презентация доклада Никиты Николаевича Хромова

Report
24-я годичная конференция Санкт-Петербургского союза
ученых (СПбСУ) 5-6 апреля 2014 г. Санкт-Петербург
1
Кризис воспроизводимости
(и/или согласованности)
результатов в биомедицине, его
истоки и пути преодоления
Никита Николаевич Хромов-Борисов
Кафедра физики, математики и информатики
ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова
8-952-204-89-49 (Теле2);
8-921-449-29-05 (МегаФон)
[email protected]
http://independent.academia.edu/NikitaKhromovBorisov
2
Вместо эпиграфа: Политики обсуждают
глобальное потепление (Берлин)
3
4
Плохая воспроизводимотсь
результатов экспериментов и
наблюдений – бич
современной биомедицины
5
Из истории эпидемиологических исследований: факторы риска для
возникновения рака (Jenks S., Nancy Volkers N. Razors and refrigerators and
reindeer — Oh My! //J. Natl. Cancer Inst., 1992. – Vol. 84. – No. 24. – P.1863)
• Электробритвы
• Холодильники
• Флуоресцентные
светильники
• ЛЭП – линии
электропередач
• Аллергия
• Содержание певчих птиц
• Хот-доги
• Разведение северных
оленей
• Профессия – официант
• Высокий рост
• Малый рост
• И, конечно, мобильные
телефоны!
Обширный перечень зачастую курьезных медицинских
заблуждений о разнообразных факторах риска, оказавшихся
несостоятельными, приведен в работе:
Buchanan A.V., Weiss K.M., Fullerton S.M. Dissecting complex disease:
the quest for the Philosopher’s Stone? International Journal of
Epidemiology 2006. – Vol. 35. – P. 562–571.
6
Перечень спорных невоспроизводимых результатов
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Гормонозаместительная терапия и
заболевания сердца
Гормонозаместительная терапия и
рак
Стресс и язва желудка
Ежегодные физические
обследования и предотвращение
болезней
Нарушения поведения и их причины
Маммография и предупреждение
рака
Самообследование молочных желез
и предупреждение рака
Эхинацея и простуда
Витамин С и простуда
Детский аспирин и предупреждение
болезней
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Поваренная соль и гипертензия
Потребление жира и заболевания
сердца
Пищевой кальций и прочность костей
Ожирение и болезни
Пищевые волокна и колоректальный
рак
Пищевая пирамида и рекомендуемые
суточные нормы потребления
Холестерин и сердечнососудистые
заболевания
Гомоцистеин и сердечнососудистые
заболевания
Воспаления и сердечнососудистые
заболевания
Оливковое масло и рак молочной
железы
7
Перечень спорных невоспроизводимых результатов
(продолжение)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Беспокойство и ожирение
Солнце и рак
Ртуть и аутизм
Родовспоможение и шизофрения
Материнская забота и
шизофрения
Что-то еще и шизофрения
Красное вино (но не белое и не
виноградный сок) и заболевания
сердца
Сифилис и гены
Материнская забота и аутизим
Грудное вскармливание и астма
Искусственное вскармливание и
астма
Бог знает, что и астма
•
•
•
•
•
•
•
Силовые трансформаторы и
лейкемия
Атомные электростанции и
лейкемия
Мобильные телефоны и опухоли
мозга
Витаминные антиоксиданты и рак
или старение
Организация медицинского
обеспечения и удешевление
медицинский услуг
Организация медицинского
обеспечения и оздоровления
населения
Гены – и вы можете сами назвать,
что еще!
8
Мифы об AB0
• Классическим примером неподтвержденных связей с различными
состояниями человека может служить система группы крови AB0.
• Сообщались самые невероятные явления.
• Якобы у субъектов с А более тяжелое похмелье;
• у субъектов с 0 более здоровые зубы;
• военные с 0 слабохарактерны, а с B более импульсивны;
• субъекты с B более склонны к преступлениям;
между AB0 и пищеварением – сильная связь: для каждой группы
своя диета; аллель 0 якобы более древняя и поэтому ее носители –
охотники и плотоядны, а аллель A моложе и поэтому ее носители –
фермеры и вегетарианцы;
• у субъектов с А2 более высокий IQ;
• люди с группой В чаще испражняются.
• Все эти связи не воспроизводятся и практически забыты.
9
• Статистически «доказанными» до сих пор
остаются лишь связи между группами крови AB0 и
злокачественными новообразованиями,
тромбозами, пептическими язвами,
кровотечениями, бактериальными и вирусными
инфекциями.
• Увы, клинической (практической) ценности эти
связи не имеют, поскольку такой показатель
статистической связи как отношение шансов
(«оддов») (OR) для них не превышает значения
OR = 1,5.
10
Словесная интерпретация
(вербальная шкала) градаций для отношения шансов OR
OR
Интерпретация силы статистической связи
1 – 1,5
Практически ничтожная
1,5 – 3,5
Очень слабая
3,5 – 9,0
Слабая
9,0 – 32
Умеренная
32 – 360
Сильная
> 360
Чрезвычайно сильная
По: Hopkins W.G. A Scale of Magnitudes for Effect Statistics
http://www.sportsci.org/resource/stats/
11
Рубанович А.В., Хромов-Борисов Н.Н. Теоретический анализ
показателей предсказательной эффективности бинарных генетических
тестов // Экологическая Генетика, 2013. – Т. 11. – С. 77-90.
• Наше теоретическое исследование показывает, что при OR < 2,2
маркер обладает заведомо низкой прогностической
эффективностью во всех смыслах и при любых частотах
встречаемости заболевания и маркера.
• Маркер может быть хорошим классификатором, если OR > 5,4, да и
то при условии, что его популяционная частота достаточно высока
(pM > 0,3).
• Не следует забывать, что указанным неравенствам должны
удовлетворять нижние границы доверительного интервала для
оцениваемого значения ORL.
• Ранее близкие значения критических уровней наблюдаемых
эффектов в генетике предрасположенностей предлагались для
относительных рисков (RR < 2 и RR > 5).
• Ioannidis J.A.P. Commentary: Grading the credibility of molecular
evidence for complex diseases //International Journal of Epidemiology,
2006. Vol. 35. P. 572–577.
12
Begley C.G., Ellis L.M. Raise standards for preclinical cancer
research // Nature, 2012. – Vol. 483. – P. 531-533.
• Гленн Бегли (C. Glenn Begley), бывший вицепрезидент известной биотехнологической
компании Amgen, и его коллега Ли Эллис (Lee M.
Ellis) недавно сообщили, что ученые этой
компании не смогли подтвердить
(воспроизвести) результаты 47 из 53 статей,
которые казались очень плодотворными для
запуска программ по производству новых
лекарств.
13
• В одном исследовании, которое за
короткий период цитировалось более
1900 раз, даже сами авторы впоследствии
не смогли воспроизвести собственные
результаты.
• Бегли и Эллис считают, что плохая
воспроизводимость результатов
становится системной проблемой
современной науки.
14
Ioannidis J.P.A. Why most
published research findings
are false // PLoS Med.,
2005. – Vol. 2. – No. 8. –
Paper: e124.
Почему результаты
большинства
опубликованных
исследований
оказываются ложными?
15
Сэр Карл Раймунд По́ппер (Karl Raimund Popper; 28.07.1902 —
17.09.1994) — австрийский и британский философ и социолог.
Один из самых влиятельных философов науки XX столетия
16
Золотое правило
• Возможность поставить эксперимент
является главным критерием отличия
научной теории от псевдонаучной (Поппер).
• Золотое правило экспериментальной науки:
• Многократно повторять эксперименты или
наблюдения и изучать, насколько их
результаты согласуются друг с другом, т.е.
насколько они воспроизводятся.
17
• Воспроизводимость является Золотым
стандартом науки.
• В идеале, результаты исследования
заслуживают внимания, опубликования и
цитирования, только после того как
независимые исследователи подтвердят
их, используя описанные авторами
материалы и методы.
18
Научный метод
• Ни один уважающий себя ученый не ограничится в своих
исследованиях одним-единственным экспериментом,
хотя бы ради того, чтобы исключить неизбежные ошибки
наблюдения, измерений, подсчетов и т. д.
• Законы Менделя стали законами только после того, как
их справедливость была продемонстрирована для всех
диплоидных организмов, размножающихся половым
путем – от дрожжей до человека.
• Смешно было бы, если Мйкельсон и Морли провели бы
всего лишь одно измерение скорости света и на
основании такого этого единственного измерения
утверждали бы, что скорость света постоянна (в
пределах точности измерения, которую и оценить-то
невозможно, если измерение одно).
19
Albert Abraham Michelson
(19.12.1852 — 09.05.1931)
Edward Williams Morley
(29.01.1839 — 24.02.1923)
20
Грегор Иоганн Мендель
(Gregor Johann Mendel; 20.07.1822 — 06.01.1884)
Портрет 1884 года
Памятник-бюст Г. Менделю
в Колтушах. Фото 2011 г.
21
Мендель и его последователи
Автор
Желтые
Зеленые
Pval
BF01
95%-й ДИ
Mendel
6022
2001
0,90
82,0
0,740,750,76
Correns
2631
867
0,77
52,4
0,740,740,77
Tschermak
6580
2149
0,41
61,7
0,740,750,76
Hurst
1310
445
0,73
36,2
0,730,750,77
Bateson
11903
3903
0,37
78,1
0,7460,7530,760
Lock
6920
2372
0,24
44,4
0,7360,7450,753
White
1647
543
0,82
42,2
0,730,750,77
115811
38396
0,36
238,1
0,7490,7510,753
Darbishire
22
Культ одиночного изолированного исследования
• Чрезмерное «увлечение» анализом одиночных наборов
данных пронизывает почти всю биомедицинскую литературу
и является серьезной болезнью статистического образования.
• Конечно же, не всегда возможно собрать больше данных, и
некоторые научные эксперименты столь дорогостоящи, что
правомочно извлекать из данных как только возможно
больше информации.
• Однако, во многих других ситуациях можно и нужно собирать
как можно больше данных, и это представляется
благоразумным.
• Наука не дается малой кровью.
23
Вавилонское столпотворение в статистике
• Статистики говорят на разных языках и зачастую не
слышат и/или не понимают друг друга.
• Существуют две основные идеологии статистических
рассуждений:
• Частотническая (Фреквентисткая) и
• Бейзовская (Бейзианская).
• В частотнической идеологии выделяются две основные
идеологии:
• Фишера и
• Неймана-Пирсона
• Пользователи их редко различают, и отсюда проистекают
серьезные недоразумения.
24
Вавилонское столпотворение
25
Синдром статистической
снисходительности и доверчивости
или
значение и назначение P-значения
26
• Процедура проверки значимости
нулевой гипотезы, основанная на
значении Pval, – квинтэссенция
традиционной (ортодоксальной)
статистической практики
• и одновременно – ее величайшее
недоразумение и заблуждение.
27
Что же такое значение P
• Значение P есть условная вероятность, а именно:
• Вероятность получить наблюдаемое абсолютное
значение
• t’obs = |tobs| статистики критерия T* и все
остальные значения, еще более отклоняющиеся
от значения 0, ожидаемого ПРИ УСЛОВИИ, что
верна нулевая гипотеза H0:
• Pval = Pr(T* ≥ t’obs|H0).
• Значение Pval принято интерпретировать как
свидетельство против нулевой гипотезы.
28
• Основная логика использования наблюдаемого
значения величины Pval состоит в том, что если
оно малó, то считается, что малоправдоподобно
получить имеющиеся данные при условии, что
справедлива нулевая гипотеза.
• Как следствие делается вывод, что в таком
случае малоправдоподобна и сама нулевая
гипотеза.
• Это считается достаточным аргументом для того,
чтобы отклонить Н0 и принять альтернативную
гипотезу Н1.
29
n1 = 5, n2 = 7, df = 10, t = 1,5
P = 0,16 – различие статистически незначимо
30
n1 = 5, n2 = 7, df = 10, t = 3,0
P = 0,013 – различие статистически значимо
на уровне значимости α = 0,05, но не 0,01
31
Статистическая снисходительность
• Преодоление порогового (критического) уровня
Pval < 0,05 всего лишь в одной выборке часто
считается достаточным для вывода о
статистической значимости наблюдаемого
различия (или любого иного эффекта).
• В последнем случае в отечественных научных
публикациях часто употребляется даже более
сильное утверждение: «различие достоверно»
(«эффект достоверен»).
32
Не «достоверный», но всего лишь
«статистически значимый»
• В статистике надо стараться избегать слова «достоверность», ибо в
русском языке оно означает подлинный, несомненно верный, не
вызывающий сомнения.
• В теории вероятностей достоверное событие – событие с
вероятностью, равной 1.
• Всестороннее обсуждение этого вопроса см. в:
• Зорин Н.А. О неправильном употреблении термина
«достоверность» в российских научных психиатрических
и общемедицинских статьях. 2000.
http://www.biometrica.tomsk.ru/let1.htm
33
Выбор порога для значения
Pval,
и можно ли его обосновать?
34
Андрей Николаевич Колмогоров
12 (25) апреля 1903 – 20 октября 1987
• Пророк в
своем
отечестве
35
Колмогоров, статья «Вероятность» в
отечественных энциклопедиях
http://www.encyclopediaofmath.org/index.php/Probability
• В статистике рекомендованный уровень значимости
варьирует от 0,05 – для предварительных
ориентировочных экспериментов до 0,001 – для важных
окончательных выводов, но достижимая надежность
вероятностных выводов часто бывает гораздо более
высокой.
• Так, принципиальные выводы в статистической физике
основываются на пренебрежении вероятностями менее
10−10.
•
•
•
БСЭ, 1969-1978. http://bse.chemport.ru/veroyatnost.shtml;
БРЭ
Вероятность и математическая статистика. Энциклопедия. — М.: Изд-во
«Большая Российская Энциклопедия», 1999. – c. 97, 874.
36
«Фильтруйте базар»:
Sterne J.A.C., Davey Smith G. Sifting the evidence – what’s wrong with
significance tests? // BMJ, 2001. – Vol. 322. – P. 227-231.
• Значение Pval близкое к 0,05 не является
сильным свидетельством против нулевой
гипотезы.
• Сильными свидетельствами против Н0 следует
признавать значения Pval < 0,001.
• В публикациях надо представлять точные
значения Pval без соотнесения их с какими-либо
пороговыми (критическими) значениями (типа
Pval < 0,05).
37
Традиционная интерпретация значений Pval
(и их «звездность» по шкале Michelin)
Значение Pval
Статистическая значимость
Шкала Мишлена
> 0,05
Незначимо
0,05 – 0,01
Умеренно значимо
*
0,01 – 0,001
Значимо
**
0,001 – 0,0001
Высоко значимо
***
< 0,0001
Очень высоко значимо
****
4-х звездочное критическое (пороговое) значение 0,0001 добавлено относительно
недавно Мотульским:
http://www.graphpad.com/guides/prism/6/statistics/index.htm?interpreting_a_small_p_value_from_an_unpaired_t_test.htm
38
[0,05; 0,01] – «серая зона»
Глотов Н.В., Животовский Л.А., Хованов Н.В., Хромов-Борисов Н.Н.
Биометрия, Л.: Изд-во ЛГУ, 1982. – 264 с.
• Выбор уровня значимости определяется
важностью биологических выводов,
которые должен сделать
экспериментатор.
• В настоящее время многие биометрики
склоняются к следующему правилу:
• а) если Pval > 0,05, то принимается
нулевая гипотеза;
• б) если Pval < 0,01, то нулевая гипотеза
отклоняется и принимается
конкурирующая;
• в) если 0,01 < Pval < 0,05, то результат
считается неопределенным.
39
Привычка свыше нам дана
• Многие исследователи (авторы) имеют
дурную привычку обращать внимание
исключительно на значение Pval,
• игнорируя клиническую (практическую)
ценность (важность) полученных ими
данных.
40
Положительные эмоции
• Когда они получают малые значения Pval,
которые указывают на статистически
значимое различие, например, между
новым и стандартным способами лечения,
• они дико радуются, ликуют, танцуют на
улицах, с шумом открывают бутылки с
шампанским и публикуют свои результаты
в журналах класса «А» с высоким импактфактором.
41
Отрицательные эмоции
• Когда же они получают большие
значения Pval,
• то они рвут на себе волосы, посыпают
голову пеплом, срывают с себя одежды,
стенают и рыдают и публикуют свои
результаты в малоавторитетных журналах
класса «С».
42
Акт интеллектуальной смелости
• Когда P-значение очень мало, мы берем на себя
смелость отклонить нулевую гипотезу (и принять
альтернативную).
• Всякий раз, принимая решение отклонить или
принять нулевую гипотезу, мы совершаем акт
интеллектуальной смелости.
• И этот акт является внестатистическим.
43
Наираспространеннейший соблазн
• Квинтэссенцию традиционных (частотнических)
заключений при проверке статистических гипотез
принято интерпретировать так:
• чем меньше P-значение, тем весомее доводы против
нулевой гипотезы H0, которые предоставляют нам
имеющиеся данные; тем больше у нас оснований
сомневаться в H0.
• Отсюда невольно (и вроде бы естественно) возникает
соблазн интерпретировать P-значение как вероятность
нулевой гипотезы.
44
Распространенное заблуждение
• P-значение не есть вероятность нулевой
гипотезы !
• Поскольку P-значение вычисляется
при условии,
• что справедлива нулевая гипотеза H0:
• Pval = Pr{T ≥ tнабл.|H0},
• то оно никак не может быть вероятностью
нулевой гипотезы:
• P{t|H0} ≠ P{H0|t}
45
P(L|D) ≠ P(D|L)
• Если у субъекта смертельная неизлечимая
болезнь, допустим, прионная губчатая
энцефалопатия Болезнь Кройтцфельдта-Якоба
(D), то вероятность летального исхода (L) очень
велика, практически 100%:
• P(L|D) = 100%
• Но если перед нами труп, то вероятность того,
что причиной смерти является именно эта
болезнь очень мала:
• P(D|L) = 10-6 = 0,0001%
46
Заблуждения относительно интерпретации
значения Pval
• Подробнее о том, чем не является значение Pval,
см. энциклопедическую статью:
• http://en.wikipedia.org/wiki/P-value
• и недавнюю работу С. Гудмана, в которой
перечислена «грязная дюжина» ошибочных
интерпрертаций значения Pval:
• Goodman S. A dirty dozen: Twelve P-value
misconceptions // Semin. Hematol., 2008. - Vol. 45.
– P. 135-140.
47
Визуализация результатов
проверки статистических гипотез
с помощью доверительных
интервалов (ДИ) для размера
эффекта
ДИ наряду со значением Pval или
вместо него
48
Использование доверительных интервалов (ДИ)
для проверки нулевых гипотез
• Для проверки нулевой гипотезы о равенстве двух
средних:
• H0: μ1 = μ2
• или, что то же самое:
• δ 0 = μ1 - μ 2 = 0
следует построить ДИ для разности средних δ = μ1 - μ2.
• Тогда, если вычисленный 100(1 – α)%-й ДИ не накрывает
постулируемое этой гипотезой значение δ0 = 0, то
отличие оцениваемой эти интервалом неизвестной нам
разности δunkn от δ0 = 0 можно признать статистически
значимым на уровне значимости α, который выбирается
исследователем заранее.
49
ДИ и статистическая значимость
Ожидаемое значение δ
100(1 – α)%-й ДИ для неизвестного значения δunkn:
Неизвестное, оцениваемое
данным интервалом значение δunkn
статистически не отличается от
ожидаемого.
Неизвестное, оцениваемое
данным интервалом
значение δunkn статистически значимо
превышает ожидаемое на уровне
значимости α.
Неизвестное, оцениваемое
данным интервалом
значение δunkn статистически значимо
меньше ожидаемого на уровне
значимости α.
50
Гармонизация статистических
доказательств и предсказаний
51
Международные рекомендации
• Редакции многих зарубежных биомедицинских журналов при
подготовке к публикации научных статей рекомендуют авторам
руководствоваться «Рекомендациями по проведению,
представлению, редактированию и публикации научной работы в
медицинских журналах».
• Эти рекомендации разрабатывает Международный комитет
редакторов медицинских журналов (International Committee of
Medical Journal Editors – ICMJE).
• Они регулярно пересматриваются, и последнее обновление
датировано декабрем 2013 г.:
• http://www.icmje.org/index.html
• На русский наиболее удачно переведена редакция 2005 г.:
• http://www.mediasphera.ru/mjmp/2005/5/10.pdf
52
Международные рекомендации, раздел
«Статистика»
• Описывайте статистические методы настолько детально, чтобы
осведомленный читатель, имеющий доступ к исходным данным,
мог судить об их пригодности для данного исследования и
проверить сообщаемые результаты.
• Когда только возможно, подвергайте полученные данные
количественной оценке и представляйте их с соответствующими
показателями ошибок измерения и неопределенности (например, с
доверительными интервалами).
• Избегайте полагаться исключительно на статистическую проверку
гипотез, например, на значения P, которые не в состоянии
предоставлять важную информацию о размере эффекта и точности
оценок.
• К этому следует добавить анализ мощности, предсказательные
вероятности и предсказательные интервалы.
53
Francis Galton, 1901
• "I have begun to think that no one ought to publish
biometric results, without lodging a well-arranged and
well-bound copy of his data in some place where it should
be accessible, under reasonable restrictions, to those who
desire to verify his work.”
• «Я начинаю думать, что никто не должен публиковать
биометрические результаты без представления
хорошо организованной и хорошо переплетенной
копии своих данных в некотором месте, где она будет
доступна (при разумных ограничениях) тому, кто
пожелает проверить его работу».
• Френсис Гальтон
54
Информативность показателей ТГТ - Теста
Генерации Тромбина
54 больных ИБС и 40 человек без клинических проявлений ИБС (данные
Г.А. Березовской)
dC – стандартизированный размер эффекта по Коуэну, Pval – значение Р,
BF01 - бейзов фактор для сравнения «оддов» (шансов за/против) в пользу
альтернативной гипотезы H1 против нулевой гипотезы H0,
ДИ – доверительные интервалы, ПИ – предсказательные интервалы.
55
Случайная величина P* и ее значения Pval
• P-значение есть наблюдаемое значение (реализация)
соответствующей случайной величины
~
P
• Всякий раз мы наблюдаем одно из ее возможных
значений.
• Когда H0 верна, то Pval имеет непрерывное равномерное
распределение на отрезке
• [0; 1].
• Его более строгое название: стандартное равномерное
распределение
56
• Отсюда следует, что, строго говоря, на
основе всего лишь одного изолированного
исследования нельзя делать
определенные выводы.
• Любое научное исследование должно
повторяться многократно, и должна
исследоваться воспроизводимость
результатов.
57
Воспроизводимость доверительных интервалов и значений Pval
Cumming, G. (2008). Replication and p intervals: p values predict the future only vaguely,
but confidence intervals do much better // Perspectives on Psychological Science, 2008. – Vol. 3. – No. 4. – P.
286-300. Программа ESCI PPS p intervals http://www.latrobe.edu.au/psy/esci/
***<
?
**
?
*
?
*
**
*
*
***<
***<
*
***<
?
?
-20
.001
.074
.798
.818
.006
.096
.011
.125
.905
.082
.020
.006
.127
.011
.025
.001
.001
.012
.001
.280
.620
.330
.076
.086
.109
mdiff
H0
-10
51
50
49
48
47
46
45
44
43
42
41
40
39
38
37
36
35
34
33
32
31
30
29
28
27
0
10
20
30
Successive experiments
лишь в 12 из 25 пар случайных независимых выборок отличия от μdiff = 0 статистически
значимы на уровне α = 0,05, но в одной из них оцениваемое μdiff статистически значимо
меньше μdiff = 10
40
Difference in verbal ability
58
80%-е ДИ для значений Pval
Cumming G. Replication and p intervals: p values predict the future only
vaguely, but confidence intervals do much better // Perspectives on
Psychological Science, 2008. – Vol. 3. – No. 4. – P. 186-300.
Pobs
80%-й интервал для Pval
при повторениях
0,05
От 8·10-5 до 0,44
0,01
От 6·10-6 до 0,22
0,001
От 2·10-7 до 0,07
59
«Цена» значений P
Значение P
Верхняя граница Нижняя граница
80%-го
для вероятности
интервала для нулевой гипотезы
Pval
P(H0)
Верхняя граница
для вероятности
воспроизведения
Рrepr
0,05
0,44
> 30%
< 50%
0,01
0,22
> 10%
< 73%
0,001
0,07
> 2%
< 90%
Для наглядности значения в таблице округлены до первой значащей
цифры.
Sellke T., Bayarri M.J., Berger J.O. Calibration of p values for testing precise null hypotheses. The
American Statistician, Vol. 55, No. 1. (2001), pp. 62-71.
Goodman S.N. A comment on replication, p-values and evidence // Statistics in Medicine, 1992.
– Vol. 11. – P. 875-879.
60
«Гибкие» значения Pval
• Таким образом, явно не следует слепо применять
инструментарий процедур проверки значимости
нулевой гипотезы и основывать свои выводы
исключительно на получаемых значениях Pval.
• Осмысленные выводы должны основываться на
разумном взвешивании значений Pval и на
использовании дополнительной информации о других
не менее важных показателях, таких как мощность,
размер эффекта, количество наблюдений, о результатах
предшествующих работ, предсказаниях действующей
теории и т.п.
61
Прямая выгода
• Надо перестать судорожно цепляться за уровень
значимости α = 0,05 (да и за α = 0,01 тоже) и
некритично объявлять случаи его преодоления
(Pval < 0,05) статистически значимыми (и тем более
«достоверными») событиями.
• Если мы сконцентрируемся на преодолении
уровня α = 0,001, т.е. будем считать статистически
значимыми Pval < 0,001, то в итоге сможем
сэкономить массу времени и средств и реже
выявлять ложные неподтверждающиеся эффекты.
62
Диалог
• - Надо забыть о P < 0,05
(точнее о 0,001 < P < 0,05).
• - Тогда надо закрыть всю нашу науку.
• - Да, такую науку надо закрывать.
63
Значение и назначение P-значения
64
• Критерии значимости – вид
статистического колдовства и шаманства.
• Lambdin C. Significance tests as sorcery:
Science is empirical—significance tests are
not. Theory & Psychology, 2912. 22(1): 67 –
90.
65
Campbell J. P. Editorial: Some remarks from the outgoing
editor. Journal of Applied Psychology, 1982. 67: 691-700.
• Значения Р подобны москитам.
• Они умудряются найти экологическую
нишу повсюду, и никакие шлепки,
отмахивания, расчесывания, или
распылители не спасают от них.
66
Повторение – мать познания
67
Суета сует
• В статистических руководствах и в научных
статьях преобладает «культ
изолированного исследования».
• Часто считается, что если получен
«статистически значимый» результат, то
это исключает необходимость повторить
исследование.
• Повторность часто рассматривается как
нечто суетное и никчемное.
68
Излечися сам
• Единственный способ излечиться от
синдрома статистической
снисходительности и доверчивости
• – это многократно повторять
эксперименты и изучать
воспроизводимость наблюдаемых
эффектов, которые при Pval < 0,05 слишком
часто могут оказаться ложными.
69
Джон Уайлдер Тьюки (John Wilder Tukey, 16.04.1915 — 26.07.2000)
• Исследования должны
быть как минимум
двухэтапными.
• Первый этап – разведочное
(пилотное) исследование.
• Второй этап – проверочное
(порождающее гипотезы)
исследование.
• Оно планируется на основе
результатов разведочного
исследования.
70
Гармонизация статистических
доказательств и предсказаний
71
Статистическая значимость и
размер эффекта
• Эффект (различие, связь, корреляция, риск,
польза, ассоциация и т. п.) может быть
статистически значимым, но его практическая
(например, клиническая) ценность может
оказаться ничтожной.
• «Статистически значимый» не означает
«значительный», «практически важный»,
«ценный».
• Эффекты могут быть реальными, неслучайными,
но практически пренебрежимо малыми.
72
Размер эффекта
• Вопрос о клинической (практической) ценности
(важности) наблюдаемого
• Размера Эффекта
• является ключевым при интерпретации
результатов биомедицинских исследований,
таких как диагностические исследования,
клинические испытания и т.п.
• Размер эффекта можно выражать в реальных
единицах, а можно сделать его безразмерным –
Стандартизированным.
73
Стандартизированный размер эффекта по
Коуэну (Cohen) dC
M1  M 2
dC 
s pooled
74
Различающая способность стандартизированного
размера эффекта по Коуэну, dC
75
Интерпретация стандартизированного размера эффекта dC
http://www.sportsci.org/resource/stats/
Размер эффекта, dC
Градация эффекта
0 – 0,2
Ничтожный
0,2 – 0,5
Малый
0,5 – 1,0
Умеренный
1,0 – 2,0
Большой
2,0 – 4,0
Очень большой
4,0 - 
Исключительно большой
76
Бейзовская статистика:
Альтернатива частотнической
проверке значимости нулевой
гипотезы
77
Бейзов фактор, BF
• Бейзов фактор BF принципиально отличается от
значения Рval.
• Бейзов фактор не является вероятностью сам по себе, а
является отношением вероятностей, и он может
варьироваться от нуля до бесконечности:
• BF01 = P(Dobs|H0) / P(Dobs|H1)
• BF10 = P(Dobs|H1) / P(Dobs|H0)
• Это означает, что с помощью бейзова фактора
проводится не однобокая проверка значимости лишь
нулевой гипотезы, а сравниваются вероятности получить
наблюдаемые данные при обеих гипотезах.
• Однако для этого надо иметь более полное
представление об альтернативной гипотезе.
78
Интерпретация убедительности
Бейзовых факторов, BF10 и BF01
BF01
Свидетельство в пользу гипотезы Н0
против гипотезы Н1
>100
30 – 100
Убедительное
Очень сильное
10 – 30
3 – 10
Сильное
Умеренное (слабое)
1–3
Пренебрежимо малое
BF10
Свидетельство в пользу гипотезы Н1
против гипотезы Н0
79
Джон Арбетнот (Арбатнот) - John Arbuthnot
29.04.1667 – 27.02.1735
80
Количество крещенных в
Лондоне за 82 года
Год
М
1629 5218 >
1630 4858 >
4422 >
4994 >
5158 >
5035 >
5106 >
4917 >
4703 >
5359 >
5366 >
1640 5518 >
5470 >
5460 >
4793 >
4107 >
4047 >
3768 >
3796 >
3363 >
1649 3079 >
Д
4683
4457
4102
4590
4839
4820
4928
4605
4457
4952
4784
5332
5200
4910
4617
3997
3919
3395
3536
3181
2746
Год
М
1650 2890
3231
3220
3196
3441
3655
3668
3396
3157
3209
1660 3724
4748
5216
5411
6041
5114
4678
5616
6073
1669 6506
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
Д
2722
2840
2908
2959
3179
3349
3382
3289
3013
2781
3247
4107
4803
4881
5881
4858
4319
5322
5560
5829
Год
М
Д
1670 6278 > 5719
6449 > 6061
6443 > 6120
6073 > 5822
6113 > 5738
6058 > 5717
6552 > 5847
6423 > 6203
6568 > 6033
6247 > 6041
1680 6548 > 6299
6822 > 6533
6909 > 6744
7577 > 7158
7575 > 7127
7484 > 7246
7575 > 7119
7737 > 7214
7487 > 7101
7604 > 7167
1690 7909 > 7302
• Всего
• Общая сумма
Год
М
1691 7662
7602
7676
6985
7263
7632
8062
8426
7911
1700 7578
8102
8031
7765
6113
8366
7952
8379
8239
7840
1710 7640
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
Д
7392
7316
7483
6647
6713
7229
7767
7626
7452
7061
7514
7656
7683
5738
7779
7417
7687
7623
7380
7288
484 382 > 454 041
938 423
81
Сравнение частотнических и бейзовских результатов
• Проверка однородности (независимости) данных Арбетнота:
• Pval ≈ 10-8
• BF01 = 8·10117
• C точки зрения частотнического подхода данные Арбетнота
статистически высоко значимо неоднородны.
• С точки зрения бейзовского подхода вывод диаметрально
противоположный:
• в 8·10117 раз более правдоподобно получить эти данные при условии
их однородности (H0) , чем при условии их неоднородности (H1) .
• Или:
• апостериорные шансы (одды) в пользу нулевой гипотезы против
альтернативной в 8·10117 выше их апостериорных шансов (оддов).
82
Статистические предсказания
и воспроизводимость
83
Определение угла наклона вертлужного
компонента
84
Короб с усами. Сравнение групп операций с направителем
и без него (И.И. Шубняков и др.). Программа Instat+
http://www.reading.ac.uk/ssc/n/n_instat.htm
n1 = 390; n2 = 300, t = 3,56; Pval = 0,00083; ES = 0,351,532,72; dC = 0,110,260,40
85
Программа Bayes Factor Calculator
http://pcl.missouri.edu/bayesfactor
• BF01 = 0,065
• BF10 = 1/BF01 = 15,3
• Примерно в 15 раз более
правдоподобно получить
наблюдаемое различие при
условии, что верна
альтернативная гипотеза H1,
чем при условии, что
справедлива нулевая гипотеза
H0
• Такое свидетельство в пользу
H1 против H0 можно
интерпретировать как сильное.
86
Информативность показателей ТГТ - Теста
Генерации Тромбина
54 больных ИБС и 40 человек без клинических проявлений ИБС (данные
Г.А. Березовской)
dC – стандартизированный размер эффекта по Коуэну, Pval – значение Р,
BF01 - бейзов фактор для сравнения «оддов» (шансов за/против) в пользу
альтернативной гипотезы H1 против нулевой гипотезы H0,
ДИ – доверительные интервалы, ПИ – предсказательные интервалы.
87
• Бейзовский и частотнический (ортодоксальный,
классический) подходы носят взаимодополнительный
(комплементарный) характер и совместно обеспечивают
значительно лучшее понимание статистических
проблем, чем каждый из них в отдельности (Линдли).
• Правильная оценка положения дел в статистической
науке может быть получена только в результате
сопоставления классического и бейзовского подходов к
разнообразным статистическим проблемам, выяснения
того, что делает каждый из подходов и насколько
хорошо он это делает (Анскомб).
88
Lesaffre E., Lawson A. Bayesian
Biostatistics. Bayesian
Biostatistics. 2012. Wiley. 534 p.
Broemeling L.D. Bayesian
Biostatistics and Diagnostic
Medicine. 2007. CRC Press, 216 p.
89
Kruschke J. Doing Bayesian Data Analysis. 2010. Academic Press, 672 p.
90
Albert J. Bayesian Computation
with R. Series: Use R! 2nd ed.
2009, Springer, 299 p.
Downey A.B. Think Bayes: Bayesian
Statistics Made Simple. Version 1.0.1,
2012. Green Tea Press: Needham,
Massachusetts, 195 p.
91
Что делать
• 1. Не знаю как, но надо добиться, чтобы
биостатистика входила в Образовательные
стандарты (ФГОС) для медвузов.
• 2. Надо организовывать курсы по подготовке
специалистов по биостатистике.
• 3. Хорошо бы организовать издание двух
журналов:
• «Статистическое образование» и
• «Журнал научных дискуссий и критики».
92
Что же делать
• 4. Надо настоятельно рекомендовать
редакторам биомедицинских журналов ввести
требования к описанию статистики в Инструкции
для авторов.
• 5. Надо обязать рецензентов перепроверять
результаты статистического анализа в статьях,
представляемых к публикации.
• 6. Надо обязать авторов передавать исходные
данные в электронные архивы журналов, либо
предоставлять их по запросу.
93
• Один из самых
обычных и ведущих к
самым большим
бедствиям соблазнов
есть соблазн словами:
«Все так делают».
Л.Н.Толстой
94
Михаил Ефимович Лобашев (11.11.1907 – 04.01.1971)
• Можете заниматься в
науке чем угодно,
только не забывайте о
последствиях и об
ответственности.
95
Литература
http://independent.academia.edu/NikitaKhromovBorisov
• Глотов Н.В., Животовский Л.А., Хованов Н.В., Хромов-Борисов Н.Н.
Биометрия, Л.: Изд-во ЛГУ, 1982. – 264 с.
• Хромов-Борисов Н.Н. Биометрические аспекты популяционнной
генетики. Новые генетические механизмы и их роль в генетикопопуляционных процессах. Список рекомендуемой литературы. /
Л.З. Кайданов, Генетика популяций, Высшая школа, М., 1996, с. 251308.
• Хромов-Борисов Н.Н. Синдром статистической снисходительности
или значение и назначение P-значения // 16.02.2011 г.
• http://tele-conf.ru/aktualnyie-problemyi-tehnologicheskih-izyiskaniy/
96
• Хромов-Борисов Н.Н. Современное общедоступное программное
обеспечение статистического анализа в молекулярной медицине и
генетике. Мастер-класс // Мультидисциплинарные аспекты
молекулярной медицины: сборник материалов I Международного
форума «Молекулярная медицина – новая модель
здравоохранения XXI века: технологии, экономика, образование».
26-27 июня 2013 года. – СПб.: изд-во СПбГЭУ. 2013. – С. 298-307.
• Рубанович А.В., Хромов-Борисов Н.Н. Воспроизводимость и
предсказательная ценность результатов в генетике
предрасположенностей // Мультидисциплинарные аспекты
молекулярной медицины: сборник материалов I Международного
форума «Молекулярная медицина – новая модель
здравоохранения XXI века: технологии, экономика, образование».
26-27 июня 2013 года. – СПб.: изд-во СПбГЭУ. 2013. – С. 307-314.
97
• Хромов-Борисов Н.Н., Рубанович А.В. Эволюционная медицинская
геномика // Мультидисциплинарные аспекты молекулярной
медицины: сборник материалов I Международного форума
«Молекулярная медицина – новая модель здравоохранения XXI
века: технологии, экономика, образование». 26-27 июня 2013 года. –
СПб.: изд-во СПбГЭУ, 2013. – С. 315-324.
• Обеснюк В.Ф., Хромов-Борисов Н.Н. Интервальные оценки
показателей сравнительного медико-биологического исследования
// Актуальные проблемы современной науки, 2013. – Т. 2. – № 1. – С.
154-156.
• Рубанович А.В., Хромов-Борисов Н.Н. Теоретический анализ
показателей предсказательной эффективности бинарных
генетических тестов. Экол. генетика, 2013. – Т. 11. – С. 77-90.
98
• Тишков А.В., Хромов-Борисов Н.Н., Комашня А.В., и др.
Статистический анализ таблиц 2х2 в диагностических исследованиях.
СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2013. – 20 с.
• Хромов-Борисов Н.Н., Рубанович А.В. Статистические аспекты
генетики предрасположенностей // Иммунофизиология:
Аутоиммунитет в Норме и Патологии, Москва, 1-3 Октября, 2012. – C.
305-314.
• Хромов-Борисов Н.Н., Рубанович А.В. Генетика
предрасположенностей – разбитые мечты и утраченные грёзы //
Иммунофизиология: Аутоиммунитет в Норме и Патологии, Москва,
1-3 Октября, 2012. – C. 315-323.
99
• Сельков С.А., Королева Л.И., Тишков А.В., Аникин В.Б., ХромовБорисов Н.Н. Применение современных статистических методов для
оценки взаимосвязи интерферонового статуса здорового
новорожденного и его матери // Инфекция и иммунитет, 2012. – Т. 1.
– № 4. – С. 331–340.
• Тишков А.В., Хромов-Борисов Н.Н., Комашня А.В., и др.
Статистический анализ таблиц 2х2 в диагностических исследованиях.
СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2013. - 20 с.
• Рубанович А.В., Хромов-Борисов Н.Н. Теоретический анализ
показателей предсказательной эффективности бинарных
генетических тестов // Экол. генетика, 2013. – Т. 11. – С. 77-90.
100
Компьютерная программа:
• Хромов-Борисов Н.Н., Тишков А.В.,
Комашня А.В., Марченкова Ф.Ю.,
Семенова Е.М.
• Статистический анализ клинических
исследований: таблица 2х2. Версия 1.0.
• Свидетельство о государственной
регистрации программы для ЭВМ №
2012616821 31 июля 2012 г.
101
Спасибо за внимание!
Слайды доступны для всех
Никита Николаевич Хромов-Борисов
Кафедра физики, математики и информатики ПСПбГМУ им.
акад. И.П. Павлова
[email protected]
8-952-204-89-49 (Теле2); 8-921-449-29-05 (Мегафон)
http://independent.academia.edu/NikitaKhromovBorisov
102

similar documents