LA PHYSIOLOGIE DE LA SURRENALE

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LA PHYSIOLOGIE DE LA
SURRENALE
INTRODUCTION
 Les glandes surrénales sont composées de deux
compartiments d'origine embryologique distincte :
 le cortex surrénalien d'origine mésodermique La
médullosurrénale d'origine neuro-ectodermique.
 Seul le cortex produit des hormones stéroïdiennes.
INTRODUCTION
 Il est composé de trois zones anatomiquement et
fonctionnellement distinctes:
 une zone glomérulée, externe, occupant environ 10
% du cortex. Elle est composée de cellules en amas
qui produisent de l'aldostérone
INTRODUCTION
 une zone fasciculée, intermédiaire, occupant
environ 75 % du cortex. Elle est constituée de
volumineuses cellules, groupées en cordons
cellulaires à disposition radiée, qui produisent du
cortisol
 une zone réticulée occupant environ 25 % du cortex.
Elle est composée de cordons cellulaires bordant la
médullosurrénale qui produisent des androgènes.
CORTISOL
Biosynthèse (fig. 1)
 Elle s'effectue à partir du cholestérol. 80 % du cholestérol
nécessaire à la synthèse du cortisol est fourni par les
lipoprotéines plasmatiques de basse densité (LDL). Après que
les LDL se sont liées à un récepteur membranaire
reconnaissant l'apoprotéine B-E, les LDL sont internalisées
par endocytose puis dégradées par des enzymes lysosomiales
libérant du cholestérol disponible pour la stéroïdogenèse. Une
partie de celui-ci peut également être estérifié, stocké en
réserve, et être utilisé ultérieurement pour la synthèse du
cortisol après avoir été hydrolysé en cholestérol libre. 20 % du
cholestérol est synthétisé de novo à partir de l'acétylcoenzyme A.
Fig(1):BIOSYNTHESE DES HORMONES
CORTICOSURRENALIENNES
Minéralocorticoïdes
Glucocorticoïdes
Androgènes
Cholestérol
Desmolase
Prégnénolone
3βOHSD
170H
170 H
Prégnénolone
3βOHSD
Progestérone
210H
170H
170 H
Progestérone
Composés
110H
Corticostérone (B)
180H
180 HB
180H Déshydrogénase
aldostérone (B)
DHA
3βOHSD
210H
DOC
17,20 lyase
Cortisol
Delta
4 Androstendione
17β HSD
Testérone
Sécrétion et transport du cortisol
 La sécrétion du cortisol s'effectue par brèves
décharges en rapport avec le mode de sécrétion
pulsatile de l'ACTH. Elle suit également un rythme
circadien : la sécrétion est maximale le matin au
réveil et est minimale en fin de soirée.
Sécrétion et transport du cortisol
 Environ 90 % du cortisol plasmatique sont liés de façon réversible à
la transcortine ou « cortisol binding globuline » (CBG)
glycoprotéine essentiellement produite par le foie . La CBG
représente un système de liaison du cortisol de haute affinité mais
de faible capacité . Elle peut également lier d'autres stéroïdes
endogènes (composé S, corticostérone, 17-hydroxyprogestérone,
progestérone, désoxycorticostérone) mais avec une affinité
moindre . Les oestrogènes stimulent la synthèse de la CBG. Sa
concentration plasmatique diminue au cours de l'insuffisance
hépatocellulaire, de l'hypothyroïdie, des néphropathies
s'accompagnant d'une fuite protéique urinaire, lors des chocs
septiques et en cas d'excès de glucocorticoïdes endogènes
(syndrome de Cushing) ou exogènes
 5 % du cortisol plasmatique sont liés à l'albumine. A l'inverse de la
CBG, l'albumine représente un système de grande capacité mais de
faible affinité
Dégradation du cortisol
 La demi-vie du cortisol endogène aux concentrations
plasmatiques physiologiques est d'environ 65
minutes . Sa clairance métabolique est de l'ordre de
250 à 300 l de sang/j . La dégradation du cortisol est
essentiellement hépatique et son élimination
urinaire.

Régulation de la sécrétion du cortisol
 La sécrétion du cortisol est sous la dépendance de la corticotrophine ou ACTH. Ce
peptide de 39 acides aminés, sécrété par les cellules corticotropes
antéhypophysaires, est issu du clivage enzymatique d'un précurseur, la proopiomélanocortine (POMC). En activant des récepteurs membranaires spécifiques
couplés au système de l'adénylcyclase/AMP cyclique, l'ACTH augmente la sécrétion
de cortisol à court terme en activant la 20-22 desmolase et à long terme en activant
la synthèse des autres enzymes impliquées dans la synthèse du cortisol

L'ACTH stimule également la trophicité surrénalienne. L'ACTH sécrétée de façon
pulsatile est à l'origine du rythme circadien de sécrétion du cortisol.
Sa sécrétion est modulée par de nombreux facteurs. Les principaux sont la
corticolibérine ou CRF et l'arginine-vasopressine (AVP). Le CRF participe également
au rythme sécrétoire circadien de l'ACTH. L'AVP stimule la sécrétion d'ACTH et
potentialise celle induite par le CRF. Elle agit grâce à des récepteurs spécifiques (de
type-V1b) . . La sécrétion de CRF est modulée par de nombreux facteurs : la
sérotonine, les agonistes α-adrénergiques la stimulent tandis que les opiacés, le
GABA et la substance P l'inhibent.
 La commande hypothalamo-hypophysaire obéit à un
mécanisme de rétrocontrôle négatif émanant du
cortisol. Le cortisol inhibe la libération d'ACTH
hypophysaire et au niveau de l'hypothalamus, la
libération, la synthèse de CRF .
Effets biologiques du cortisol
 Le cortisol est une hormone indispensable à la vie.
Ses effets biologiques sont multiple:
 Le cortisol agit par l'intermédiaire d'un récepteur
soluble intracellulaire, membre de la famille des
récepteurs hormonaux nucléaires. Sa structure est
proche de celle du récepteur des minéralocorticoïdes
auquel le cortisol peut également se lier.
Action sur le métabolisme des hydrates de
carbone
 Elle s'exerce au niveau du foie et des tissus périphériques.
 Le cortisol stimule la synthèse hépatique de glycogène en activant la
glycogène synthétase. Parallèlement, l'enzyme de dégradation du
glycogène, la phosphorylase, est inhibée. Le cortisol stimule la
néoglucogenèse hépatique en activant d'une part deux enzymes
clefs, la glucose-6-phosphatase et la phospho-énolpyruvate
carboxykinase, et en augmentant d'autre part l'afflux de substrats
néoglucogéniques au niveau du foie. Ce dernier effet résulte de
l'action périphérique directe du cortisol (protéolyse musculaire et
lipolyse) et de son effet permissif sur la lipolyse induite par les
catécholamines ainsi que sur les effets néoglucogéniques du
glucagon. Au niveau des tissus périphériques, le cortisol diminue la
captation et l'utilisation du glucose. le cortisol s'oppose à l'action de
l'insuline. Il entraîne donc une insulinorésistance (de type postrécepteur) et possède donc une activité hyperglycémiante.

Action sur le métabolisme protidique
 Le cortisol stimule la protéolyse et inhibe la synthèse
protéique dans de nombreux tissus périphériques,
seuls le coeur et l'encéphale paraissant être
relativement épargnés. Dans le muscle, les fibres
blanches glycolytiques de type 2 sont la cible
privilégiée du cortisol.

Action sur les lipides
 Le cortisol stimule la lipolyse par un effet direct et un
effet « permissif » sur la lipolyse induite par d'autres
hormones (catécholamines, hormone de croissance).
Ceci entraîne une augmentation des acides gras
libres plasmatiques. L'administration de
glucocorticoïdes entraîne une augmentation du
cholestérol total, du HDL-cholestérol et plus
modestement du LDL-cholestérol. Les triglycérides
et VLDL augmentent également.
Action anti-inflammatoire
L'effet anti-inflammatoire et immunodépressif des
glucocorticoïdes est largement utilisé en thérapeutique. A des
doses pharmacologiques, les glucocorticoïdes agissent à trois
niveaux distincts :
- la synthèse des agents vasoactifs de l'inflammation est
inhibée (histamine, prostaglandines et autres dérivés de
l'acide arachidonique, les activateurs du plasminogène)
- Sur les mouvements des cellules immunocompétentes : les
lymphocytes T (et à un moindre degré les lymphocytes B), les
éosinophiles et les monocytes sont redistribués du
compartiment vasculaire vers la rate, les ganglions
lymphatiques et la moelle osseuse. Un mouvement inverse
est observé avec les polynucléaires neutrophiles. Les
glucocorticoïdes inhibent également l'accumulation des
lymphocytes, monocytes et polynucléaires sur le site de
l'inflammation ;
sur la fonction des cellules immunocompétentes :
 la multiplication et l'activité des lymphocytes T sont
inhibées . Les effets sur les lymphocytes B se limitent
à une inhibition de leur prolifération. La
prolifération des macrophages, leurs fonctions
cytotoxiques, phagocytaires et sécrétoires
(interleukine 1) sont inhibées.
Effets hématologiques:
Les glucocorticoïdes stimulent l'érythro- et la thrombopoïèse.
 Effets sur le tissu conjonctif
Les glucocorticoïdes inhibent la synthèse des protéines, de collagène et d'acide
hyaluronique par les fibroblastes.
 Effets sur le métabolisme osseux
Les glucocorticoïdes entraînent un découplage entre la formation osseuse
(dépendant des ostéoblastes) qui est
directement inhibée et la résorption qui est stimulée.

Le nombre et/ou l'affinité des récepteurs au 1,25-dihydroxycholécalciférol
sont inhibés par l'excès de glucocorticoïdes. Ils favorisent également la
déminéralisation osseuse par leurs effets sur le métabolisme phosphocalcique
(inhibition de l'absorption intestinale de calcium, diminution de sa
réabsorption rénale).


Effets sur le système cardiovasculaire
:
 Une hypertension artérielle accompagne
fréquemment le syndrome de Cushing : conséquence
d'une augmentation du débit cardiaque mais sa
persistance est liée à l'augmentation des résistances
périphériques.
Effets sur le métabolisme hydrosodé
 L'insuffisance surrénalienne se traduit par une opsiurie
et une diminution de la clairance de l'eau libre supposées
être secondaires à la levée de l'effet inhibiteur du cortisol
sur l'expression du gène de l'hormone antidiurétique. Le
cortisol possède un effet natriurétique lié à l'activation de
la synthèse et de la sécrétion de l'hormone natriurétique
atriale . Il augmente également la kaliurèse.
Effets sur le tube digestif
L'administration chronique de glucocorticoïdes de
synthèse augmente la sécrétion acide gastrique en
réponse à l'histamine et l'incidence des ulcères
peptiques.
CORTICOSURRÉNALE
 Les androgènes surrénaliens sont principalement
représentés par la déhydro-épiandrostérone
(DHEA), le sulfate de DHEA (SDHA) et
l'androstènedione.
 La DHEA, principal androgène surrénalien, est
synthétisée à partir de la 17-hydroxyprégnénolone
.Les quatre cinquièmes de la DHEA sont sécrétés
sous forme sulfatée (SDHEA).
Transport
 La DHEA et l'AS plasmatiques sont essentiellement
liées à l'albumine (90 %) et peu à la TeBG (3 %). La
liaison à la CBG est négligeable. La concentration
plasmatique de la DHEA varie selon un rythme
circadien parallèle à celui du cortisol. Le SDHEA
étant lié plus étroitement à l'albumine possède une
demi-vie plus longue (8-10 h) et sa concentration ne
suit donc pas de rythme circadien.
Métabolisme
 Interconversion périphérique
 Les androgènes surrénaliens, androgènes faibles, sont des
prohormones : ils subissent une conversion
extrasurrénalienne en androgènes forts (testostérone et
dihydrotestostérone) ou oestrogènes (oestradiol, oestrone).
Chez la femme, la conversion périphérique des androgènes
surrénaliens est la source de 30 % de la testostérone féminine.
Les surrénales féminines produisent environ 50 % de la
DHEA et de l'AS, et plus de 90 % du SDHEA circulant, le reste
étant produit par les ovaires.

Effets biologiques des androgènes surrénaliens
 Leurs effets propres sont difficilement dissociables
de ceux des autres androgènes. Chez l'homme, leur
rôle reste minime vis-à-vis de la testostérone
gonadique. Chez la femme, ils ont des effets
anabolisants et jouent un rôle dans le développement
de la libido.
surrénaliens
 Leur sécrétion augmente vers 6 ans où elle est
responsable de l'apparition de la pilosité pubienne et
axillaire (adrénarche). La sécrétion continue de
croître chez les filles pendant la seconde décennie.
Elle diminue progressivement après la ménopause
mais reste cependant une source importante
d'oestrogènes .
Actions de l’aldostérone
 Action sur les cellules principales du tube
collécteur rénal: Réabsorption du sodium et
sécrétion du potassium
 Régulation: Angiotensine II et élévation de la
kaliémie sont les principaux stimuli de la production
d’aldostérone
 Action de l’ACTH minime
CORTISOL
Etude statique
 Dosages urinaires:Dosage du cortisol libre urinaire
(CLU) : il s'effectue généralement sur les urines de 24 h.
Un recueil urinaire nocturne durant 4 heures a
également été proposé . Le dosage du cortisol s'effectue
par méthode radio-immunologique (RIA) après
extraction. Les valeurs normales sont variables selon les
laboratoires mais n'excèdent généralement pas 100 μg/j.
Toute augmentation pathologique de la cortisolémie
entraîne une augmentation disproportionnée du CLU. Le
CLU est donc d'un excellent test de dépistage du
syndrome de Cushing .
Dosages sanguins
 Dosage du cortisol plasmatique : il est effectué par
RIA. Tous les facteurs entraînant une augmentation
de la concentration de CBG entraînent une
augmentation de la cortisolémie alors que la fraction
libre du cortisol demeure inchangée. La cortisolémie
varie dans la journée selon un rythme circadien. Elle
est généralement comprise entre 200 et 700 nmol/l
à 8 h et est inférieure à 250 nmol/l vers 20 h.
 Dosage de l'ACTH
 Dosage d'autres produits de clivage de la POMC : parmi
ceux-ci, le dosage des LPH tient une place de choix : plus
stables dans le sang et plus immunogènes que l'ACTH,
leur dosage dans le plasma est donc plus aisé que celui de
l'ACTH par RIA. Une augmentation disproportionnée
des LPH par rapport à l'ACTH est rencontrée dans
l'insuffisance rénale du fait d'une diminution de leur
clairance et en cas de sécrétion ectopique d'ACTH,
situation dans laquelle l'étude du ratio LPH/ACTH peut
être utilisée à titre d'outil diagnostique
Etude dynamique
 Tests de stimulation surrénalienne(la β-1,24
corticotrophine (Synacthène®)
 Test au Synacthène® rapide : après un premier
prélèvement sanguin à 8 heures pour doser le cortisol,
0,25 mg de Synacthène® ordinaire est injecté par voie
intramusculaire (IM) et 2 prélèvements sont effectués 30
minutes et 1 heure plus tard. Ce test explore la réserve
surrénalienne en cortisol. La cortisolémie doit doubler ou
augmenter d'au moins 275 nmol/l. Il s'agit d'un bon test
de dépistage de l'insuffisance surrénalienne mais en cas
de réponse insuffisante, le diagnostic doit être confirmés
par d'autres épreuves.
Etude dynamique
Tests de freinage à la dexaméthasone (DXM)
Test de freinage « minute » : il s'agit d'un test de
dépistage du syndrome de Cushing. Après
l'administration de 1 mg de DXM à 23 heures, le
cortisol plasmatique est dosé à 8 heures. Un taux
inférieur à 50 nmol/l élimine théoriquement
l'existence d'un hypercorticisme.
Etude dynamique
 Test de freinage faible : 0,5 mg de DXM est
administré toutes les 6 heures pendant 48 heures. La
réponse est jugée sur le CLU le deuxième jour du
test ou sur le taux de cortisol plasmatique à 16
heures le troisième jour. le CLU inférieur à 30
nmol/j, et le cortisol plasmatique inférieur à 138
nmol/l. Ce test est indiqué pour le diagnostic positif
de syndrome de Cushing
Etude dynamique
 Test de freinage fort : il a pour but de différencier la
maladie de Cushing (qui freine) des sécrétions
ectopiques d'ACTH (qui ne freinent pas). 2 mg de
DXM sont administrés toutes les 4 heures pendant
48 heures. Dans la maladie de Cushing, on observe
théoriquement une chute des 17-HCS de plus de 50
% par rapport à leur valeur de base.
ANDROGÈNES SURRÉNALIENS
 Le dosage des androgènes permet parfois de préciser
l'étiologie d'une hyperandrogénie (ovaires
polykystiques, blocs enzymatiques, tumeurs...).
 Dosages plasmatiques DHA et SDHA
 Dosages dynamiques: Test au synacthene (0,25mg)
en d’hyperplasie congénitale en 21 OH à révélation
tardive
minéralocorticoides SURRÉNALIENS
 Dosage sanguins
 Mesure des concentrations plasmatiques de
rénine et d’aldostérone
 Tests dynamiques
 Epreuve d’orthostatisme , de charge en sodium:
Test de freinage

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