mackay HJ, et al. Current Oncology 2011; 18(2) 84-90
QT IP «CONSOLIDACION»
QT NEO
3-4 ciclos
FASE III
Mackay HJ, et al. Current Oncology 2011; 18(2) 84-90
BRAZO
1
BRAZO
2
IV
IP
QT IP + DOSIS DENSAS
Phase III Clinical Trial of Bevacizumab With IV Versus IP
Chemotherapy in Ovarian, Fallopian Tube, and Primary
Peritoneal Carcinoma: GOG 252
CEO II-IV
<1cm
Seamon LG, et al. Clin Obst Gyn 2012; 55(1): 131-155
BRAZO 1
BRAZO 2
BRAZO 3
TXL IV
(DD)
+ CBP IV
TXL IV
(DD)
+ CBP IP
TXL IV +
CDDP IP +
TXL IP

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