Modulo 2: VOD

Report
Modulo 2
Fisiopatologia della malattia
veno-occlusiva
Obiettivi di apprendimento
• Comprendere l'eziologia della VOD
• Comprendere la sequenza degli stadi nella
fisiopatologia della VOD
• Riconoscere l'endpoint fisiopatologico della
VOD
VOD, malattia veno-occlusiva
Complicanze precoci dell'HSCT:
sindromi dell'endotelio vascolare
• Si ipotizza che, durante l'HSCT, i vasi ematici che rivestono le
cellule endoteliali vengano attivati da:
–
–
–
–
Il regime di condizionamento
Le citochine prodotte dai tessuti lesi
I prodotti microbici traslocati attraverso le barriere mucosali
Il processo l’attecchimento
• Un'attivazione intensa e sostenuta delle cellule endoteliali
sfocia nel danno cellulare
• È stato ipotizzato un ruolo dell'alloreattività in questo
processo di danno e attivazione
– Ciò spiega l'incidenza superiore di tali complicanze dopo il trapianto
allogenico
Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502
Complicanze precoci dell'HSCT:
sindromi dell'endotelio vascolare
Sindrome da disfunzione multiorgano
DAH
ES
IPS
VOD
TAM
TAM
CLS
ES
TAM
Disfunzione
organica
Disfunzione
endoteliale
(patologica)
Attivazione
endoteliale
(fisiologica)
Condizionamento
Il fenotipo endoteliale rappresenta uno svantaggio netto per
l'ospite (occlusione del flusso dei capillari, aggregati fibrinacorrelati, adesione piastrinica e leucocitaria, apoptosi endoteliale)
Stato
procoagulante
G-CSF
CNI
Risposta
infiammatoria
LPS/infezioni
Aumento della
permeabilità
Attecchimento
Vasocostrizione
Alloreattività
Trapianto di cellule staminali ematopoietiche
CNI, inibitori della calcineurina; CLS, sindrome da perdita capillare; DAH, emorragia alveolare diffusa; ES, sindrome l’attecchimento; GCSF, fattore
stimolante le colonie granulocitiche; HSCT; trapianto di cellule staminali ematopoietiche; IPS, sindrome da polmonite idiopatica; LPS, lipopolisaccaride;
TAM, microangiopatia associata al trapianto; VOD, malattia veno-occlusiva
Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502
La malattia veno-occlusiva
• La VOD, chiamata anche sindrome da
ostruzione sinusoidale, è una complicanza
dell'HSCT potenzialmente letale
• I regimi di condizionamento somministrati prima
dell'HSCT portano alla produzione di metaboliti
tossici da parte degli epatociti in sede epatica
• Questi metaboliti scatenano l'attivazione, il
danno e l'infiammazione delle cellule endoteliali
che rivestono i sinusoidi
– I sinusoidi sono piccoli vasi sanguigni, simili ai
capillari, situati nel fegato
• In ultima analisi, questo sfocia nella VOD, che è
caratterizzata da
– Aumento della trombosi e riduzione della fibrinolisi
– Danno e restringimento dei sinusoidi
– Infiammazione
Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136
Sezione istologica del fegato, osservata al
microscopio. I vasi sanguigni sono mostrati in
rosso, i nuclei delle cellule in blu e il
citoplasma in rosa
La tossicità cellulare arrecata dalla chemioterapia
lede le pareti dei sinusoidi epatici
Eritrociti
Metaboliti tossici
Cellule endoteliali
sinusoidali
Piastrine
I metaboliti tossici prodotti dal regime di condizionamento per l'HSCT
danneggiano e attivano le cellule endoteliali sinusoidali
Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136
L'attivazione delle cellule endoteliali sinusoidali può
attivare molteplici vie, portando all'infiammazione e al
restringimento dei sinusoidi
Eritrociti
Citochine
Citochine
Cellule endoteliali
sinusoidali
Eparanasi
Molecole di
adesione
Piastrine
L'accumulo di cellule e detriti nello spazio di Disse, lo spazio perisinusoidale che separa
l'endotelio dall'epatocita, porta al restringimento, o stenosi, dei sinusoidi
Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136
La VOD è caratterizzata dall'aumento della
formazione di coaguli e dalla riduzione della loro
disgregazione
Eritrociti
Citochine
Fibrina
Eparanasi
Molecole di adesione
Fattore
tissutale
PAI-1
Piastrine
Il restringimento dei sinusoidi, l'embolia delle cellule endoteliali e l'aumento della
formazione di coaguli portano all'endpoint della VOD: l'ostruzione dei sinusoidi
PAI-1, inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1; TF, fattore tissutale
Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136
Fisiopatologia della VOD
Danno delle cellule endoteliali e
degli epatociti
•
Attivazione e danno per via delle
lesioni mediate dal regime di
condizionamento. Il danno è
simultaneamente diretto e mediato
da citochine come:
- TNF-α, IL-1b, IL-6
•
Iperespressione delle molecole di
adesione ICAM-1 e VCAM-1 della
superficie delle cellule endoteliali
Attivazione di leucociti, con
conseguente rilascio di ulteriori
citochine infiammatorie
Digestione della matrice
extracellulare
Attivazione di molteplici vie
Infiammazione
Struttura citoscheletrica
•
Restringimento dei sinusoidi
VOD
•
•
•
Ipotensione della vena porta
Occlusione dell'efflusso venoso
epatico
ICAM, molecola di adesione intracellulare; IL, interleuchina; TNF, fattore di necrosi tumorale; VCAM, proteina di adesione cellulare vascolare
Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136; Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70
Riepilogo della fisiopatologia della VOD
• Il regime di condizionamento somministrato prima
dell'HSCT accresce l'attivazione delle cellule
endoteliali, con conseguente danno delle cellule
endoteliali sinusoidali (SEC) e degli epatociti
• L'accumulo delle cellule nello spazio di Disse (lo
spazio perisinusoidale), l'aumento dell'infiammazione
e la formazione di coaguli portano al restringimento
dei sinusoidi
• Tutto questo sfocia nella VOD, che è caratterizzata
da occlusione dei sinusoidi, ipotensione della vena
porta e riduzione dell'efflusso venoso epatico
Domande di autovalutazione
1. La VOD colpisce quale importante organo?
Domande di autovalutazione
2. Quale sottoprodotto del condizionamento per l'HSCT
danneggia le cellule endoteliali sinusoidali e gli epatociti?
Domande di autovalutazione
3. Quale delle seguenti non è una caratteristica
della fisiopatologia della VOD?
a) Aumento della formazione di coaguli
b) Riduzione della disgregazione dei coaguli
c) Espansione dei sinusoidi
d) Infiammazione
Domande di autovalutazione
4. Cosa causa l'ostruzione dei sinusoidi?

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