Cáncer

Report
Sesión I
TROMBOEMBOLISMO
VENOSO Y CANCER
Vanessa Roldán Schilling
Universidad de Murcia
Sº de Hematología y Oncología Médica
Hospital Universitario Morales Meseguer
PRIMERA PREGUNTA
¿Son informativos los marcadores como el
dímero D o los complejos trombinaantitrombina para establecer el riesgo de
trombosis en pacientes con cáncer?
¿Se debe iniciar la tromboprofilaxis por los
datos biológicos?
PAPEL DE LOS BIOMARCADORES EN
LA ENFERMEDAD
Asociación de Cáncer y Trombosis
SINDROME DE TROUSSEAU
Enfermedad tromboembólica arterial y/o
venosa
Endocarditis trombóticas no bacterianas
Microangiopatía trombótica
Enfermedad veno-oclusiva
Armand Trousseau (1801 – 1867)
Clinique Medicale de L´Hotel-Dieu de Paris 1865
PREMISAS
El cáncer activa la
coagulación
El sistema hemostático
participa en el
crecimiento tumoral
EVIDENCIAS BIOLÓGICAS
1. Activación de la coagulación
– Estado hipercoagulable
– Coagulación intravascular diseminada (“crónica”)
2. Determinación parámetros laboratorio
– Dímero-D, alargamiento tiempos coagulación
– Complejos trombina:antitrombina, framento F1+2
de la protrombina, fibrinopéptido A, complejos
plasmina:antiplasmina
3. Correlación entre alteraciones de laboratorio
y crecimiento tumoral
EVIDENCIAS CLÍNICAS
TROMBOSIS
Pacientes con ETV
tienen, al menos,
2-4 veces más de
riesgo de cáncer
(especialmente el
primer año del
diagnóstico)
Pacientes con
cáncer tienen, al
menos, 6-7 veces
más de riesgo de
sufrir
complicaciones
tromboembólicas
CÁNCER
FACTORES DE RIESGO
Edad
Obesidad
Inmovilización
Comorbilidades
Historia trombosis
TROMBOSIS
Paciente
Tipo
Localización
Estadio
Cáncer
Tratamiento
Cirugía
CANCER
Quimioterapia, hormonoterapia, antiangiogénicos
Factores estimulantes, transfusiones
Catéter
ESCALAS DE RIESGO TROMBÓTICO
Escala riesgo Khorana (Blood 2008)
Localización Muy alto riesgo Estómago, páncreas
Alto riesgo
Pulmón, linfoma,
ginecológico, vejiga,
testicular
Cifra plaquetas
≥350.000/mm3
Hb y/o uso de EPO
< 10 g/dL
Cifra de leucocitos
>11.000/mm3
BMI
≥35 Kg/m2
Vienna CATS Registry (Blood 2010) añade:
Dímero- D
≥ 1.44 mcg/mL
P-selectina
≥ 53.1 mg/mL
Puntos
2
1
1
1
1
1
Puntos
1
1
BIOMARCADORES
MP TUMORALES
CP
C C
FT
C
C C
C
C C
C C
MOLÉCULAS
C
ADHESIÓN
FACTORES PROANGIOGÉNICOS
CITOQUINAS INFLAMATORIAS
•
•
•
•
•
GENERACIÓN
DE
TROMBINA
ACTIVACIÓN
COAGULACIÓN
Dímero-D
F1+2 protrombina
P-selectina
FVIII
FACTOR TISULAR/MP
ACTIVACIÓN PLAQUETAS ,
ENDOTELIO , LEUCOCITOS
RIESGO DE ETV
DD y F1+2
F1+2
DD
VIENNA CATS STUDY, 2009
INTERACCIÓN TROMBOSIS Y CÁNCER
Activación plaquetaria
Trombina
Activación coagulación
MP huésped
Actividad
procoagulante
Activación células endoteliales
MP tumorales
Células tumorales
Citoquinas inflamatorias
Factores proangiogénicos
Actividad procoagulante
- Factor Tisular (TF)
- Sustancia procoagulante
Micropartículas
Tumorales (MP)
- MP con TF
- Fosfolípidos aniónicos
Moléculas
adhesión
Moléculas de
adhesión
- Anexina II
Adhesión células
huésped
Citocinas inflamatorias y
factores proangiogénicos
- TNF-a, IL-1B
- VEGF, bFGF
COMPARATIVA VALIDACIÓN ESCALA KHORANA (Thaler, T&H 2012)
Khorana (2008)
Ay (2010)
Moore (2011)
Mandala (2012)
Prospectivo
Prospectivo
Retrospectivo
Prospectivo
Previo a inicio QT
Con/sin tto
Cisplatino
Fase I
1365
819
932
1412
-
62
60
-
2.5 meses
6 meses
-
2 meses
Tasa anual
Tasa anual
Tasa anual
Tasa anual
0.3%
1.5%
13%
1.5%
Riesgo
intermedio (1-2)
2%
1:3.8%
2:9.6%
17.1%
4.8%
Alto riesgo (≥3)
6.7%
17.7%
28.2%
12.9%
Estadístico-c
0.70
-
-
0.65
Diseño
Población
N º pacientes
Edad media
Media periodo
seguimiento
Bajo riesgo (0)
ESCALA KHORANA AMPLIADA
DATOS VIENNA CATS
REGISTRY
KHORANA
KHORANA AMPLIADA
35%
P<0.001
20.3%
P<0.001
17.7%
10.3%
4.4%
9.6%
3.8%
3.5%
1.5%
RR (score≥3 vs 0): 9.5 (3.9-23.1)
1%
RR (score≥5 vs 0): 25.9(8.0-84.6)
Sens %
Espec%
VPP%
VPN%
KHORANA
≥3
32
92
22
95
KHORANA
AMPLIADA
1
96
29
9
99
≥5
19.1
98.2
42.9
94.4
PACIENTES CON CÁNCER EN TRATAMIENTO
AMBULATORIO
En pacientes con cáncer en terapia ambulatoria, sin
factores de riesgo adicionales de ETV no se
recomienda el uso profiláctico rutinario
antitrombótico, salvo aquellos con antiangiogénicos
- En caso de tener factores de riesgo adicionales ofrecer
profilaxis farmacológica (HBPM o HNF), (ACCP, Grado 2B)
Antithrombotic Therapy and prevention of
Thrombosis, 9th ed: American College of Chest
Physicians Evidence-Based Clinical Practice
Guidelines
Guyatt GH et al, Chest 2012;141:174
PRIMERA PREGUNTA
• ¿Son informativos los marcadores como el
dímero D o los complejos trombinaantitrombina para establecer el riesgo de
trombosis en pacientes con cáncer?
– Los marcadores son un reflejo de la interrelación que
existe entre cáncer y hemostasia
– Podrían aportar información pronóstica en
combinación con factores de riesgo clínicos (falta aún
más evidencia)
• ¿Se debe iniciar la tromboprofilaxis por los datos
biológicos?
– Actualmente no hay ensayos clínicos aleatorizados
prospectivos que lo demuestre
SEGUNDA PREGUNTA
2. ¿Se debe realizar el seguimiento de
parámetros biológicos de hipercoagulabilidad
en pacientes con cáncer que han desarrollado
una trombosis?
¿Ayudan a decidir el tiempo de terapia
antitrombótica?
FACTORES DE RIESGO DE RECURRENCIA TRAS ETV
Inmovilización
Cáncer
EPOC
Obesidad
Sexo masculino
LDL colesterol
Hª familiar / Trombofilia
TEP sintomático
Durante
anticoagulación
Tras la anticoagulación
Aumento de dímero-D
Fallo recanalización
Goldhaber, Circulation 2011
ESTUDIO PROLONG
• 627 pacientes
• ETV idiopática
• DD al mes de suspender el
tratamiento
(NEJM 2006)
2008
Metanálisis 1888 pacientes. Tras un primer episodio de ETV idiopático y tras 3 meses de
anticoagulación, un dímero-D negativo se asocia con una tasa de recurrencia anual del
3.5% vs 8.9% en caso de dímero-d positivo
ESTUDIO PROLONG II
Medida repetida de DD en
pacientes cuyo DD a los 30 días
de suspender la anticoagulación
era normal (n=243).
Se establecen 3 grupos en base al
valor del DD a los 90 días
Grupo 1: DD normal durante todo el
periodo de seguimiento
Grupo 2: DD anormal durante todo el
periodo
Grupo 3: DD inicialmente normal pero en
los meses siguientes es anormal
N=929 pacientes
ETV idiopática
Media seguimiento 43.3 m
160 recurrencias
En el momento de suspender tratamiento
Eichinger, Circulation 2010
(Tosetto, JTH 2012)
Parámetros
Puntos
Dímero D anormal post-tto
D2
2
Edad≤ 50 años
A1
1
Sexo masculino
S1
1
Tratamiento hormonal
H-2
-2
RECURRENCIA ETV
SANGRADO
20.7%
4.9%
6.8%
2.2%
FACTORES DE RIESGO
Edad
Obesidad
Inmovilización
Comorbilidades
Historia trombosis
TROMBOSIS
Paciente
Tipo
Localización
Estadio
Cáncer
Tratamiento
Cirugía
CANCER
Quimioterapia, hormonoterapia, antiangiogénicos
Factores estimulantes, transfusiones
Catéter
3.1.5. In patients with DVT of the leg and active cancer, if the risk of bleeding is
not high, we recommend extended anticoagulant therapy over 3 months of
therapy (Grade 1B), and if there is a high bleeding risk, we suggest extended
anticoagulant therapy (Grade 2B) .
The duration of anticoagulation is addressed by the ASCO guidelines, which
recommend continuing LMWH treatment for at least 6 months. After 6
months, indefinite anticoagulant therapy should be considered for selected
patients with active cancer such as those with metastatic disease and those
receiving chemotherapy. This recommendation is based on panel consensus
reflecting the lack of data in this area.
PAPEL DE LA HEMOSTASIA EN LA PROGRESIÓN TUMORAL
Fibrina / fibrinolisis
Estabiliza la adhesión de las células tumorales
Favorece las metástasis
Plaquetas
Impiden la acción de las células inmunes sobre el tumor
Liberan factores proangiogénicos
Trombina (PAR-1)
Estimula factores de crecimiento
Regula angiogénesis
FT-FVII
Angiogénesis
DIMERO-D CUARTILES
78%
66%
50%
30%
Por cada valor que se duplica el DD, el RR para mortalidad es
1.5 (1.4-1.6), p<0.001, ajustado por sexo, edad y ETV
SEGUNDA PREGUNTA
• ¿Se debe realizar el seguimiento de parámetros
biológicos de hipercoagulabilidad en pacientes
con cáncer que han desarrollado una trombosis?
– La elevación de distintos marcadores puede ser reflejo
de la enfermedad y no de la trombosis propiamente
dicha. Como marcador de riesgo no se deben hacer.
• ¿Ayudan a decidir el tiempo de terapia
antitrombótica?
– Las guías recomiendan tratar a los pacientes un
mínimo de 3-6 meses y mantener el tratamiento en
función de la enfermedad. Los marcadores biológicos,
por tanto, no determinan el tiempo de terapia.
TERCERA PREGUNTA
3. ¿Se debe realizar la búsqueda de un cáncer
en un paciente con trombosis
espontánea?
PREMISAS
• La enfermedad tromboembólica venosa es
una complicación frecuente en pacientes con
cáncer
• Aproximadamente un 10% de los pacientes
con un episodio de ETV idiopático se
diagnostican de cáncer entre 1 y 2 años
después
• Por tanto es planteable si en todos los
pacientes con un episodio de ETV idiopático
habría que buscar una neoplasia oculta
2008
• 36 estudios y 9516 pacientes
• La prevalencia de un cáncer oculto en pacientes
con ETV idiopático es del 6.1% al momento del
diagnóstico de la ETV y del 10% a los 12 meses
• El uso de estrategia diagnóstica extensiva (TC
abdomino-pélvico) mejora el porcentaje de
pacientes diagnosticados de cáncer de un 49 a
69%
2010
• Los pacientes con un episodio de ETV idiopático
tienen un riesgo mayor de tener un cáncer oculto
que los pacientes con un episodio secundario
• Una exploración física, analítica de rutina y una
exploración radiológica simple detecta la mayoría
de los cánceres
– El estudio de extensión sólo debe hacerse en
determinadas poblaciones cuyas características
clínicas sugieran la presencia de cáncer
¿Es beneficiosa una búsqueda más
exhaustiva?
• Ningún estudio ha demostrado que el
diagnóstico precoz de un cáncer oculto en un
paciente con un episodio de ETV idiopático,
cambie el pronóstico del mismo
• Incovenientes:
– coste económico,
– daño psicológico
– posible yatrogenia
NUEVAS PREGUNTAS
• Los estudios han demostrado que:
– El diagnóstico de cáncer es más frecuente en ETV
idiopática
– La variabilidad de los resultados depende de la
clasificación del episodio (idiopático vs secundario) y la
intensidad de la búsqueda del cáncer
– El cáncer que se diagnostica suele hacerse en estadios más
tempranos
• Que nos queda por resolver:
– ¿Hay un grupo específico de pacientes con ETV idiopático
que se benefician más de una búsqueda exhaustiva?
– ¿Cual es el estudio más coste-efectivo?
– La búsqueda diagnóstica del cáncer en estos pacientes
¿mejora el pronóstico?
El diagnóstico de cáncer es más frecuente en
pacientes con ETV recurrente
Prandoni, NEJM 1991
•
•
•
Estudio observacional
809 pacientes con ETV sin cáncer,
7.9% TVP bilateral
El diagnóstico de cáncer es más
frecuente en pacientes con TVP
bilateral (15.6 vs 2.1%)
Ramce, Lancet 1997
•
•
En 343 (11% TVP miembros
superiores) pacientes consecutivos
con TVP se investigó la presencia de
un cáncer
El diagnóstico de cáncer en TVP
miembros superiores fue de un 24%
vs 11%. Frecuentemente al
diagnóstico
Girolami, Blood Coagul Fibrinolysis 1999
El dímero D al diagnóstico predice el
diagnóstico de cáncer
Todos los casos
de cáncer
Cáncer
diagnosticado en
la evolución
Schutgens, Haematologica 2005
• Estudio no diseñado para tal objetivo
• N total 218 pacientes: 50 pacientes con cáncer (28 conocidos al
diagnóstico, 8 diagnosticados en el momento de la trombosis y 14
durante el seguimiento (34 meses)
Variables asociadas al diagnóstico de
un cáncer oculto en ETV
Monreal, JTH 2004
•
864 pacientes con ETV (40% idiopático).
–
–
–
•
•
167 clínica sugerente de cáncer: se confirma en 34. Prevalencia diagnóstico de cáncer con métodos
rutinarios: 3.9%.
830 sin clínica de cáncer, el estudio de extensión (eco + marcadores tumorales) sugiere el diagnóstico
en 54, se confirma en 13. Prevalencia diagnóstico con estudio de extensión, 1.6%
Durante la evolución se diagnostican 14 casos de cáncer. Prevalencia es del 1.7%
Sensibilidad métodos rutinarios: 55.7%.
Sensibilidad métodos extensión: 48.1%.
2004
•
•
•
SOMIT: randomizan ETV idiopática sin sospecha de malignidad a estudio básico vs un estudio
extensivo (protocolos diagnósticos con marcadores, eco, TC, endoscopias, mamografía, citologías)
Paró prematuramente por bajo reclutamiento (n=201)
99 pacientes aleatorizados al grupo de estudio de extensión:
–
–
–
–
En 13 pacientes se identificó un cáncer oculto
Sólo un caso de cáncer se diagnosticó en la evolución (frente a 10 casos en el grupo control, RR 9.7,
p<0.001)
El diagnóstico fue en estadios tempranos, y el retraso en el diagnostico se redujo de 11.6 a 1 mes (p<0.001)
Mortalidad relacionada con el cáncer fue de 2 casos vs 4 casos en el grupo control.
• Las estrategias extensivas parecen ser coste-efectivas aunque no todas lo
son
– La estrategia más coste efectiva incluye TC
– Eco + marcadores tumorales tiene muchos falsos positivos
Di Nisio, JTH 2005
ESTUDIO TROUSSEAU
Van Doormal, JTH 2011
DIAGNOSTICO
DE MALIGNIDAD
TC torácico y mamografía
MORTALIDAD
COSTE
SENS
ESPEC
VPP
Rutina
37%
83%
16%
Extensión
33%
70%
6.6%
Screening
Estudio de
extensión
Seguimiento
Kleinjan, Neth J Med 2012
El estudio de extensión no es coste
efectivo por el alto nº de falsos positivos y
no diferencias en la mortalidad
TERCERA PREGUNTA
• ¿Se debe realizar la búsqueda de un cáncer
en un paciente con trombosis
espontánea?
– No se ha demostrado diferencias en el pronóstico
– No se ha demostrado ser coste-efectivo
– No se ha establecido el protocolo ideal
diagnóstico de extensión
– Hoy por hoy, la historia clínica junto con una
analítica de rutina más una Rx simple y el
seguimiento posterior del paciente, para muchos
es la opción más prometedora

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