Traitement de la cirrhose virale C (G1) par trithérapie

Report
Traitement de la cirrhose virale C (G1)
par trithérapie
EPU Paris-Diderot
Samedi 12 janvier 2012
Pr Tarik Asselah
MD, PhD
Service d’Hépatologie & INSERM U773, CRB3
University Paris Diderot
Hôpital Beaujon, Clichy
[email protected]
Traitement de la cirrhose virale C (G1)
• Introduction
• Essais thérapeutiques (F3 et F4)
• Résultats dans la « vraie vie »
• Perspectives et conclusion
Réponse virologique prolongée (RVP)
- Eradication du virus ≈ guérison
- Diminution de l’inflammation
- Réduction de la Fibrose
- Diminution de la cirrhose et des complications
- Réduction du risque de carcinome hépato-cellulaire
- Amélioration de la survie
Maylin et al Gastroenterology 2008
Incidence du CHC selon la RVP
Cumulative Incidence of HCC
1 ,0
0, 8
S VR (- )
0, 6
0, 4
p<0 .0 0 1
0, 2
SV R ( +)
0, 0
0
2
4
6
8
10
12
Ti me S inc e La s t Tre atm ent (y ea rs )
Cardoso, et al. Journal of Hepatology 2009
Prédiction de la Réponse au Traitement
Virus
o Génotype
o Charge Virale
Prédiction
de la
réponse
Traitement antérieur
o Non réponse
Moucari R et al. Gastroenterology 2008,
Romero-Gomez M et al. Gastroenterology 2005
Asselah T et al. GUT 2006,
McHutchison JG et al. Gastroenterology 2002
Hôte
o Ethnie
o Age
o Sexe
o Alcool
o Diabète
o Observance
o Cirrhose
Prédiction de la Réponse au Traitement
Virus
o Génotype 1a
Traitement antérieur
o Non réponse
Hôte
o Cirrhose
Prédiction
de la
réponse
Moucari R et al. Gastroenterology 2008,
Romero-Gomez M et al. Gastroenterology 2005
Asselah T et al. GUT 2006,
McHutchison JG et al. Gastroenterology 2002
Types de Réponse
Traitement
ARN VHC
Non répondeur
Breakthrough
Répondeur
partiel
Rechuteur
Limite de détection
Réponse prolongée
6 mois
Durée
Traitement de la cirrhose virale C (G1)
• Introduction
• Essais thérapeutiques (F3 et F4)
• Résultats dans la « vraie vie »
• Perspectives et conclusion
Plusieurs stades de Cirrhose
Courtesy Pr Bedossa
Telaprevir: RVP et F3/F4 (naïfs)
Advance1
F3-F4
F0-F2
F3-F4
T12PR
ITT
302/391
T12PR
ITT
96/149
RVP (%)
RVP (%)
F0-F2
Illuminate2
n/N=
PR48
T12PR
PR48
T12PR
140/288
237/290
26/73
48/73
SVR, considered virologic cure, was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window.
INCIVO (telaprevir) EU SmPC
In case of missing data, the last HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used
Telaprevir: RVP et F3/F4 (pré-traités)
Répondeurs
partiels
Répondeurs
nulls
RVP
Rechuteurs
38 167
15 62
15 57
17 47
5 18
5 32
18 59
9 38
10 50
Pol.S et al. Hepatology 2011: 54: 374A
Boceprevir : RVP et F3/F4 (naïfs)
F0–F2
F3/F4
*
RVP (%)
*
**
‡
PR48
n/N= 123/328
BOC RGT
BOC44/PR48
PR48
BOC RGT
BOC44/PR48
213/319
211/313
9/24
14/34
22/42
*p<0.001 for both boceprevir arms vs PR48; ‡p=1.00 for boceprevir vs PR48
**p=0.31 for boceprevir vs PR48
Adapted from Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206
RVP (%)
Boceprevir : RVP et F3/F4 (pré-traités)
F 0-2
F 3-4
Bacon BR. et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217.
Bruno S et al. J Hepatol 2011: 54: S4
Durée du traitement en cas de cirrhose
TVR
+ Peg-IFN + RBV
>1000 IU/mL:
Stop 3 drugs
Peg-IFN + RBV
>1000 IU/mL:
Stop 3 drugs
Peg-IFN
+ RBV
0
4
Detectable:
Stop PR
Detectable:
Stop PR
BOC+ Peg-IFN + RBV
≥100 IU/mL:
Stop 3 drugs
Detectable:
Stop 3 drugs
12
24
36
48
INCIVO (telaprevir) EU SmPC; VICTRELIS (boceprevir) EU SmPC
Règles d'arrêt !
Objectifs :
Eviter la sélection de variants résistants
Eviter la poursuite d'un traitement inutile
Bocéprévir (Victrelis)
Evaluation
Critère
Recommandations
S 12
ARN-VHC > 100 UI/mL
Arrêt trithérapie
S 24
ARN-VHC détectable
Arrêt trithérapie
Télaprévir (Victrelis)
Evaluation
Critère
Recommandations
S 4 ou S 12
ARN-VHC > 1000 UI/mL
Arrêt trithérapie
S 24
ARN-VHC détectable
Arrêt bithérapie (PR)
Essais de phase III et cirrhose
• Peu de patients avec cirrhose (compensée):
– Telaprevir :
• ADVANCE1 = 47
• ILLUMINATE2 = 61
• REALIZE3 = 139
247
– Boceprevir :
• SPRINT-24 = 40
• RESPOND-25 = 39
79
1. Jacobson IM, et al, N Engl J Med 2011;364:2405-16
2. Sherman KE, et al, N Engl J Med 2011;365:1014-24
3. Zeuzem S, et al, N Engl J Med 2011;364:2417-28
4. Poordad F, et al, N Engl J Med 2011;364:1195-206
5. Bacon BR, et al, N Engl J Med 2011;364:1207-17
Traitement de la cirrhose virale C (G1)
• Introduction
• Essais thérapeutiques (F3 et F4)
• Résultats dans la « vraie vie »
• Perspectives et conclusion
Cohorte Cupic (analyse intermédiaire)
• Cohorte CUPIC (ANRS CO20) : 674 malades inclus dans 56 centres
• Malades génotype 1, cirrhose compensée, non répondeurs (rechute, réponse
partielle) dans le cadre de l’ATU de cohorte
• Analyse intermédiaire à S16 sur 497 malades
Analyse intermédiaire
PEGIFNα-2b
+ RBV
Suivi
BOC + PEG-IFNα-2b + RBV
BOC : 800 mg/8 h ; PEG-IFNα-2b : 1,5 µg/kg/semaine ; RBV : 800 à 1 400 mg/jour
TVR + PEG-IFNα-2a
+ RBV
Suivi
PEG-IFNα-2a + RBV
TVR : 750 mg/8 h ; PEG-IFNα-2a : 180 µg/semaine ; RBV : 1 000 à 1 200 mg/jour
0
4
8
12
16
36
48
72
Semaines
Hézode C, AASLD 2012, A51
Cupic : tolérance du telaprevir (S16)
Malades, n (%)
Effets indésirables graves (EIG)*
Arrêts prématurés liés aux EIG
Décès
Septicémie, choc septique, pneumopathie, endocardite,
rupture de VO
Telaprevir (n = 292)
132 (45,2 %)*
43 (14,7 %)
5 (2,6 %)
Infection (Grade 3/4)
19 (6,5 %)
Décompensation hépatique (Grade 3/4)
6 (2,0 %)
Rash
Grade 3/(SCAR)
14 (4,8 %)
Anémie
Grade 2 (8,0 - < 9,0 g/dl)
55 (18,8 %)
Grade 3/4 (< 8,0 g/dl)
34 (11,6 %)
Utilisation EPO
157 (53,8 %)
Transfusion sanguine
47 (16,1 %)
Réduction dose ribavirine
38 (13,0 %)
*334 EIG chez 132 malades ; SCAR : severe cutaneous adverse reaction
CUPIC : efficacité du telaprevir (S16)
Malades avec ARN VHC indétectable (%)
Per protocol
100
ITT
92
93
80
80
92
79
67
60
58
55
40
20
161/276 161/292
236/257 236/292
230/247 230/292
196/212 196/292
S4
S8
S12
S16
0
CUPIC : tolérance du boceprevir (S16)
Malades, n (%)
Effets indésirables graves (EIG)*
Boceprevir (n = 205)
67 (32,7 %)*
Arrêts prématurés liés aux EIG
15 (7,3 %)
Décès
1 (0,5 %)
Infection pulmonaire
Infection (grade 3/4)
5 (2,4 %)
Décompensation hépatique (grade 3/4)
6 (2,9 %)
Rash
Grade 3/SCAR
0
Anémie
Grade 2 (8,0 - < 9,0 g/dl)
Grade 3/4 (< 8,0 g/dl)
48 (23,4 %)
9 (4,4 %)
Utilisation EPO
95 (46,3 %)
Transfusion sanguine
13 (6,3 %)
Réduction dose ribavirine
22 (10,7 %)
*158 EIG chez 61 malades ; SCAR : severe cutaneous adverse reaction
Cupic : efficacité du boceprevir (S16)
Malades avec ARN VHC indétectable (%)
90
80
Per protocol
ITT
77
70
64
58
60
55
50
42
38
40
30
20
10
0
3
5/194
S4
2
5/205
77/181
S8
77/205
112/174 112/205
118/154 118/205
S12
S16
Hézode C, AASLD 2012, A51
Cupic : facteurs préthérapeutiques prédictifs
de complications sévères
Facteurs
OR
IC 95 %
P-value
Plaquettes < 100 000/mm3
3,11
1,32-7,73
0,0098
Albumine sérique < 35 g/l
6,33
2,66-15,07
< 0,0001
Traitement de la cirrhose virale C (G1)
• Introduction
• Essais thérapeutiques (F3 et F4)
• Résultats dans la « vraie vie »
• Perspectives et conclusion
Cycle viral et cibles thérapeutiques
Asselah T et al. Liver International 2012
Cibles thérapeutique dans le développement des DAAs
Asselah et al. Liver International 2013
ABT-450/r + ABT-333 + ABT-267 + RBV (Abbott)
Anti-protéase
Anti-polymérase
Anti-NS5A
SVR 12 (ITT)
G1 naifs et non répondeurs
n=
80
41
79
79
79
45
45
ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-450
ABT-450 ABT-450
ABT-267
ABT-267 ABT-267 ABT-267
ABT-267 ABT-267
ABT-333 ABT-333
ABT-333
ABT-333 ABT-333
RBV
8W
RBV
RBV
RBV
12W
Naïve Patients
RBV
RBV
12W
Null Responders
Poordad et al. NEJM 2013
Asunaprevir + daclastavir (BMS)
Anti-protéase
Anti-NS5A
A1 and A2 : G1b répondeurs nuls
100
100
85
89
89
89
78
HCV RNA < 25 UI/ml (%)
80
70
70
65
65
60
40
20
0
n=
67
55
89
65
83
65
89
65
78
65
18
20
18
20
18
20
18
20
18
20
W4
W12
W24
EOT
SVR 4
ASV 200 mg x 2/j + DCV
< LOD (10 UI)
ASV 200 mg x 1/j + DCV
Detectable
and < LOD (25 UI)
SVR 12
Lok A, et al. AASLD 2012, A79
Lok et al. NEJM 2012
We have a dream
Martin Luther King J (1963, Washington)
Les 10 missions pour le traitement « magique »
1 Grande Efficacité
2 Faible RésistanceTANCE
3 Activité PAn-Génotypique
4 Durée courte
5 ProfIL de tolérance favorable
6 Bonne observanCe (1 à 2 prises par jour)
7 Voie orAle (sans IFN)
8 Peu d’inTeractions médicamenteuses
9 Cirrhose et VIH-VHC
10 COût accessible
ERADICATION du VHC
Conclusion
• Les patients avec cirrhose virale C sont candidats au
traitement et en cas de RVP, ils développent moins de
complications (qu’en cas d’échec du traitement).
• Un suivi rapproché est nécessaire en raison des
complications. Consultation toutes les 2 à 4 semaines
pendant les trois premiers mois
– NFS toutes les 2 semaines les 3 premiers mois
– Charge virale à S4, S8, S12, S24, en fin de traitement, et
6 mois après l’arrêt du traitement.
• De nombreuses molécules (DAAs) sont en développement.

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