Les Anti Viraux, Anti Fongiques, Anti Parasitaires

Report
Les Anti Viraux, Anti Fongiques,
Anti Parasitaires
Pr Ag Naoufel Kaabia
Service des Maladies Infectieuses
Hôpital Farhat Hached
Septembre 2011
Les Anti Viraux (AV)
 Anti herpesviridae (HSV, CMV, VZV)
 Anti grippaux
 Anti rétroviraux (HIV)
 Anti hépatite virale B (Interférons, Entecavir,
Tenofovir, Adefovir, Lamivudine…)
 Anti hépatite virale C (Interferons,Ribavirine)
Caractéristiques générales des AV
• La majorité des AV cible les synthèses d’acide
nucléique, bloquent la réplication virale (virostatique)
• Risque d’interférence avec le métabolisme cellulaire:
toxicité cellulaire
• Actifs sur les virus en phase réplicative:
 n’éliminent pas les virus latents
 reprise de la réplication virale à l’arrêt des AV
• Risque d’émergence de souches résistantes : (virémie
élevée, infection chronique)
associer des AV
Les différentes étapes de la multiplication virale
Cibles moléculaires des AV
ANTI HERPESVIRIDAE
Aciclovir (Zovirax)
valaciclovir (Zélitrex)
Famciclovir(oravir)
ACICLOVIR (Zovirax)
• Mode d’action: inhibe sélectivement l’ADN
polymérase virale après phosphorylation par la
thimidine kinase virale
• Actif: HSV1, HSV2, VZV
• Pharmacocinétique
 Faible biodisponibilité: résorption digestive à 20%
 Perfusion intraveineuse+++
 Bonne diffusion tissulaire (50% dans LCR)
 Demi-vie sérique = 2.5 heures
 Élimination urinaire : 70 à 99% sous forme métabolisée
ACICLOVIR (Zovirax)
• Présentation
Voie orale: comprimés à 200g, 800mg, Sirop
Voie injectable: Flacon de 250mg et 500mg
• Effets secondaires
 Augmentation réversible de la créatinine chez les
insuffisants rénaux
 Réaction cutanées allergiques
 Troubles digestifs
ACICLOVIR (Zovirax)
• Indications: infections herpétiques(HVS1 et 2)
1.
2.
3.
4.
Encéphalite et méningo-encéphalite herpétiques
Herpès néonatal
Gingivo stomatite herpétique de primo-infection
Kératite et kérato-uveite et la prévention des
récidives
5. Herpès génital de l’immunocompétent
 Primo infection sévère
 Récurrence
 À titre préventif (plus de 6 épisodes/an)
ACICLOVIR (Zovirax)
• Indications: infections à VZV
1. La varicelle chez
• Nouveau-né
• Femme enceinte
• Enfant immunodéprimé
• Adulte immunodéprimé
• Forme grave chez immunocompétent
2. Le zona
• Ophtalmique
• Grave de l’immunocompétent
• De l’immunodéprimé
VALACICLOVIR (Zélitrex)
• C'est l'ester de la L-valine et de l'aciclovir
rapidement et entièrement métabolisé en
Aciclovir
• Spectre: identique à celui de l’aciclovir
• Pharmacocinétique
 Biodisponibilité de 54%
 Rapidement métabolisé en aciclovir
 Voie d’administration: orale
 Élimination: urinaire
• Présentation: cp à 500mg
Indication de la Valaciclovir (Zélitrex)
• Herpès génital de l’adulte immunocompétent
 Primo-infection 500mgX2 per os X10j
 récurrence : 500mgX2 per os X 5j
 Prévention des récurrences: 500mg / j X 6-12 mois
• Zona
 Chez l’immunocompétent de plus 5o ans,(dans les 72h):
1000mg X 3/j per os X 7j
 Ophtalmique: 1000mg X 3/j per os X 7j
• prévention des infections à CMV
 après greffe d’organe 4 cp/j (2000mg) per os X 3 mois
Traitement du Zona
Indications
Traitements
durée
Adulte immunocompétent
Zona ophtalmique
Aciclovir (zovirax) 800mg X5/J PO
ou
Valaciclovir (zelithrex) 1g X3/J PO
7j
Adulte immunocompétent
Zona grave
Aciclovir (zovirax): 10mg/8h IV
7j
Sujet immunodéprimé
Aciclovir (zovirax): 10mg/8h IV
 forme grave
(zelithrex) 1g X3/J PO (hors
 forme non compliquée et/ou Valaciclovir
AMM)
immunodépression stable
Zona chez femme enceinte
Pas d’indication aux traitement viraux
CID 2007: 44 sup 1, p S1-S26
7-10j
7-10j
Anti CMV
Ganciclovir (cymévan)
Foscarnet (Foscavir)
Cidofovir (Vistide)
GANCICLOVIR (Cymévan)
• Inhibe l’ADN-polymérase, s’incorpore à l’ADN bloquant
la synthèse de L’ADN viral
• Spectre: CMV+++, autres virus du groupe herpes
• Diffusion méningée: médiocre
• Élimination: urinaire
• Biodisponibilité faible et variable (6-10%)
• Prodrogue du ganciclovir (valgancyclovir): meilleur
biodisponobilité (60%)
• Présentation: flacon à 500mg/Gél à 25Omg /dispositif
intravitréen
GANCICLOVIR (Cymévan)
• Indications
 Infections à CMV chez les patients infectés par le
VIH: rétinites, localisation gastro-intestinale, et
autres
 Infections à CMV chez immunodéprimés
(cellulaire): transplantation d’organe, hémopathies…
 Préventif après greffe d’organe: greffon
CMV+/receveur CMV- ET chez tout receveur CMV+
GANCICLOVIR (Cymévan)
• Effets indésirables
 Hématologiques: leucopénie, thrombopénie, anémie
 Neuropsychique: ataxie, convulsions, céphalées
 Inhibition de la spermatogénèse
 Fièvre, rash cutané, perturbation du bilan hépatique
• Précautions d’emploi
 Adapter les doses en cas d’insuffisance rénale
 Surveiller rapprochée de la NFS
 Ne pas associer des médicaments néphro et hémato
toxique
Anti Grippaux
1) Inhibiteurs de la neuraminidase
Oseltamivir (Tamiflu)
Zanamivir(Relenza)
2) Inhibiteurs de la proteine M
Amantadine (Mantadix)
Rimantadine
Structure des virus grippaux
Oseltamivir
Zanamivir
inhibition
Neuraminidase
Hémagglutinine
Patrimoine
génétique :
ARN simple
brin – segmenté
Protéine M2
(Type A seulement)
Amantadine
Rimantadine
Inhibition
Amantadine [Mantadix] et Rimantadine
Inhibiteurs de la Protéine M2
Traitement historique de la grippe A
Taux élève d’effets indésirables: troubles
neurologiques et cardiovasculaires
Émergence rapide de souche résistante
Utilisation limitée
Oseltamivir [Tamiflu]
Zanamivir [Relenza]
• Inhibition du clivage de la liaison entre la nouvelle
particule virale et la cellule hôte
Inhibition de la diffusion du virus
- Actifs in vitro sur les virus A et B
- Réduisent la durée de la symptomatologie de 1 à2
jours
- Réduisent la sévérité des symptômes et la survenue
de complications respiratoires basses (surinfections
bactériennes)
Oseltamivir [Tamiflu]
Zanamivir [Relenza]
• Indications
 Traitement de la grippe dans les deux jours suivant le
début des symptômes (formes graves/présence de
facteur de risque de gravité)
 Prophylaxie de la grippe: post exposition
• Effets indésirables
 Nausées, vomissements: transitoires et améliorés par la
prise du médicament lors des repas
 Adapter la dose en cas d’insuffisance rénale sévère
Les anti Rétroviraux
Cycle de réplication virale
Cibles des médicaments actuels
Inhibiteurs
de Fusion
Inhibiteurs INTI
de la
Transcriptase INNTI
Inverse
Inhibiteurs
de Protéase
Inhibiteur de
l’intégrase
1994
3TC
AZT
abc
ddI
Tfv
d4T
nel
saq
idv
apr
T20
efz
nvp
rit
2010
Les Antirétroviraux disponibles en Tunisie
Inhibiteurs nucléosidiques
de la transcriptase inverse
INTI
Inhibiteurs non nucléosidiques
de la transcriptase inverse
INNTI
Inhibiteur de Protéase
IP
Inhibiteur de Fusion
Inhibiteur de l’intégrase du VIH
Rétrovir (AZT)
Videx GR (DDI)
Zérit (d4T)
Epivir (3TC)
Ziagen (ABC)
Viread (TDF)
efavirenz
(stocrin)
névirapine
(Viramune)
Traitements de
première intention
Norvir
Crixivan/r
Kaletra/r (aluvia)
Reyataz/r
Fuzéon (T20)
Raltegravir [Isentress]
Traitements de
seconde
intention
Indication du traitement
Symptômes*
CD4 (/mm3)
Recommandations
Pas de symptômes
Sup à 500/mm3
Pas de traitement
Pas de symptômes
Entre 350 et 500
Décision en fonction : de la
pente de CD4 et de la CV.
Si CV > 100 000 cp/ml ou
baisse des CD4 de 50-100/an
Débuter un ttt
Pas de symptômes
Inf à 350
Débuter traitement ARV
Présence de symptômes
Indifférent
Débuter traitement ARV
* Symptômes liés au VIH ou à une infection opportuniste
Autres indications
Primo-infection
Accidents d’exposition au sang
Prévention de la transmission materno-fœtale (grossesse, accouchement)
Stratégies antirétrovirales
• 2 INTI + 1 IP
• OU
• 2 INTI + 1 INNTI
LES INTERFERONS
• Protéines synthétisées par des bactéries et levures
• Même activités que les interférons naturels
• Substance produite en réponse à l’action d’inducteur(virus)
• Activités antivirales, immunomodulatrices et anticellulaire
 production d’enzymes inhibant la synthèse de
protéines virales

Stimule les cellules NK

Activité antitumorale
• Pas de résistance virale
• Durée du traitement limitée (6-12 mois)
Interférons
• Interféron classique: 3 injections /semaine en SC
alfa-2a: Roféron
Alfa-2b: Introna
• interféron pégylé: une injection/semaine en SC
alfa-2a: Pégasys
Alfa-2b: ViraféronPeg
LES INTERFERONS
• Indications
 Hépatite chronique B active
 Hépatite chronique C
 Hépatite aigue C
• Effets indésirables
•
•
•
•
Syndrome pseudo grippal
Dysthyroidie
Atteinte hématologique
Troubles psychiatriques: dépression, insomnie
La Ribavirine [copegus/Rebetol]
• Analogue nucléosidique de la guanosine
• Activité antivirale intracellulaire après phosphorylation
• Spectre: Virus de l’Hépatite C, Virus Respiratoire Syncitial
• Pharmacocinétiques
 Biodisponibilité: 45% à 65%
 Métabolisme hépatique et élimination urinaire
• Effet indésirable: anémie hémolytique +++
• Indications:
 hépatite virale C: tjs en association avec interféron
 Infection des voies respiratoires à VRS (en aérosols)
 Fièvres virales hémorragiques (en intraveineux)
Les Antifongiques
Les antifongiques
• Les champignons sont des organismes
eucaryotes
• il existe environ 100 000 à 200 000 espèces
• seulement 300 sont pathogènes pour
l’homme
Les infections fongiques
1. Les levures: Candida sp, Cryptococus sp
2. Les dermatophytes: champignons filamenteux, agents
des dermatophyties cutanées et des phanères
3. Les moisissures: champignons filamenteux, mycoses
chez les immunodéprimés: Aspergillose, mucorales…
4. Les champignons dimorphiques: sous forme de levure
dans les tissus et filamenteuse dans l’environnement,
mycoses d’importation ( histoplasmose)
Quatre classes d’Antifongiques
1. Les polyènes: Amphotéricine B et ses dérivés
lipidiques, nystatine
2. Azolés et triazolés: kétoconazole, itraconazole,
fluconazole, voriconazole, posaconazole
3. Inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques:
5-fluorocytosine (5-FC) [Ancotil]
4. Les échinocandines: caspofungine
Traitement des mycoses systémiques
Spectre: habituellement sensibles
• Amphotéricine B et ses dérivés: très peu ou pas de
résistance
• Fluconazole: Candida (sauf C.glabrata*), Cryptococcus
neoformans, Trichosporon
• Itraconazole: candida, aspergillus, C. neoformans,
champignons dimorphiques
• Voriconazole: Aspergillus, Candida, C neoformans,
moisissures
• Échinocandines: Candida, Aspergillus
• 5-FC: levures sauf Candida krusei
Spectre: habituellement résistants
• Fluconazole: C krusei, champignons filamenteux
• Voriconazole: mucorales
• Échinocandines: mucorales, C neoformans, Fusarium
MÉCANISMES D’ACTION DES
ANTIFONGIQUES
Les Polyènes
L’Amphotéricine B
La Nystatine
Les polyènes
Action sur la membrane cytoplasmique:
La molécule se lie à l’ergostérol de la membrane  Formation
de pores  fuite de cations (Na+, K+) et eau  Mort cellule
fongique.
 Action fongicide
 Inconvénient: peut se lier aussi aux stérols des cellules
mammifères (cholestérol)  Toxicité surtout cellules rénales.
Amphotéricine B [fungisone]
Pharmacocinétique
• Par VO, l’amphotéricine B n’est pratiquement
pas absorbée par le tube digestif.
• En IV
• Peut être injectée par voie intrathécale,
intraarticulaire, intrapleurale, intracavitaire
(aspergillome).
Amphotéricine B [fungisone]
Toxicité
• Surtout les 1ers jours de traitement (fièvre, frissons, céphalées,
malaise général, baisse TA et troubles digestifs).
• Toxicité rénale importante: dépendante de la dose cumulée,
quasi-constante (50-90% patients).
• Après arrêt du traitement, la fonction rénale redevient
normale.
• HypoK+ dans 25 % des cas, parfois une hypoMg+.
Amphotéricine B: Formulations lipidiques
• But: diminution de la toxicité du médicament, tout en
conservant son activité
• Ambisome (1995): l’ampho B incorporée dans des liposomes
• Albelcet (1997)= Amphotericin B lipid complex (ABLC)
Amphotéricine B: Formulations lipidiques
• Entrée rapide dans les macrophages tissulaires
• Transfert sélectif  membrane cellule fongique
• Réduction du taux Ampho B libre dans le sang  Toxicité
rénale 
 Meilleure tolérance
 Administration plus rapide
 Posologie plus élevée: 3 à 5 mg/Kg
Nystatine
• La nystatine (Mycostatine) a un mode d’action et des
propriétés antifongiques comparables à l’Amphotéricine B.
• Indication : candidoses digestives (absence d’absorption
digestive et toxicité en IM ou IV).
• Les formes galéniques
- Cp ou suspension buvable pour les candidoses buccales
- Ovules vaginaux (Polygynax)
FLUCYTOSINE [ANCOTIL]
Flucytosine
La 5-fluorocytosine (5FC):
Agit au niveau du noyau de la cellule fongique:
• Entre dans la cellule grâce à une enzyme: Cytosine
perméase
• Se transforme en 5 fluoro-uracile (5FU) grâce à une
enzyme: Cytosine désaminase.
• 5FU empêche la traduction ARN en protéines
• Se transforme en 5FdU (5 fluorodéoxyuridine) inhibe la
synthèse ADN
Flucytosine
• Action fongicide
• La 5FC agit spécifiquement sur cellules fongiques.
• Pas d’action sur les cellules de mammifères.
• Spectre: levures ++ (Candida, cryptocoque)
Flucytosine
• Indications limitées
On l’associe à d’autres antifongiques, surtout à
l’amphotéricine B (effet synergique).
• L’Ancotil (Cp 500 mg, Solution inj) est employé dans les
mycoses systémiques : candidoses profondes, cryptococcoses,
chromomycoses, certaines aspergilloses.
• Excellente diffusion tissulaire  surtout si atteinte cérébrale,
endophthalmie, candidose/valves cardiaques
• Il n’est jamais utilisé seul à cause de l’apparition rapide de
résistance
DÉRIVÉS AZOLÉS
kétoconazole, [nizoral]
itraconazole [sporanox]
fluconazole [triflucan]
voriconazole [Vfen]
posaconazole
Dérivés azolés
 Action commune aux dérivés azolés:
 Inhibition des enzymes du cytochrome P450 fongique:
 Ergostérol de la membrane fongique
 Altération de la perméabilité membranaire
 Accumulation des stérols toxiques
 Mort cellulaire
 Action fongistatique
• Les azolés n’interfèrent pas avec le métabolisme des
cellules des mammifères.
Le fluconazole
Présentation
– TRIFLUCAN gél
– TRIFLUCAN pdre p susp buv
– TRIFLUCAN sol p perf
indication: les candidoses, Cryptococcose
Pharmacocinétique
• Produit hydrosoluble, bonne diffusion dans les méninges, les
tissus
• élimination rénale sous forme active;
• Absorption: vo 90-95%; pas modifié par le pH gastrique;
absorption retardée au cours des repas
• Élimination: urinaire
Le voriconazole
• Présentation
– VFEND cp pellic
– VFEND pdre p sol p perf
• Indication: Aspergilloses; candidoses graves
• Absorption: nécessite dose de charge; biodisponibilité 96%
• Métabolisme: hépatique,
• Toxicité: digestive; troubles de la vision
•Interactions: rifampicine; carbamazépine, phénobarbital
Les échinocandines = candines
Les candines
• Nouvelle famille d’antifongiques:
• Caspofungine [Cancidas]
• Cible: biosynthèse des glucanes de la paroi
• Action: inhibe l’enzyme  (1, 3)-glucanesynthase
Echinocandines
Caspofungine
Cancidas®
Caspofungine
Cible : Paroi cellulaire
Ergostérol
1. Maertens J, Theunissen K, Boogaerts M. Invasive aspergillosis: Focus on new approaches and new
therapautic agents. Curr Med Chem–Anti-Infective Agents 2002;65-81.
Echinocandines
Caspofungine
Cancidas®
Caspofungine
Cible : Paroi cellulaire
Ergostérol
1. Maertens J, Theunissen K, Boogaerts M. Invasive aspergillosis: Focus on new approaches and new
therapautic agents. Curr Med Chem–Anti-Infective Agents 2002;65-81.
Les candines
• Action fongicide
• Spectre: levures, champignons filamenteux,
Pneumocystis
• Sauf: Cryptocoque, Tricosporon, Mucorales,
Fusarium
Candines: particularités mycologiques
• Activité sur biofilms
• Activités sur souches Candida résistantes aux
azolés
• Induction de résistance très difficile à réaliser
Traitement des candidoses
systémiques
•
•
•
•
•
•
Amphotéricine B conventionnelle
Formulation lipidique de l’Amphotéricine B
Fluconazole
Itraconazole
Voriconazole
Candines (Caspofungine)
Traitement de l’Aspergillose
• Voriconazole
• Amphotéricine B (conventionnelle et formes
lipidiques)
• Itraconazole
• Caspofungine
Les anti Parasitaires
Les Antihelminthiques et indications
• Pamoate de pyrantel[Combantrin]: cp 125 mg
 Oxyurose, Ascaridiose: 1cp/10kg prise unique
 Ankylostomose: 6-12 cp pendant 3j
• Albendazole [zentel/Z Zol] cp 400mg
 Oxyurose: 1 cp prise unique
 Ascaridiose, ankylostomose, trichocéphale: 1 cp prise unique
 Anguillolose: 1cp pendant 3 j
 Cysticercose cérébral : 2 cp X 15j
 Hydatidose, 2cp/j pendant 3 sem - 6mois
Les Anti protozoaires
• Amibiase, Giardiase , Trichomonose
Métronidazole [flagyl]
Tiliquinol [Intétrix ]
• Paludisme
• Toxoplasmose, pneumocystose, leishmaniose
Stomato gingivite
herpétique
Herpes génital

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