Variabilidad Genetica Mutaciones

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Variabilidad Genetica
Mutaciones
Dra. Mary Dominguez
Mutaciones
• Cambio en la secuencia de
DNA
• Originan variabilidad
genética
• Afecta:
– Células somáticas
– Células Germinales
Mutaciones cromosómicas
• Número y estructura
• Detección microscópica
Mutaciones génicas
• Exclusiva de un gen
• No detección microscópica
Mutaciones Genicas
Sustituciones
Deleciones e Inserciones
Duplicaciones
Mutaciones en el sitio de ensamblaje
Inserción de transposones
Repeticiones expandidas
Sustituciones
silenciosas
Sentido
erroneo
Sin
sentido
Deleciones e inserciones
• Ganancia o perdida de
uno a mas pares de bases
• Ganancia o perdida de un
AA en una proteína
• Nocivas
• Mutación de cambio del
marco de lectura
– Deleciones o inserciones
no múltiplo de 3
– Modificación de codones
sucesivos
Duplicaciones
Enfermadad de
Charcot-Marie-Tooth
•Enf. SNP  atrofia progresiva distal
extremidades
•Duplicación 1.5 millones bases
•Cromosoma 17
•Gen PMP-22
• Desmielinización
PMP-22
Deleción
Parálisis por presión
hereditaria
Mutación puntual
Sx. Dejerine-Sottas
Sensibilidad de Dosis
Mutacion en el Promotor
Promotor
Afinidad de ARN
polimerasa
Produccion de ARN
Menor produccion de la
proteina
Codon
determinacion
UTR
Codon de
iniciacion Region Codificadora
UTR
Mutaciones del Sitio de
Ensamblaje
• En uniones intron-exon
• Altera las senales de
ensamblaje para la excision
del intron
• En:
GT del sitio dominante 5’
AG del sitio receptor 3’
“Sitios de ensamblaje ocultos”
Promotor
UTR exon
Codon de
Terminacion
exon
Codon de
iniciacion Region Codificadora
UTR
Inserción de transposones
• Secuencia DNA
pueden producir
copias de si mismas
• Inserción de copias en
otras localizaciones
cromosómicas
• Elementos móviles
• Produce cambio del
marco de lectura
Repeticiones expandidas
• Repeticiones de codones consecutivas
• Incremento de repeticiones  enfermedades genéticas
• GCAGCAGCA… (normal 20-30)
Enfermedad
Secuencia repetida
Localizacion de
expansion
Huntington
CAG
Exon
Distrofia Miotonica
CTG
UTR 3’
Ataxia de Fridreich
GAA
Intron
Sindrome del
Cromosoma X fragil
CGG
UTR 5’
Mutación: Consecuencias
moleculares
Ganancia de función de un producto proteico
Proteína nueva
Sobre expresión
Expresión inadecuada
Trastornos dominante
Perdida de función de un producto proteico
Trastornos recesivos
Haplonsuficiencia
Mutación perdida 50% de función
50% restante insuficiente para función normal
Trastorno dominante

Dominancia negativa
• Producto proteico funcional que inhibe proteína normal
Causas de mutación
Espontaneas
Durante
replicación DNA
Radiaciones
ionizantes
Mutaciones
Radiaciones no
ionizantes
Inducidas
Múgatenos
Bases analogas
Sustancias
quimicas
Enfermedad de Huntington (HD)
• Desorden de poliglutamina
• Expansión inestable
– CAG (Ac. Glutámico)
– Repeticiones >40 (nl 26)
– Gen Huntingtina
• A > # de repeticiones, aparición clínica mas temprana
• Neuropatología:
– Degeneración corteza cerebral
Enfermedad de Huntington (HD)
•
•
•
•
Herencia dominante
Dominancia intermedia
Edad variable de aparición
Anticipación
– Transmisión paterna
• Penetrancia dependiente
edad (según repeticiones)
• Premutaciones
– 29-35 CAG
Enfermedad de Huntington
Enfermedad de Huntington (HD)
• Fenotipo
– Anormalidades motoras
• Corea
• Distonía
– Cambios de personalidad
– Perdida gradual del
conocimiento
– Muerte
Distrofia Miotónica (DM)
• Expansión inestable
– CTG (3’ UTR)
– Repeticiones >50 (nl 5-30)
– Gen DMPK
•
•
•
•
Gralm. transmisión materna
Penetrancia incompleta
Anticipación
Permutación
– 38-54 CTG
• Herencia autosómica
dominante
Distrofia Miotónica (DM)
• Fenotipo:
– Atrofia musc. Faciales
• “Cara en cuchillo”
–
–
–
–
–
–
Miotonia
Distrofia muscular
Hipogonadismo
Diabetes
Cataratas
Cambios EEG
Ataxia de Friedreich
• Expansión inestable
– AAG (intrón)
– Repeticiones >100 (nl 7-34)
– Gen FRDA
• Frataxina
– Proteína mitocondrial
– Metabolismo del hierro
• Herencia autosómica
recesiva
• Gralm. transmisión materna
Ataxia de Friedreich
• Fenotipo
– Inicio infancia
– Incoordinación mov.
extremidades
– Dificultad habla
– Hipo o arreflexia
– Alteración vibración y
posición
– Cardiomiopatía
– Escoliosis
– Deformidad pie
Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
• Duplicación del gen PMP22
– Proteína integral de
membrana
– Compactación de mielina?
– Dominancia negativa
– Sobreexpresión
• Polineuropatía periférica
desmielinizante
Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
• Herencia autosómica
dominante***
• Heterogeinicidad genética
• Dependiente de dosis
• Penetrancia completa
• ***variable
Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
• Fenotipo
–
–
–
–
–
–
–
Debilidad y atrofia distal
Alteraciones sensoriales
Alteración marcha
Pie gota
Deformidades pie
Pérdida del equilibrio
Hipo o arreflexia
Ya casi…..

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